臨床研究等提出・公開システム
臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。
| 特定臨床研究 | ||
| 平成31年3月12日 | ||
| 令和4年3月16日 | ||
| 令和2年12月4日 | ||
| 切除不能消化管・膵神経内分泌腫瘍（G1、G2、G3）におけるストレプトゾシン（STZ）＋テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（S-1）の併用療法（STS療法）の第Ⅰ相臨床試験 | ||
| 消化管・膵NETに対するSTZ+S-1のPhase1試験 | ||
| 奥坂 拓志 | ||
| 国立がん研究センター中央病院 | ||
| 切除不能消化管・膵神経内分泌腫瘍（G1、G2、G3）に対するストレプトゾシン（以下、STZ）とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（以下、S-1）の併用療法の投与量規制毒性（Dose Limiting Toxicity：以下DLT）の発現頻度により最大耐量（maximum tolerated dose：以下MTD）を評価し第Ⅱ相試験における推奨用量（recommended dose：以下RD）を決定する． | ||
| 1 | ||
| 消化管・膵神経内分泌腫瘍 | ||
| 研究終了 | ||
| テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ストレプトゾシン | ||
| ティーエスワン、ザノサー | ||
| 国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院臨床研究審査委員会 | ||
| CRB3180008 | ||
総括報告書の概要
総括報告書の概要
管理的事項
管理的事項
| 2021年09月19日 | ||
２ 臨床研究結果の要約
２ 臨床研究結果の要約
| 2020年12月04日 | |||
| 14 | |||
| / | 年齢中央値（最小値-最大値）は55歳（37-71歳）。PS 0が11名、PS 1が3名、男性9名、女性5名。WHO2017 GradeではNET G1が2名、NET G2が10名、NET G3が2名であった。原発巣は膵12名、直腸2名で、転移巣の部位は肝12名、リンパ節4名、他3名であった。術後再発例は4名、機能性NETは3名であった。 | Age Median 55, Sex Male/Female=9/5, Performance Status 0/1=11/3, WHO2017 Grade G1/G2/G3=2/10/2, Primary lesion Pancreas/Rectum=12/2, Metastatic lesion Liver/Lymph nodes/Others=12/4/3, Surgical history Yes/No=4/8, Previous treatments Octreotide/Everolimus/Sunitinib/Others=6/8/2/3, Hormonal syndrome Yes/No=3/11 | |
| / | 登録開始が2016年9月17日、1例目の登録が2017年3月3日、最終の14例目の登録が2019年12月4日であった。観察期間終了が2020年12月4日、解析終了が2021年8月11日となった。 3-3用量漸増法により安全性の評価を行った。開始用量のレベル1に登録された3例でDLTは発生せず、最大用量のレベル2へ移行した。1例にCTCAE Grade5の脳出血が発生したが、試験治療と因果関係なしと判断され、DLT評価対象外となった。他のレベル2の3例にDLTが発生しなかったため、レベル2を推奨用量（RD）とし、拡大コホートへ進んだ。DLT評価対象外が1例発生していたため、レベル2で合計10例の評価をするために拡大コホートに登録した7例中、2例にDLTが発生した。最終的に評価対象となったレベル2の10例中、DLT発生は2例であり、MTDの基準としたDLT発現頻度3分の1以上には該当せず、レベル2を第Ⅱ相試験へのRDとした。 全14例中、7名が病勢進行、3名が有害事象により治療中止となり、1名は治療が奏効し外科手術を施行するために治療中止となった。また3名は観察期間終了時に治療継続中であった。対象が希少疾患患者であることから予想以上に症例集積が遅れ、研究期間の2年間の延長が必要であった。 |
Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor (GEP-NET) G1: 2, G2: 10, G3: 2. Level1(Starting dose): 3 =Without DLT: 3. Level2(Escalated dose): 4=Intracranial hemorrhage Grade 5 (No correlation with trial therapy): 1(Excluded from the DLT evaluation), Without DLT: 3. Level2(Expansion cohort): 7=Without DLT: 5, DLT: 2(AST, ALT increased and diarrhea Grade 3: 1, Anorexia Grade3: 1), 7 disease progression, 3 adverse events (including intracranial hemorrhage Grade 5), 1 change therapeutic strategy for radical surgery, 3 continued protocol treatment at the end of follow-up. | |
