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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月20日
令和5年3月31日
令和2年12月4日
難治性造血器悪性疾患に対する、移植後減量シクロフォスファミド大量療法を用いた血縁HLA半合致同種造血幹細胞移植（OCU16-2)
移植後減量シクロフォスファミド療法を用いたHLA半合致造血幹細胞移植（OCU16-2)
中前　博久
大阪市立大学医学部附属病院
HLA血清型抗原適合の血縁ドナーを有しない予後不良または、治療抵抗性の造血器悪性疾患の患者に対して、減量した移植後シクロフォスファミド大量療法を用いた、血縁HLA半合致同種造血幹細胞移植を行い、安全性・有効性を検討することを目的とする。
2
血液悪性腫瘍
研究終了
シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、フルダラビン、シタラビン、メルファラン
エンドキサン、セルセプト、プログラフ、フルダラ、キロサイド、アルケラン
大阪市立大学医学部附属病院　臨床研究審査委員会
CRB5200004

総括報告書の概要

管理的事項

2022年03月09日

２　臨床研究結果の要約

2020年12月04日
34
/ 1例は移植後シクロフォスファミド(PTCy)を投与されていないため解析から除外。33例で解析
年齢中央値：47歳(範囲,19-66歳)
疾患：AML11例、ALL8例、MDS9例、CML2例、ML3例
病期（非寛解）：13例 (38%)
同種造血幹細胞移植既往：8例 (24%)		 One case was excluded from the analysis because posttransplant cyclophosphamide (PTCy) was not administered. Analyzed in 33 cases.
Age(median, range): 47(19-66)
Disease: AML 11, ALL 8, MDS 9, CML 2, ML 3
Disease status, non-remission: 13 (38%)
History of prior transplantation: 8 (24%)
/ 本研究は大阪市立大学医学部附属病院で行われた単施設研究である。2017年2月から2019年11月までに34例の患者が登録され、およそ予定通りのペースであった。1例は有害事象のためPTCyを受ける前に試験治療を中止した。このため、アウトカムの解析からは除外した。本試験は臨床研究法の施行に伴い、2019/3/20より特定臨床研究として行われた。 This study was a single-center study conducted at Osaka City University Hospital. From February 2017 to November 2019, 34 patients were enrolled in this study, and enrollment was approximately on schedule. One patient discontinued study treatment before receiving PTCy due to adverse events. This study was conducted as a specified clinical trial from 3/20/2019 due to the enforcement of the Japanese Clinical Trials Act.
/ 本試験が特定臨床研究として実施許可取得前に重篤な有害事象は5例で発生し、急送報告した。1例は急性心不全・非感染性肺炎（シクロフォスファミドは投与せず）（死亡）、1例は心タンポナーデ、1例はインスリンによるアナフィラキシーショック（本試験と因果関係なし）、1例は急性GVHD・マルトフィリア感染症・ARDS（死亡）、1例は特発性肺炎症候群（死亡）で、インスリンによるアナフィラキシーショックを除く有害事象はいずれも既知の有害事象あった。
特定臨床研究として実施後は、臨床研究法上の「重篤な疾病等」として急送報告した症例はみとめなかった。		 Before this study was approved as a specified clinical study, serious adverse events had occurred in 5 patients and been reported urgently:1 case was acute heart failure and non-infectious pneumonia (without cyclophosphamide) (death), 1 case was cardiac tamponade, 1 case was insulin-induced anaphylactic shock (not causally related to the study), 1 case was acute GVHD, S. maltophilia infection, and ARDS (death), and 1 case was idiopathic pneumonia syndrome (death). All adverse events except for anaphylactic shock due to insulin were known adverse events.
After the study was conducted as a specified clinical trial, there were no cases of expedited reporting as "serious case of disease or the like" as defined in Japanese Clinical Trials Act.
/ 主要評価項目：
移植後100日時点での生着生存割合は91%(30/33)であった
副次評価項目：
好中球生着は全例でみとめた（中央値17日）。移植後100日目におけるグレードII-IIIおよびIIIの急性GVHDの累積発生率は30％、15％、グレードIVはなかった。全グレードおよび中等度から重度の慢性GVHDの累積発生率は19％、7.0％であった。移植後100日以内に観察された非血液学的治療関連毒性のうち最も多かったのは発熱性好中球減少症(100%)であった。また、移植後28日以内に2例（6％）がgrade3以上の心不全を、2例(6％）がgrade3の不整脈を発症した。CMV感染を70％に認めたが， CMV疾患は認めなかった．移植後180日以内に、侵襲性肺アスペルギルス症が3例（9%）、BKVとADVによる出血性膀胱炎が各々8例（24%）と2例（6％）に発生した。
移植後1年OSは66％、移植後1年再発/進行の累積発生率は49%。移植100日および1年後のNRMの累積発生率はそれぞれ6.1％、6.1％であった。移植片の構成がCD34⁺細胞＞4.54×10⁶/kg、CD3⁺細胞＞1.85×10⁸/kg、＜3.70×10⁸/kgの場合、病期に関係なく生存率の向上と有意に関連していた。		 Primary Outcome;
The rate of patients who survived with graft engraftment at 100 days after transplantation was 91%(30/33).
Secondary Outcomes;
Neutrophil engraftment was achieved in all patients (median 17 days). The cumulative incidences of grades 2-3 and 3 acute GVHD at Day100 post-transplantation were 30% and 15%. There was no grade 4 acute GVHD. The cumulative incidences of all grade and moderate to severe chronic GVHD were 19% and 7.0%.The most common non-hematological treatment-related toxicity observed within 100 days of transplantation was febrile neutropenia (100%). In addition, within 28 days of transplantation, 2 patients (6%) developed grade 3 or higher heart failure and 2 patients (6%) developed grade 3 arrhythmias.70% had CMV infection, but no CMV disease. Invasive pulmonary aspergillosis occurred in 38 (9%) patients and hemorrhagic cystitis due to BKV and ADV in 8 (24%) and 2 (6%) patients, respectively, within 180 days after transplantation.
The probability of OS at 1 year post-transplantation was 66%.The cumulative incidence of relapse/progression at 1 year was 49%. The cumulative incidences of NRM at Day 100 and 1 year were 6.1% and 6.1%, respectively. Graft composition of >4.54 x10E6/kg CD34+ cells and >1.85 x10E8/kg but <3.70 x10E8/kg CD3+ cells was significantly associated with better survival, irrespective of the disease status.
/ PTCy の漸減投与（移植後 3 日目に 50mg/kg、4 日目に 25mg/kg）を用いた PBSC による PTCy-haplo は、実行可能な選択肢であり、輸注するCD34⁺細胞およびCD3⁺細胞数に関する戦略の変更がPTCy-haploを受けた患者の良好な転帰につながる可能性がある。 PTCy-haplo with PBSCs using a de-escalated dose of PTCy (50 mg/kg on Day 3 and 25 mg/kg on Day 4 after transplantation) is a feasible option, and modification of the strategy regarding the number of infused CD34+ and CD3+ cells may lead to favorable outcomes in patients who receive PTCy-haplo.
2023年03月31日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 該当なし Not applicable

