診断時年齢18歳未満の急性骨髄性白血病(AML)の初発未治療例に対して、初回寛解導入療法における大量シタラビン療法を含む多剤併用療法(HD-ECM)の有効性および安全性を、シタラビン持続投与法を含む多剤併用療法(ECM)と比較検討する。 | |||
2-3 | |||
2014年03月01日 | |||
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2022年03月25日 | ||
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300 | ||
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介入研究 | Interventional | |
Study Design |
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無作為化比較 | randomized controlled trial |
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非盲検 | open(masking not used) | |
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実薬(治療)対照 | active control | |
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並行群間比較 | parallel assignment | |
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治療 | treatment purpose | |
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なし | ||
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なし | ||
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あり | ||
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1)AMLと診断されている。(ただし、急性前骨髄球性白血病(APL)、ダウン症候群に発症したAML(ML-DS)、二次性AML、MDSより進展したAML、NK/myeloid leukemia、および骨髄肉腫を除く。) 2)診断時年齢が0歳以上、18歳未満。ただし、診断時日齢が30日以下の場合には在胎週数が36週0日以上であること。 3)ECOG performance status(PS)スコアが0-2である。ただし、PSスコアが3でも、それがAMLに起因すると考えられる場合には適格とする。 4)初発未治療例である(抗がん剤治療や放射線治療を受けていない)。 注)ただし、ステロイドの投与、APLが疑われたことによるATRAの投与、ALLが疑われたことによる単回のメトトレキサート髄注投与については許容する。 5)症例登録日前7日以内の検査値に基づく、下記の2つ条件を両方とも満たす十分な臓器機能を有していること。 T-Bil値:年齢別検査基準値上限の3倍未満 クレアチニン:年齢別検査基準値上限の3倍未満 6)本試験参加について代諾者から文書で同意が得られている。 |
1) AML [excluding APL, AML with Down syndrome (ML-DS), secondary AML, AML developed after MDS, NK/myeloid leukemia, and granulocytic sarcoma] 2) Age 0 year to 18 years old at diagnosis; for neonates aged 30 days or less, patients must be >= 36 weeks gestational age at the time of diagnosis 3) ECOG performance status (PS) score of 0-2; those with PS score 3 is eligible if that is derived from AML 4) newly diagnosed AML without history of previous chemotherapy or radiation therapy; those with history of steroid therapy, ATRA (because of suspicion of APL), or single intrathecal methotrexate therapy (because of suspicion of ALL) are eligible 5) Patients must have sufficient organ function satisfying the laboratory data listed below (should be evaluated within 7 days of study enrollment); T-Bil: within 3x of the age-dependent normal range Cre: within 3x of the age-dependent normal range 6) All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent. |
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1) Grade 3以上(CTCAE Ver.4.0)の頭蓋内出血を伴う。 2) コントロール困難な感染症(活動性の結核、HIV抗体陽性例を含む)を伴う。 3) 妊娠中、授乳中、または妊娠している可能性が高い場合。 4) 先天性あるいは後天性免疫不全症候群の既往がある。 5) コントロール不良の心不全を伴う(ただし、心奇形の存在だけでは除外とならない)。 6) その他担当医師が不適当と判断する場合。 |
1) Patients with severe CNS hemorrhage (grade 3 or higher in CTCAE ver4.0) 2) Patients with uncontrollable infection (including those with active tuberculosis or positive HIV antibody) 3) Patients who are pregnant or breast-feeding mother 4) Patients with history of primary or acquired immunodeficiency 5) Patients with uncontrollable heart failure; presence of heart anomaly itself is not an exclusion criteria 6) Patients with any other inappropriate status judged by physician |
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0歳 以上 | 0age old over | |
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18歳 未満 | 18age old not | |
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男性・女性 | Both | |
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1) BMA-3の時点において非寛解の場合 2) 再発した場合※1 3) AML-12症例登録後、診断違いによる不適格性が判明した場合 4) AML-12症例登録後、診断違い以外の不適格性が判明した場合 5) AML-12リスク別登録後、次コース開始後にリスクが異なっていることが判明した場合 6) 著しいプロトコール違反などのため、担当医により中止が必要と判断された場合 7) 著しいプロトコール違反などのため、AML委員会より中止の指示があった場合 8) 有害事象の発生に対し、患者本人ないしは代諾者より中止の申し出があった場合※3 9) 有害事象の発生に対し、担当医より中止が必要と判断された場合 10) 有害事象の発生に対し、AML委員会より中止の指示があった場合 11) 治療効果不十分に対し、患者本人ないしは代諾者から中止の申し出があった場合※3 12) 治療効果不十分に対し、担当医より中止が必要と判断された場合 13) 有害事象や治療効果不十分以外の理由で、患者本人ないしは代諾者より中止の申し出があった場合※3 14) 有害事象や治療効果不十分以外の理由で、担当医より中止が必要と判断された場合 15) プロトコール治療中の死亡※2 16) その他 ※1 再発の場合、形態中央診断に検体を送付する。 ※2 プロトコール中止日は15)の場合は死亡日、それ以外は中止と判断した日とする。 ※3 プロトコール中止症例の以後のフォローアップは行う。ただし、8)、11)、13)の場合に限り、以後のフォローアップは患者本人または代諾者の申し出に従う。 |
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急性骨髄性白血病 | Acute Myeloid Leukemia | |
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あり | ||