| / | 全ての有害事象のうち、1例にDLT評価期間内にGrade5の頭蓋内出血、他の１例にはDLT評価期間外にGrade4の低血糖症が発生したが、いずれも試験治療と因果関係なしと判断された。DLT対象となるGrade3の有害事象として、食欲不振が1例に、AST上昇/ALT上昇/下痢が1例にみられたが、いずれも回復した。観察期間における全有害事象発生状況については下記Adverse eventsの表に示す通りである。 | All Gr/Gr3-5(percent): (WBC dec, Neut dec)36/7 RBC dec71/0 Anemia93/0 Plt dec36/0 Bil inc21/7 AST inc86/7 (ALT inc, HypoNa)57/7 ALP inc79/7 HypoAlb100/7 (Cr inc, HyperK, Ur protein)43/0 HyperCl36/0 HyperGlu86/7 Ur Sugar29/7 Fatigue36/7 Anorexia21/14 (Amy inc, HyperNa, HypoK, HypoCl, Nausea, Hyperpigmentation)21/0 Biliary Infection14/14 (Neuropathy, Fever, Pain, Constipation, Edema limbs)14/0, (Lung Infection, HypoGlu, Intracranial Hemorrhage, Diarrhea)7/7, (Mucositis oral, Skin disorders, Vomit, Epistaxis, Abd pain, Headache,Dysgeusia, Enterocoitis, Ascites, PPE, BW gain)7/0 | |
| / | ●主要評価項目：DLT発現頻度 投与開始用量レベル1におけるDLT発現は3名中0名であった。レベル2の1例目にGrade5の脳出血が発生したが、試験治療と因果関係なしと判断された。この1例をDLT評価対象外とし、1名追加登録したため、2例目から4例目の3例でDLTを評価したが、DLT発現は3名中0名であった。レベル2において合計10名で評価するため、拡大コホートに7名を追加した。この10名のうち、Grade3のAST/ALT上昇と下痢が発生した1名と、Grade3の食欲不振が発生した1名の計2名にDLTがみられた。以上からLevel 2のDLT発生頻度は2/10であり、MTDの基準であるDLT発現頻度3分の1以上には該当しなかったことから、最大用量であるレベル2を第Ⅱ相試験へのRDとした。 ●副次評価項目 全生存期間中央値 654日(95％信頼区間:527-780) 無増悪生存期間中央値 328日(95％信頼区間:196-459) 奏効割合 35.7％ 有害事象発生割合は前述の通りである。 |
Primary Endpoint Frequency of DLT: Level1=0 of 3. Level 2=0 of 3. Whole Level 2 (including expansion cohort)=2 of 10.Recommended dose for Phase2 trial is Level 2. Secondary Endpoint Overall Survival(OS) Median: 654 days. Progression Free Survival(PFS) Median: 328 days. Response Rate: 35.7 percent. Adverse events (AEs): Mentioned above. Clinically significant AEs: Mentioned above. |
|
| / | 本試験結果から、進行膵消化管神経内分泌腫瘍（G1、G2、G3）に対するSTS療法のDLT発現頻度は投与レベル1では3例中0例であった。最大用量の投与レベル2に進み、1例目でＧｒａｄｅ5の頭蓋内出血が発生したが、試験治療と因果関係無しと判断されDLT評価対象外となった。以降の投与レベル2の3例中、DLT発現は0例であり、推奨用量は投与レベル2となった。推奨用量で行われた拡大コホートではDLT発現頻度は10例中2例であり、レベル2が第Ⅱ相試験における至適用量となった。 | The number of patients with DLT at STS therapy for advanced GEP-NET (G1, G2, G3) was 0 of 3 at dose level 1. Intracranial hemorrhage of Grade 5 occurred at dose level 2 (maximum dose), but it was judged no correlation with trial therapy, so this case was excluded from the DLT evaluation. In subsequent 3 cases at level 2, DLT did not occur. The recommended dose level was 2. DLT occurred 2 patients of 10 including the expansion cohort performed at dose level 2. The recommended dose was level 2 in this study. | |
| 2022年03月16日 | |||
３ IPDシェアリング
３ IPDシェアリング
| / | 無 | No | |
|---|---|---|---|
| / | 計画無し | No plan to share IPD | |
管理的事項
管理的事項
| 研究の種別 | 特定臨床研究 |
|---|---|
| 届出日 | 令和3年9月19日 |
| 臨床研究実施計画番号 | jRCTs031180247 |
１ 特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項
１ 特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項
（１）研究の名称
（１）研究の名称
| 切除不能消化管・膵神経内分泌腫瘍（G1、G2、G3）におけるストレプトゾシン（STZ）＋テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（S-1）の併用療法（STS療法）の第Ⅰ相臨床試験 | Phase I study of streptozocin (STZ)plus tegafur-gimeracil-oteracil combination(S-1) for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (STZ+S-1 for GEP-NET Phase1) |
||
| 消化管・膵NETに対するSTZ+S-1のPhase1試験 | Phase I study of STZ plus S-1 for GEP-NET (STS for GEP-NET) | ||
