(1) ランダム化コホート:切除不能肝細胞癌患者を対象に、アテゾリズマブ+ベバシズマブ療法後のResponse evaluation criteria in solid tumours version 1.1に基づく画像評価で安定であった患者に対して、Atezo+Bev療法に肝動脈化学塞栓療法を追加することで、Atezo+Bev療法の治療期間を延長し、SD患者の全生存期間延長に寄与するのかを検証する。(2) ABC-conversionコホート: 切除不能肝細胞癌患者を対象に、Atezo+Bev療法後のRECIST ver.1.1に基づく画像評価で完全奏効又は部分奏効であった患者に対して、根治療法(外科的切除、ラジオ波焼灼療法/マイクロ波焼灼療法、根治的TACE、X線/粒子線治療等)を追加することで無病となった患者の割合及びその予後を探索的に検討する。 | |||
3 | |||
実施計画の公表日 | |||
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2029年12月31日 | ||
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600 | ||
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介入研究 | Interventional | |
Study Design |
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無作為化比較 | randomized controlled trial |
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非盲検 | open(masking not used) | |
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実薬(治療)対照 | active control | |
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並行群間比較 | parallel assignment | |
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治療 | treatment purpose | |
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なし | ||
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なし | ||
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あり | ||
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1)組織・細胞診断、もしくはdynamic CT(MRI)等の画像診断及びAASLD(the American Association for the Study of Liver Diseases)ガイドラインに基づき、典型的な肝細胞癌と診断されている。 2)切除不能な肝細胞癌である。 3)Barcelona-Clinic Liver Cancer(BCLC)-C又は担当医師がTACE不適と判断したBCLC-Bおよび担当医師がTACE不適と判断した腫瘍径≧5cmの単発のBCLC-Aである。 4)同意取得日の年齢が満18歳以上である。 5)Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)が0~1である。 6)RECIST ver.1.1に基づく標的病変を、少なくとも1個以上肝内に有する。 7)腫瘍濃染を有し、TACEを実施可能な病変を、少なくとも1個以上肝内に有する。 8)肝細胞癌に対する全身薬物療法歴がない。 •術後補助薬物療法施行歴がある場合は、最終投与日から6か月以上無病生存が確認されていること。 •TACE前後にマルチキナーゼ阻害剤を併用していた場合は、当該薬の最終投与日から6か月以上無病生存が確認されていること。 9)登録前14日以内のChild-Pugh分類がクラスAである。 10)登録前14日以内の血液及び主要臓器機能が、以下の規準を満たす。 なお、当該期間内に検査結果が複数存在する場合は登録直近のものを採用し、登録前の測定にあたっては検査日前30日以内に輸血、造血因子製剤の投与は行っていないこと。 ①好中球数:1,000/mm^3以上 ②血小板数:50,000/mm^3以上 ③Aspartate aminotransferase(AST): 150U/L以下 ④Alanine aminotransferase (ALT):(男性)210U/L以下、(女性)115U/L 以下 ⑤総ビリルビン:3.0mg/dL以下 ⑥血清アルブミン:2.8g/dL以上 ⑦血清クレアチニン:(男性)1.605mg/dL以下 、(女性)1.185mg/dL以下 ⑧尿蛋白:2+以下 3+以上の場合、随時尿での尿中蛋白 / クレアチニン比: 2.0未満(24時間蓄尿の場合は尿蛋白が2.0g未満) 11)本研究内容について十分な説明を受け、本人の文書による同意が得られていること。 |
1) Typical hepatocellular carcinoma confirmed by tissue and histological diagnosis or imaging diagnosis such as dynamic CT (MRI) and AASLD (the American Association for the Study of Liver Diseases) guidelines. 2) Unresectable hepatocellular carcinoma. 3) Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC)-C or BCLC A of a single tumour with a maximum size >= 5 cm considered by the responsible physician to be unsuitable for TACE. 4) >= 18 years of age at enrollment. 5) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score of 0 or 1. 6) At least one intrahepatic target lesion according to RECIST ver.1.1. 7) At least one or more intrahepatic lesions with tumor staining and in which TACE can be performed. 8) No history of systemic therapy for hepatocellular carcinoma. 9) Child-Pugh class A within 14 days prior to enrollment. 10) Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory test results, obtained within 14 days before enrollment. If multiple test results are available during the concerned period, the results closest to enrollment will be used. Blood transfusion or hematopoietic factor administration within 30 days before the date of measurements is not permitted. i. Neutrophil count: >= 1,000/mm^3 ii. Platelet count: >= 50,000/mm^3 iii. Aspartate aminotransferase (AST): <= 150U/L iv. Alanine aminotransferase (ALT): (males) <= 210U/L, (females) <= 115U/L v. Total bilirubin: <= 3.0 mg/dL vi. Serum albumin: >= 2.8 g/dL vii. Serum creatinine: (males) <= 1.605mg/dL, (females) <= 1.185mg/dL viii. Urine protein: <= 2+ If >= 3+, urine protein / creatinine ratio: < 2.0 in spot urine (in case of 24-hour urine collection, urine protein < 2.0 g / 24 hr) 11) Personal written informed consent after the study has been fully explained. |