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<標準アーム> 寛解導入療法1A(ECM): 第II相臨床試験では限定施設からの登録症例、第III相試験では全登録症例がランダム化の対象となる。第II相試験のその他施設からの登録症例は全例標準アームが割付けられる。標準アーム「寛解導入療法1A (ECM)」は、標準量シタラビン(Ara-C), ミトキサントロン(MIT), エトポシド(VP-16), 3者髄注[Ara-C, メトトレキサート(MTX), ヒドロコルチゾン(HDC)]からなる。 寛解導入療法2(HCEI): 全例大量Ara-C, VP-16, イダルビシン(IDA), 3者髄注からなる化学療法が行われる。 寛解後治療: 3群(標準リスク(SR)/Core binding factor(CBF)群[CBF SR]およびSR/Non-CBF群[Non-CBF SR]、高リスク群[HR])の寛解後治療(強化療法、及びHR群を対象とした造血幹細胞移植)からなる。強化療法で使用する薬剤は、Ara-C, MIT, IDA, VP-16, MTX, HDCの6剤である。 <試験アーム> 寛解導入療法1B(HD-ECM): 第II相臨床試験では限定施設からの登録症例、第III相試験では全登録症例がランダム化の対象となる。第II相試験のその他施設からの登録症例は全例標準アームが割付けられる。試験アーム「寛解導入療法1B (HD-ECM)」は、大量Ara-C, MIT, VP-16, 3者髄注(Ara-C, MTX, HDC)からなる。 寛解導入療法2(HCEI): 全例大量Ara-C, VP-16, IDA, 3者髄注からなる化学療法が行われる。 寛解後治療: 3群(標準リスク(SR)/Core binding factor(CBF)群[CBF SR]およびSR/Non-CBF群[Non-CBF SR]、高リスク群[HR])の寛解後治療(強化療法、及びHR群を対象とした造血幹細胞移植)からなる。強化療法で使用する薬剤は、Ara-C, MIT, IDA, VP-16, MTX, HDCの6剤である。 |
<Standard Arm> Induction-1A (ECM): In the Phase II study, patients in the "selected" institutions will be randomly assigned to either high-dose cytarabine (Ara-C) induction (HD-ECM) or standard-dose Ara-C induction (ECM). Patients in the "other" institutions will be non-randomly assigned to the ECM induction. In Phase III study, all the patients will be randomly assigned to either HD-ECM or ECM. Standard arm "Induction-1A (ECM)" consists of standard dose Ara-C, mitoxantrone (MIT), etoposide (VP-16), and triple intrathecal therapy [TIT; Ara-C, methotrexate (MTX), and hydrocortisone (HDC)]. Induction-2 (HCEI): All the patients will receive HCEI consisted of high-dose Ara-C, VP-16, idarubicin (IDA), and TIT. Post-remission therapies: All the patients who achieved CR after 2 course of induction chemotherapy (Induction-1 and Induction-2) will be stratified to either of the three risk groups (SR/CBF, SR/non-CBF, or HR) and undergo risk stratified multiple chemotherapy courses with or without hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in first remission. HSCT is indicated only for the HR group. Chemotherapy is consisted of Ara-C, MIT or IDA, VP-16, and TIT. <Experimental Arm> Induction-1B (HD-ECM): In the Phase II study, patients in the "selected" institutions will be randomly assigned to either high-dose cytarabine (Ara-C) induction (HD-ECM) or standard-dose Ara-C induction (ECM). Patients in the "other" institutions will be non-randomly assigned to the ECM induction. In Phase III study, all the patients will be randomly assigned to either HD-ECM or ECM. Experimental arm "Induction-1B (HD-ECM)" consists of high-dose Ara-C, mitoxantrone (MIT), etoposide (VP-16), and triple intrathecal therapy [TIT; Ara-C, methotrexate (MTX), and hydrocortisone (HDC)]. Induction-2 (HCEI): All the patients will receive HCEI consisted of high-dose Ara-C, VP-16, idarubicin (IDA), and TIT. Post-remission therapies: All the patients who achieved CR after 2 course of induction chemotherapy (Induction-1 and Induction-2) will be stratified to either of the three risk groups (SR/CBF, SR/non-CBF, or HR) and undergo risk stratified multiple chemotherapy courses with or without hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in first remission. HSCT is indicated only for the HR group. Chemotherapy is consisted of Ara-C, MIT or IDA, VP-16, and TIT. |
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<第II相臨床試験> 早期死亡率 <第III相臨床試験> 1) 3年無イベント生存率(EFS) 2) 初回寛解導入療法後(TP-1)のフローサイトメトリー法による微小残存病変(FCM-MRD)陽性率 |
<Phase II study> Early death rate <Phase III study> 1) 3-year event-free survival (EFS) rate 2) Positive rate of flow-cytometry-based minimal residual disease (FCM-MRD) after initial induction course (TP-1) |
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1) 寛解導入率[(CR+CRi)率]、CR率、CRi率、非寛解率、早期死亡率、および寛解導入療法1後の骨髄寛解率(M1 marrow率) 2) 寛解導入療法1および寛解導入療法2における有害事象発生率(CTCAE ver4.0 grade 3以上) 3) TP-2、TP-3におけるFCM-MRD陽性率 4) 3年および5年のEFSおよび全生存率(OS) 5) 再発率、非再発死亡率 6) FCM-MRDとWT1 mRNA発現によるMRD(WT1-MRD)との比較 7) サブグループ解析: 各エンドポイントについて、第2相試験「その他施設」を含めた全体(ただしMRDに関するエンドポイントは除く)、リスク群別、TP-1およびTP-2のMRD陽性レベル別、その他の予後因子〔診断時年齢、診断時白血球数、WHO分類(第4版)、AML細胞の持つ遺伝子染色体異常の種類(本試験におけるリスク層別化因子の他、複雑核型異常、FLT3-ITDアリル比、11q23/MLL遺伝子異常、CEBPA変異、NPM1変異、KIT変異など)〕別のサブグループ解析を行う。 8) 高リスク群(HR)について、第1寛解期での造血幹細胞移植実施例における移植後の3年および5年のEFSおよびOS(全体、ドナーソース別、前処置別) |