（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等
（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等
| 奥坂 拓志 | Okusaka Takuji | ||
| 70501849 | |||
| / | 国立がん研究センター中央病院 | National Cancer Center Hospital | |
| 肝胆膵内科 | |||
| 104-0045 | |||
| / | 東京都中央区築地5-1-1 | 5-1-1, Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo | |
| 03-3542-2511 | |||
| tokusaka@ncc.go.jp | |||
| 岩佐 悟 | Iwasa Satoru | ||
| 国立がん研究センター中央病院 | National Cancer Center Hospial | ||
| 消化管内科 | |||
| 104-0004 | |||
| 東京都中央区築地5-1-1 | 5-1-1, Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo | ||
| 03-3547-5293 | |||
| CRL_office@ml.res.ncc.go.jp | |||
| 島田 和明 | |||
| あり | |||
| 平成30年11月21日 | |||
| 自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている | |||
（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項
（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項
| 国立がん研究センター中央病院 | ||
| 棟方 理 | ||
| 血液腫瘍科 | ||
| 坂本 康成 | Sakamoto Yasunari | ||
| 60600955 | |||
| 国際医療福祉大学熱海病院 | International university of health and welfare Atami Hospital | ||
| 非該当 | |||
（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等
（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等
| 多施設共同研究の該当の有無 | あり |
|---|
| / | 池田 公史 |
Masafumi Ikeda |
|
|---|---|---|---|
00505224 |
|||
| / | 国立がん研究センター東病院 |
National Cancer Center Hospital East |
|
肝胆膵内科 |
|||
277-8577 |
|||
千葉県 柏市柏の葉6-5-1 |
|||
04-7133-1111 |
|||
masikeda@east.ncc.go.jp |
|||
池田 公史 |
|||
国立がん研究センター東病院 |
|||
肝胆膵内科 |
|||
277-8577 |
|||
| 千葉県 柏市柏の葉6-5-1 | |||
04-7133-1111 |
|||
04-7133-0335 |
|||
masikeda@east.ncc.go.jp |
|||
| 大津 敦 | |||
| なし | |||
| 平成30年11月21日 | |||
| 自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている | |||
２ 特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
２ 特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
（１）特定臨床研究の目的及び内容
（１）特定臨床研究の目的及び内容
| 切除不能消化管・膵神経内分泌腫瘍（G1、G2、G3）に対するストレプトゾシン（以下、STZ）とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（以下、S-1）の併用療法の投与量規制毒性（Dose Limiting Toxicity：以下DLT）の発現頻度により最大耐量（maximum tolerated dose：以下MTD）を評価し第Ⅱ相試験における推奨用量（recommended dose：以下RD）を決定する． | |||
| 1 | |||
| 2016年09月17日 | |||
| 2021年09月16日 | |||
| 13 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
| 単一群 | single arm study | ||
| 非盲検 | open(masking not used) | ||
| 非対照 | uncontrolled control | ||
| 単群比較 | single assignment | ||
| 治療 | treatment purpose | ||
| なし | |||
| なし | |||
| なし | |||