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和4年3月9日
臨床研究実施計画番号 jRCTs051180144

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

難治性造血器悪性疾患に対する、移植後減量シクロフォスファミド大量療法を用いた血縁HLA半合致同種造血幹細胞移植（OCU16-2) Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from HLA-haploidentical related donor using reduced dose of posttransplantation high-dose cyclophosphamide (PTCy) for poor prognosis or refractory hematological malignancies (OCU16-2)
移植後減量シクロフォスファミド療法を用いたHLA半合致造血幹細胞移植（OCU16-2) HLA-haploidentical HSCT with reduced dose of PTCy (OCU16-2)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

中前　博久 Nakamae Hirohisa
30364003
/ 大阪市立大学医学部附属病院 Osaka City University Hospital
血液内科・造血細胞移植科
545-8586
/ 大阪府大阪市阿倍野区旭町1-5-7 1-5-7 Asahi-machi, Abeno-ku, Osaka, Japan
06-6645-2121
hirohisa@msic.med.osaka-cu.ac.jp
中前　博久 Nakamae Hirohisa
大阪市立大学大学院医学研究科 Osaka City University Graduate School of Medicine
血液腫瘍制御学
545-8585
大阪府大阪市阿倍野区旭町1-4-3 1-4-3 Asahi-machi, Abeno-ku, Osaka, Japan
06-6645-3881
06-6645-3880
crc-hematology@med.osaka-cu.ac.jp
平田　一人
あり
平成31年2月21日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