1) Overall response (CR+CRi) rate, CR rate, CRi rate, non-CR rate, early death rate, and bone marrow response after Induction-1 2) Rate of severe adverse events (grade 3 or higher) defined by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ver4.0 3) Positive rate of FCM-MRD in TP-2 and TP-3 4) 3-year and 5-year EFS and overall survival (OS) rate 5) Relapse rate, non-relapse mortality 6) Comparison of FCM-MRD and MRD measuring WT1 mRNA expression 7) Subgroup analyses on all the endpoints; for the whole study cohort including "other" institutions in the Phase II study (except endpoints regarding MRD analyses) and according to the risk groups, MRD levels on TP-1 and TP-2, and other prognostic factors [age and WBC at diagnosis, WHO classification (ver4.0), cytogenetics (all the risk-stratifying factors, complex karyotype, FLT3-ITD allelic ratio, 11q23/MLL gene abnormalities, CEBPA mutation, NPM1 mutation, KIT mutation, and others] 8) For the high risk (HR) group, 3-year and 5-year post-transplantation EFS and OS for those transplanted in first remission (including subgroup analyses according to the donor type and conditioning regimen received) |
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医薬品 | ||
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適応外 | ||
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イダルビシン塩酸塩, エトポシド, シタラビン, ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム, ミトキサントロン塩酸塩, メトトレキサート 別添資料「AML-12_薬剤別紙」参照 |
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別添資料「AML-12_薬剤別紙」参照 | ||
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別添資料「AML-12_薬剤別紙」参照 | ||
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非該当 | |
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なし |
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2014年03月01日 |
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2014年04月04日 |
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研究終了 |
Complete |
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なし | |
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なし |
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なし | |
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医療補償 |
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ファイザー株式会社等 別添資料「AML-12_薬剤別紙」参照 | |
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なし | |
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なし | |
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なし | |
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あり | ||
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厚生労働省 | Ministry of Health, Labour and Welfare | |
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非該当 |
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国立研究開発法人国立成育医療研究センター | National Center for Child Health and Development |
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非該当 |
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独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究審査委員会 | National Hospital Organization Review Board for Clinical Trials (Nagoya) |
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CRB4180009 | |
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愛知県 名古屋市中区三の丸四丁目1番1号 | 4-1-1,Sannomaru,Naka-ku,Nagoya-city, Aichi |
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052-951-1111 | |
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311-nmc-rec@mail.hosp.go.jp | |
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承認 |
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UMIN000013288 |
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UMIN臨床試験登録システム (UMIN-CTR) |
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UMIN Clinical Trials Registry (UMIN-CTR) |
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該当しない | |
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なし | none | |
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なし | ||
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該当しない | ||
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該当しない | ||
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該当しない |
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JPLSG-AML-12_臨床研究に用いる医薬品の概要別紙.pdf |
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設定されていません |
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JPLSG-AML-12_PRT_v4.0.pdf | |
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JPLSG-AML12_IC_代諾者用 v.4.0.pdf | |
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AML-12統計解析計画書第2.1版20220104.pdf |