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1)根治療法(外科的切除、RFA)もしくはTACEの対象である。 2)Vp3又はVp4の患者である。 3)肝細胞癌の総占拠率が肝体積の50%以上である。 4)TACEの実施が困難又はリスクが高い、下記に該当する患者である。 • 造影CTや造影MRI、血管造影により肝動脈の高度狭窄あるいは閉塞がみられる。 • 高度の動脈-門脈シャント又は動脈-静脈シャントがある。 • 中等度から高度な肝内胆管拡張がある。 • 十二指腸乳頭切開、胆管空腸吻合の既往がある。 • 胆管ステント留置中である。 5)治療を目的とした(予防的投与でない)経口的もしくは非経口的な抗血栓薬又は血栓溶解薬の全量投与を受けている、又は最近(登録前10日以内)受けたことがある。 6)登録前180日以内に血栓症・塞栓症を発症している。 7))出血を伴う又はそのリスクが高い、未治療又は十分に治療されていない食道静脈瘤及び / 又は胃静脈瘤が登録前180日以内の直近の食道胃十二指腸内視鏡検査(EGD)で確認されている患者。又は、登録前180日以内に食道静脈瘤及び / 又は胃静脈瘤による出血歴がある。 なお、登録前にEGDを実施し、出血リスクがあると判断した静脈瘤については、実施医療機関の標準療法に従って、大小を問わず全ての静脈瘤について検査及び予防的治療を行うこと。登録前180日以内にEGDを受けており静脈瘤の存在が否定されている場合、再度の実施は不要とする。 8)登録前28日以内に大きな外科的手術(開胸、開腹手術、胸腔鏡下手術、腹腔鏡下手術等)を受けている。開創生検、又は重大な外傷に対する縫合処置を受けている、あるいは研究期間中に大きな外科的手術(開胸、開腹手術)が予定されている。 9)登録前180日以内に免疫賦活剤(インターフェロン、インターロイキン2[IL-2]等)の全身投与を受けている。 10)登録前14日以内に免疫抑制剤(副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、腫瘍壊死因子[TNF]-α阻害剤等)の全身投与を受けている、又は研究期間中に免疫抑制剤の全身投与が必要になることが予想される場合。ただし、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は喘息に対するミネラルコルチコイド(フルドロコルチゾン等)もしくは副腎皮質ステロイドの投与を受けた場合等を除く。 11)登録前180日以内に自己免疫性疾患の既往歴及び合併症がある。 ただし、以下は例外とする。 • 自己免疫関連の甲状腺機能低下症で甲状腺補充ホルモンを使用している患者である。 • インスリン療法でコントロールされている1型糖尿病の患者である。 • 症状が皮膚のみに限られている湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬又は尋常性白斑を有する患者で、以下の条件の全てを満たす場合(例えば,乾癬性関節炎を有する患者は適格とする)。 〇発疹が体表面積の10%未満である。 〇ベースライン時に疾患が十分にコントロールされており,必要な治療は効力の低い外用副腎皮質ステロイドのみである。 〇過去12か月以内に,ソラレン + 紫外線A照射,メトトレキサート,レチノイド,生物学的製剤,経口カルシニューリン阻害剤,又は強力若しくは経口ステロイドを要する,基礎疾患の急性増悪がない。 12)活動性の重複癌又は悪性腫瘍の既往歴がある(同時性重複癌及び無病期間が2年以内の異時性重複癌)。 臨床病期I期の前立腺癌、放射線治療により完全奏効となった臨床病期0期、I期の喉頭癌、完全切除された、以下の病理病期※のがんのように5年相対生存率が95%以上相当のがんの既往は活動性の重複がん/多発がんに含めない。 胃癌「腺癌(一般型)」:0期-I期、結腸癌(腺癌):0期-I期、直腸癌(腺癌):0期-I期、食道癌(扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、類基底細胞癌):0期、乳癌(非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌):0期、乳癌(浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、Paget病):0期-IIA期、子宮体癌(類内膜腺癌、粘液性腺癌):I期、前立腺癌(腺癌):I期-II期、子宮頸癌(扁平上皮癌):0期、 甲状腺癌(乳頭癌、濾胞癌):I期、II期、III期、腎癌(淡明細胞癌、嫌色素細胞癌):I期、その他の粘膜内癌相当の病変 ※病期分類は、原則としてUICC-TNM第7版又はそれに準ずる癌取扱い規約に従う 13)未承認薬の研究もしくは治験、あるいはその他介入を要する研究に参加している(ただし、フォローアップ期間中やキーオープン後、プラセボ群の場合を除く)。 14)登録前90日以内の重大な心血管系疾患(ニューヨーク心臓協会[NYHA] Class II以上の心疾患、心筋梗塞)、不安定不整脈又は不安定狭心症を有する。 15)妊婦、授乳婦、妊娠検査陽性(妊娠検査は過去1年以内に月経を有する女性を対象に実施)、本研究期間中に避妊する意思のない女性及び男性。 16)肝性脳症の既往歴がある。 17)以下のいずれかの併存疾患を有する。 •降圧剤使用の有無にかかわらず、コントロール不能な高血圧 •臨床的にコントロール不能な胸水、心嚢液貯留、又は腹水がみられる。 •登録前28日以内に重度の感染症(例: 感染の合併症による入院、菌血症、重度の肺炎)がみられていた。 ただし、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)は除く。 •ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症 •腎不全により血液透析を受けている 18)キメラ抗体、ヒト化抗体、融合蛋白質への高度なアレルギー反応又はアナフィラキシー反応の既往歴がある。 19)チャイニーズハムスター卵巣細胞由来製品又はアテゾリズマブもしくはベバシズマブ製剤の成分のいずれかに対する過敏症が既知である。 20)その他、担当医師により本研究の対象として不適当と判断される。 |
1) Patient is eligible for radical therapy (surgical resection, RFA) or radical TACE. 2) Vp3 or Vp4. 3) Total of hepatocellular carcinoma occupies more than 50% of the liver volume. 4) Patients who are difficult or at high risk for TACE and who meet the following criteria. - Severe stenosis or obstruction of the hepatic artery detected by enhanced CT, MRI, or angiography. - Severe arterial-portal or arterial-venous shunting. - Moderate to severe intrahepatic bile duct dilatation. - Previous duodenal papillotomy or biliopancreatic jejunostomy. - Biliary stenting. 5) Current or recent (within 10 days before enrollment) use of full-dose oral or parenteral Antithrombotics or thrombolytic agents for therapeutic purposes (exclude prophylactic purpose). 6) Thrombosis or embolism within 180 days before enrollment. 7) Untreated or inadequately treated esophageal and/or gastric varices with, or at a high risk of, bleeding, or history of bleeding due to esophageal and/or gastric varices within 180 days pre-enrollment. EGD should be performed pre-enrollment to examine and preemptively treat varices of all sizes following local care standards. No need for re-examination if EGD performed within 180 days pre-enrollment confirmed the absence of varices. 