大阪市立大学大学院医学研究科
廣瀬　朝生
30570569
血液腫瘍制御学
日野　雅之 Hino Masayuki
50244637
大阪市立大学大学院医学研究科 Osaka City University Graduate School of Medicine
該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 なし

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

HLA血清型抗原適合の血縁ドナーを有しない予後不良または、治療抵抗性の造血器悪性疾患の患者に対して、減量した移植後シクロフォスファミド大量療法を用いた、血縁HLA半合致同種造血幹細胞移植を行い、安全性・有効性を検討することを目的とする。
2
2017年02月06日
2022年03月31日
33
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
無治療対照/標準治療対照 no treatment control/standard of care control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
他の治療では治癒や長期生存が期待できないために、臨床的に同種造血幹細胞移植の適応となる治療抵抗性の造血器疾患（選択基準に示す）のうち、HLA血清型抗原適合の血縁ドナーを有しない、または利用できない患者で、HLAハプロ一致の血縁ドナーを有する患者。

(1) 年齢：15歳以上70歳未満
(2) Performance status 0または1
(3) 主要臓器機能が保たれている
(4) 試験参加について同意が得られている患者

(5) 適応疾患
(a) 急性骨髄性白血病
1.初回寛解導入療法にて寛解が得られない患者
2.化学療法後再発
3.予後不良の染色体異常がある患者
del(5q)/-5, -7/del(7q), abn 3q, 9q, 11q, 20q, 21q, 17q, t(6;9), t(9;22)、複雑染色体異常（≧3 unrelated abn）
4.正常染色体で、FLT3-ITDの遺伝子異常を有する患者
5.JALSG スコアにおいてintermediate/poor群
6.AML with MRC
7.同種移植後再発既往
8.標準リスク・ハイリスク群の第一寛解期

(b) 急性リンパ性白血病
1.初回寛解導入療法にて寛解が得られない患者
2.化学療法後の再発患者
3.以下の不良因子のいずれかを有する患者
i) t(9;22)またはt(4;11)
ii) 初発時年齢35 歳以上
iii) 初診時白血球数 3 万/μL 以上（precursor B-ALL）、10 万/μL 以上（precursor T-ALL）
4.同種移植後再発既往

(c) 系統不明な急性白血病
1.初回寛解導入療法にて寛解が得られない患者
2.化学療法後の再発患者
3.予後不良の染色体異常がある患者
4.同種移植後再発既往

(d) 骨髄異形成症候群
1.RAEB-1 or 2
2.IPSS intermediate-2以上の予後不良群
3.輸血依存性あり
4.同種移植後再発既往

(e) 慢性骨髄性白血病
1.複数のチロシンキナーゼ阻害剤に治療抵抗性の移行期、急性転化期
2.第二以降の慢性期・移行期
3.同種移植後再発既往

(f) 成人T細胞性白血病/リンパ腫、悪性リンパ腫
1. 成人T細胞性白血病/リンパ腫
急性型、リンパ腫型でPartial remission(PR)以上の症例
2. 悪性リンパ腫
WHO分類（2008）で分類されている悪性リンパ腫で自家移植後再発または化学療法の感受性を有しないため自家移植の適応外症例、あるいは病勢が強く通常化学療法で疾患のコントロール不良の症例
Among patients with refractory hematological disorders (indicated in the selection criteria) who are clinically adopted to allo-HSCT because they cannot expect to be cured or long-term survival by any other therapy, patients who do not have or not available HLA serological identical related donors and have HLA-haploidentical donors.