8) Major surgical procedure within 28 days before enrollment (open chest, laparoscopy, thoracoscopic surgery, laparoscopic surgery and etc.); open biopsy or suturing for major trauma; or planned major surgical procedure during the study (open chest, laparoscopy). 9) Treatment with systemic immunostimulatory agents (interferon, interleukin-2 and etc.) within 180 days before enrollment. 10) Treatment with systemic immunosuppressive agents (corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, tumor necrosis factor [TNF]-alpha agents and etc.) within 14 days before enrollment, or anticipated need for systemic immunosuppressive agents during the study treatment, with the following exceptions: treatment with mineralocorticoids (fludrocortisone and etc.) or corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma or etc. 11) History within 180 days before enrollment or complication of autoimmune inflammatory disease. However, the following shall be exceptions. - The patient has autoimmune-related hypothyroidism and is using thyroid replacement hormone. - Patients with type 1 diabetes controlled by insulin therapy. - Patients with eczema, psoriasis, lichen simplex chronicus or vitiligo vulgaris whose symptoms are limited to the skin only, if all of the following conditions are met (e.g., patients with psoriatic arthritis are eligible) i) The rash covers less than 10% of the body surface area. ii) Disease is well controlled at baseline and the only treatment required is a low potency topical corticosteroid. iii) No acute exacerbation of the underlying disease within the past 12 months that requires solarene + UV-A irradiation, methotrexate, retinoids, biologics, oral calcineurin inhibitors, or potent or oral steroids. 12) History of active overlapping cancer or malignancy* (simultaneous overlapping cancer and metachronous overlapping cancer with a disease-free interval of 2 years or less). * Following cancer is not defined as active overlapping cancer. Prostate cancer in clinical stage I, laryngeal cancer with complete response to radiotherapy in clinical stage 0 or I, and completely resected cancers with a 5-year relative survival rate equal to or greater than 95%, such as the following pathologic stages**. ** Gastric cancer "adenocarcinoma (general type)"; stage 0-I, colorectal cancer (adenocarcinoma); stage 0-I, rectal cancer (adenocarcinoma); stage 0-I, esophageal cancer (squamous cell carcinoma, adenosquamous cell carcinoma, basaloid cell carcinoma); stage 0, breast cancer (noninvasive ductal carcinoma, noninvasive lobular carcinoma); stage 0, breast cancer (invasive ductal carcinoma, invasive lobular carcinoma, Paget's disease); stages 0-IIA, uterine cancer (endometrial adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma); stage I, prostate cancer (adenocarcinoma); stages I-II, uterine cervical cancer (squamous cell carcinoma); stage 0, thyroid cancer (papillary carcinoma, follicular carcinoma); stage I-III, renal cancer (clear cell carcinoma, pigment cell carcinoma); stage I, other lesions equivalent to carcinoma in situ. Staging is based on UICC-TNM 7th edition or equivalent in principle. 13) Participating in a study or clinical trial of an unapproved drug or other research requiring intervention (Except during the follow-up period, after key openings, or in the placebo group). 14) Significant cardiovascular disease (New York Heart Association Class II or greater cardiac disease, myocardial infarction), unstable arrhythmias, or unstable angina within 90 days before enrollment. 15) Pregnant, breastfeeding, positive pregnancy test (all women who have experienced menstruation within the last year will be tested), or women and men who are unwilling to use contraception during the study. 16) History of hepatic encephalopathy. |
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18歳 以上 | 18age old over | |
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上限なし | No limit | |
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男性・女性 | Both | |
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1)プロトコール治療が無効と判断された場合 ①mRECIST、RECIST ver.1.1の両方でConfirmed PD*1が確認された場合*2 *1 Confirmed PDとは、最初にPDが確認された後、6週(±2週)後の画像におもいても同様にPDが確認された場合を指す。 *2 臨床的に許容できない場合には、プロトコール治療を中止できる。 ②新病変が確認された場合 ③臨床的増悪が確認された場合 ④ 12週(±2週)時点でのPD、NEの場合。(ただしこの場合のPDはconfirmを必要としない) 担当医が、患者の利益になると判断した場合は画像上の病勢進行後も投与継続を許容する。 詳細は「4.3.6 画像所見上の初期病勢進行以後のプロトコール治療継続の設定根拠」を参照のこと。 2)有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合 ①4.3.7.2項の投与変更規準表に記載されているプロトコール治療中止の規定に該当した場合 ②回復の見込みがなく、治療に関連があるGrade 4の非血液毒性が認められた場合 ③ベバシズマブに関する有害事象により次サイクル開始が2回以上、42日を超えて遅延した場合 ④アテゾリズマブに関する有害事象により次サイクル開始が、84日を超えて遅延した場合* ⑤投与継続が困難な有害事象が認められた場合 * 副腎皮質ステロイド(開始した場合)を経口プレドニゾン又は同等薬で10mg/日以下に減量するためであれば、より長期にわたり(事象発現後84日間を超えて)アテゾリズマブ投与を中断することができる。 3)患者からプロトコール治療中止の申し出があった場合 4)患者が妊娠した場合 5)プロトコール治療中の死亡(他の理由によりプロトコール治療中止と判断する以前の死亡) 6)その他、担当医師がプロトコール治療の中止を必要と判断した場合 ①登録後治療開始前の増悪した場合(急速な増悪によりプロトコール治療が開始できなかった) ②基礎疾患の変化が認められた場合 ③研究計画書違反が判明した場合 ④登録後の病理診断変更等により不適格性が判明した場合 ⑤社会的理由や安全管理上の問題によりプロトコール治療の継続が困難と判断された場合 ⑥その他 |
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肝細胞癌 | Hepatocellular Carcinoma | |
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肝細胞癌 | Hepatocellular Carcinoma | |
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あり | ||
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【Atezo+Bev療法】 切除不能肝細胞癌患者に対して、アテゾリズマブ1200mg/body+ベバシズマブ15mg/kgを3週間ごとに投与する。 【肝内コントロールTACE+Atezo+Bev併用療法】 切除不能肝細胞癌患者を対象に、アテゾリズマブ+ベバシズマブ(Atezo+Bev)療法後のResponse evaluation criteria in solid tumours version 1.1(RECIST ver.1.1)に基づく画像評価で安定(SD)であった患者に対して、Atezo+Bev療法に肝動脈化学塞栓療法(TACE)を併用する。 【根治療法】 切除不能肝細胞癌患者を対象に、Atezo+Bev療法後のRECIST ver.1.1に基づく画像評価で完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)であった患者に対して、根治療法(外科的切除、ラジオ波焼灼療法[RFA]/マイクロ波焼灼療法[MWA]、根治的TACE、X線/粒子線治療等)を追加する |
(Atezo+Bev Therapy) Atezolizumab 1200 mg/body + bevacizumab 15 mg/kg every 3 weeks for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. (TACE + Atezo+Bev Combination therapy) Patients with unresectable hepatocellular carcinoma who are stable (SD) on imaging evaluation based on Response evaluation criteria in solid tumours version 1.1 (RECIST ver. 1.1) after atezolizumab plus bevacizumab (Atezo+Bev) therapy Atezo+Bev plus transarterial chemoembolization (TACE) for patients with stable (SD) response evaluation criteria in solid tumors version 1.1 (RECIST ver. 1.1) after Atezo+Bev therapy. (Radical Therapy) For patients with unresectable hepatocellular carcinoma who have complete response (CR) or partial response (PR) on imaging evaluation based on RECIST ver. 1.1 after Atezo+Bev therapy, radical therapy (surgical resection, radiofrequency ablation [RFA]/microwave ablation [MWA], radical TACE, X-ray/ particle therapy, etc.) to be added to the list. |
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肝細胞癌 | Hepatocellular Carcinoma | |
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(1)ランダム化コホート OS (2)ABC-conversionコホート Conversion rate |
(1) Randomized cohort OS (2)ABC-conversion cohort Conversion rate |
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(1)ランダム化コホート 無増悪生存期間(PFS) 奏効率(ORR) 奏効期間(DOR) Time to CR(完全奏効) Conversion rate 安全性 (2)ABC-conversionコホート OS PFS ORR DOR Time to CR 安全性 |
(1) Randomized cohort Progression-free survival (PFS) Objective response rate (ORR) Duration of response (DOR) Time to CR (CR) Conversion rate Safety (2) ABC-conversion cohort OS PFS ORR DOR Time to CR Safety |
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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アテゾリズマブ |
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テセントリク点滴静注1200mg | ||
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23000AMX00014 | ||