1) Age >= 15 and < 70 years old
2) ECOG PS 0 or 1
3) Normal function of major organs
4) Informed consent has been acquired

5)Indication
(a) AML
1. Refractory to 1st induction therapy
2. Relapse after chemotherapy
3. Unfavorable chromosome abnormality including del(5q)/-5, -7/del(7q), abn 3q, 9q, 11q, 20q, 21q, 17q, t(6;9), t(9;22) or complex karyotype
4. Normal karyotype and FLT3-ITD mutation
5. Intermediate/poor group by JALSG score
6. AML with MRC
7. History of relapse after allo-HSCT
8. CR1 with standard risk or high risk
(b) ALL
1. Refractory to 1st induction therapy
2. Relapse after chemotherapy
3. Any of the following poor prognostic factors
i) t(9;22) or t(4;11)
ii) >= 35 years of age at diagnosis
iii) WBC count of more than 30,000/uL for B-ALL, or more than 100,000/uL for T-ALL at diagnosis
4. History of relapse after allo-HSCT
(c) Acute leukemias of ambiguous lineage
1. Refractory to the first induction therapy
2. Relapse after chemotherapy
3. Unfavorable chromosome abnormality
4. History of relapse after allo-HSCT
(d) MDS
1. RAEB-1 or 2
2. IPSS intermediate-2 or high
3. Transfusion dependent
4. History of relapse after allo-HSCT
(e) CML
1. AP or BC: refractory to multiple TKIs
2. CP beyond 1st CP or AP
3. History of relapse after allo-HSCT
(f) ATLL, ML
1. ATLL
Acute or lymphoma type in the PR or better
2. ML
Malignant lymphoma which is classified in the 2008 WHO classification which relapse after auto-HSCT, or which have no indication for auto-HSCT due to no sensitivity to chemotherapy or poorly controlled disease with conventional chemotherapy
1) 主要臓器の機能による除外
a. 総ビリルビン値2.0mg/dl以上
b. 血清クレアチニン値2.0mg/dl以上
c. 左室駆出率50%未満
d. %VCが40%未満、FEV1.0% 50%未満、または酸素非投与下でSaO2 90%未満
e. ASTまたはALT値が施設基準値上限の3倍以上

2) コントロール不良な活動性感染症
3) コントロール不良な中枢神経浸潤病変を有する
4) インスリンにてコントロール不良の糖尿病を有する
5) コントロール不良の高血圧症を合併する
6) 重篤な合併症を有する（心不全、冠不全、3 ヶ月以内の心筋梗塞、肝硬変、間質性肺炎等）
7) 妊娠、授乳婦および妊娠の可能性
8) 重症の精神障害を有し、試験への参加が困難と考えられる
9) 前処置療法に用いる薬剤に対し過敏症の既往
10) HIV 抗体陽性の症例
11) モガムリズマブ投与歴のある患者
12) その他、試験担当医師が不適当と判断した場合
（注意：HBs 抗原陽性、HCV 感染は除外しない）
 1) Major organ dysfunction
a) Total bilirubin: >= 2.0 mg/dl
b) Serum creatinine: >= 2.0 mg/dl
c) Left ventricular ejection fraction: < 50%
d) Pulmonary function test: %VC <40%, FEV1.0% <50% or SaO2 <90% on room air
e) AST or ALT >= 3 x UNL