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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ベバシズマブ |
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アバスチン点滴静注用100mg/4mL/アバスチン点滴静注用400mg/16mL | ||
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21900AMX00910/21900AMX00921 | ||
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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注射用エピルビシン塩酸塩 |
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エピルビシン塩酸塩注射用10mg「NK」/エピルビシン塩酸塩注射用50mg「NK」 | ||
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22000AMX01440/22000AMX01441 | ||
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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注射用エピルビシン塩酸塩 |
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エピルビシン塩酸塩注射用10mg「サワイ」、エピルビシン塩酸塩注射用50mg「サワイ」 | ||
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22000AMX01115000/22000AMX01116000 | ||
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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シスプラチン |
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動注用アイエーコール50mg、動注用アイエーコール100mg | ||
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21700AMZ00557/ 21600AMZ00029 | ||
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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ミリプラチン水和物 |
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ミリプラ動注用70mg | ||
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22100AMX02254 | ||
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医薬品 | ||
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承認内 | ||
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レンバチニブメシル酸塩 |
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レンビマカプセル4mg | ||
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22700AMX00640000 | ||
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あり |
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実施計画の公表日 |
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2023年08月01日 |
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募集中 |
Recruiting |
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あり | |
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あり |
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医療費・医療手当を含む補償保険 | |
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なし |
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中外製薬株式会社 | |
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あり | |
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中外製薬株式会社 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. |
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該当 | |
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あり | |
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令和5年2月28日 | |
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なし | |
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なし | |
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なし | |
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奈良県立医科大学臨床研究審査会 | Nara Medical University Certified Review Board |
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CRB5200002 | |
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奈良県 橿原市四条町840番地 | 840 Shijo-cho Kashihara, Nara, Nara |
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0744-29-8835 | |
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ethics_nara@naramed-u.ac.jp | |
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承認 |
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該当しない | |
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なし | none | |
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なし | ||
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該当しない | ||
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該当しない | ||
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該当しない |
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Exclusion Criteria(17)以降.pdf |
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設定されていません |