2) Uncontrolled active infection
3) Uncontrolled CNS invasion
4) Poorly controlled insulin-treated diabetes mellitus
5) Poorly controlled hypertension
6) Patients with a severe complication including heart failure, coronary failure, acute myocardial infarction within the last three months, liver cirrhosis and interstitial pneumonia
7) Pregnant, lactating woman or woman of childbearing potential
8) Patients with a severe mental disorder who are likely to be unable to participate in the study
9) A history of hypersensitivity or allergy to any drugs in the conditioning regimen of this transplant
10) HIV antibody positivity
11) A history of administration of mogamulizumab
12) The physician in charge determines that there is no indication to perform this intervention
(Note: HBs antigen positivity and HCV antibody positivity is not exclusion criterion)
15歳 以上 15age old over
70歳 未満 70age old not
男性・女性 Both
1) 被験者から試験参加辞退の申し出や同意の撤回があった場合
2) 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
3) 許容できない逸脱（プロトコール違反）があった場合
4) 生着不全が生じた場合
5) 原疾患の悪化のため、新たな抗がん剤治療や再移植が施行された場合。
6) 合併症の増悪により試験継続が困難な場合
7) 有害事象により試験の継続が困難な場合
8) 医師が試験を中止することが適当と判断した場合
血液悪性腫瘍 Hematological malignancy
あり
前処置として、リン酸フルダラビン(15mg/square meter×2回/日を2日間と30mg/square meter×1回/日を4日間)、シタラビン（2g/square meter×2回/日を2日間）、メルファラン（100mg/square を1日間）を用いる。シクロフォスファミドは移植後Day3に50mg/kg, Day4に25mg/kg投与。移植片は末梢血幹細胞を用いる。免疫抑制剤はタクロリムス（0.03 mg/kg/日持続点滴）とミコフェノール酸モフェチル(1000mg×3回/日内服) をDay5より開始する。 Fludarabine (15 mg/square meter of body surface area twice a day for 2 days and 30 mg/square meter once a day for 4 days), cytarabine (2 g/square meter twice a day for 2 days), and melphalan (100 mg/ square meter per day for 1 day) are used as a conditioning regimen. Cyclophosphamide 50 mg/kg is given on day 3, 25 mg/kg on day 4 after the graft infusion. The donor source is peripheral blood stem cell. Continuous intravenous tacrolimus (0.03 mg/kg/day) and oral mycophenolate mofetil 1,000 mg three times a day are initiated from day 5 after transplantation.
移植後100日時点での生着生存割合 Proportion of patients who survive with graft engraftment at 100 days fo1lowing transplantation
1) 移植後1 年での全生存率および、再発率
2) 移植後100日および1 年での非再発死亡率
3) 急性及び慢性GVHD の頻度、重症度
4) 一次性生着不全、二次性生着不全率
5) 造血回復までの期間、完全キメラ達成までの期間
6) 治療関連毒性 （CTCAE ver 4.0 にて）
7) 細菌・真菌・ウイルス感染症発症割合
8) 免疫再構築
9)ドナー末梢血幹細胞と予後との関連
 1) Overall survival, relapse rate
2) Non-relapse mortality
3) Incidence and severity of acute and chronic GVHD
4) Incidence of primary and secondary engraftment failure
5) Time to hematopoietic recovery, time to complete donor chimerism
6) Regimen related toxicity
7) Incidence of bacterial, fungal and viral infections
8) Immune reconstruction
9) Relation between donor peripheral blood stem cells and prognosis

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
シクロフォスファミド
エンドキサン
14000AZY00518
塩野義製薬株式会社
大阪府 大阪市中央区修道町3丁目1番8号
医薬品
適応外
ミコフェノール酸モフェチル
セルセプト
21100AMY00240
中外製薬株式会社
東京都 中央区日本橋室町2-1-1
医薬品
承認内
タクロリムス
プログラフ
20500AMZ00158
アステラス製薬株式会社
東京都 中央区日本橋本町2丁目5番1号
医薬品
承認内
フルダラビン
フルダラ
21700AMY00037
サノフィ株式会社
東京都 新宿区西新宿三丁目20番２号
医薬品
承認内
シタラビン
キロサイド
21700AMX00135000、22100AMX02302000
日本新薬株式会社
京都府 京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14
医薬品
承認内
メルファラン
アルケラン
21300AMY00134
アスペンジャパン株式会社
東京都 千代田区九段北一丁目8番10号

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

2017年02月10日

2017年02月09日
/

研究終了

Complete
/

移植後100日時点での生着生存割合は91%(30/33)であった

The rate of patients who survived with graft engraftment at 100 days after transplantation was 91%(30/33).

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

塩野義製薬株式会社
なし
なし
なし
中外製薬株式会社
なし
なし
なし
アステラス製薬株式会社
なし
なし
なし
サノフィ株式会社
なし
なし
なし
日本新薬株式会社
なし
なし
なし
アスペンジャパン株式会社
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

大阪市立大学医学部附属病院　臨床研究審査委員会 Osaka City University Hospital Certified Review Board
CRB5200004
大阪府 大阪市阿倍野区旭町1-2-7 あべのメディックス6階 1-2-7 Asahi-machi, Abeno-ku, Osaka
06-6645-3456
irb@med.osaka-cu.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000026028
大学病院医療情報ネットーク(UMIN)
University hospital Medical Information Network (UMIN)

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

OCU16-2_減量PTCyハプロ計画書v1_5.pdf
OCU16-2_減量PTCyハプロ同意説明文.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年3月31日 (当画面) 変更内容
変更 令和3年4月21日 詳細 変更内容
変更 令和3年3月17日 詳細 変更内容
変更 令和2年2月19日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月20日 詳細
変更履歴一覧