| 1) 病理学的検査で消化管・膵神経内分泌腫瘍（WHO2010分類でNETG1/G2/G3に該当する）と確認された患者。 2) 消化管・膵神経内分泌腫瘍（WHO2010分類でNETG1/G2/G3）のうち、治癒切除不能すなわち「局所進行、遠隔転移、再発例」かつ「腫瘍の存在範囲などから根治切除が技術的に不可能」な場合と判断された患者。 3) 進行消化管・膵NETに対して、1レジメン以上の抗腫瘍効果を目的とした全身薬物療法（エベロリムス、スニチニブ、抗腫瘍効果を目的としたオクトレオチドあるいはランレオチド、のいずれかを指す）に不応・不耐となり（治療拒否例も含む）、かつフッ化ピリミジン系薬剤とSTZのいずれの使用歴も無い患者。なお肝動脈（化学）塞栓療法すなわちTA(C)Eは局所治療とみなすため全身薬物療法に含めない。また機能性NETの内分泌症状のコントロールを目的とした薬物療法についても全身薬物療法に含めない。 4) 登録時の年齢が20歳以上79歳以下である。 5) ECOG PSが0または1である。 6) 登録前14日以内の臓器（骨髄、肝、腎）機能について、以下の基準を満たす。 ヘモグロビン……………………9.0 g/dL 以上 白血球数…………………………12,000 / mm3以下 好中球数…………………………2,000 / mm3以上 血小板数…………………………100,000 / mm3以上 AST(GOT)/ALT(GPT)………減黄処置**なしの場合、ともに100 IU/L以下(減黄処置ありの場合、ともに150IU/L以下) 総ビリルビン…………………減黄処置**なしの場合、1.5mg/dL以下（減黄処置ありの場合、2.0mg/dL以下） 血清クレアチニン………………1.2 mg/dL 以下 クレアチニンクリアランス：60mL/min以上 7) 経口摂取が可能である。 8) 本人より文書で同意が得られている。 |
1)Patient who was diagnosed gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (NET G1,G2,G3 from WHO 2010 classification) 2)1) and surgically non-resectable 3)Patient who underwent at least one or more regimen of systemic chemotherapy except streptozocin, fluorouracil related agents,and transcatheter arterial chemoembolization for liver metastasis. 4)ECOG Performance Status:0 or 1 5)Patient's laboratory results satisfy following criteria within 14 days before entry hemoglobin level:more than 9.0g/dL White blood cell:equal to or less than 12000/mm3 Neutrophil:more than 2000/mm3 Platelet:more than 100000/mm3 AST/ALT:equal to or less than 100 IU/L (equal to or less than 150 IU/L when underwent biliary drainage or choledochojejunostomy) Total bilirubin:equal to or less than 1.5 mg/dL(equal to or less than 2.0 mg/dL when underwent biliary drainage or choledochojejunostomy) Creatinine:equal to or less than 1.2 mg/dL Creatinine clearance:more than 60 mL/min(measured value or Cockcroft-Gault formula) 6)Patient is able to oral intake |
||
| 1） 活動性の重複がん（同時性重複がんおよび無病期間が3年以内の異時性重複がん）を有する患者。ただしcarcinoma in situ（上皮内癌）または粘膜内癌相当の病変で、局所治療により治癒したと判断されるものは活動性の重複がんに含めない。 2） 妊娠中・妊娠の可能性がある・授乳中の女性。パートナーの妊娠を希望する男性。 3） 精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される。 4） ステロイド剤の継続的な全身投与（内服または静脈内）を受けている。 5） 肺線維症または間質性肺炎を有する（登録前14日以内の胸部X線等の検査にて確認）。 6） 水様性の下痢を有する。 7） 活動性の感染症（ウイルス性肝炎は除く）を有する（38℃以上の発熱を認めるなど）。 8） 重篤な合併症（心不全、腎不全、肝不全、出血性の消化性潰瘍、腸管麻痺、腸閉塞、コントロール不良な糖尿病など）を有する。 9） 本試験の登録前14日以内に、輸血、血液製剤およびG-CSF等の造血因子製剤の投与を受けている。 10） 胸部X線またはCT/USで、中等度以上の体腔液（胸水、腹水、心嚢液）が確認された患者である。 11） 高度な心電図異常が認められる、または臨床上問題となる心疾患を有する患者である。 12） フルシトシン（アンコチル®）、フェニトイン（フェニトイン®、アレビアチン®、ヒダントール®）、ワルファリンカリウム（アレファリン®、ワルファリンK®、ワーリン®、ワルファリンカリウム®、ワーファリン®、ワルファリンカリウム®）を使用している。 13） 臨床的に脳転移を有する患者及び脳転移の既往がある患者。 14） その他、医師が本試験を安全に実施するのに不適当と判断した患者。 |
1)Patient who has double or more active cancer 2)Patient who is at risk of becoming pregnant, or in pregnancy. Male patient who is desiring future fertility for partner. 3)Psychiatric patient 4)Patient treated with systemic administration of steroid 5)Patient with pulmonary fibrosis or interstitial pneumonia 6)Patient who has watery diarrhea 7)Patient with an infection (except viral hepatitis) 8)Patient who has a severe complication (cardiac failure, renal failure, hepatic failure, peptic ulcer hemorrhage, paralytic ileus, severe diabetes mellitus) 9)Patient who has a blood transfusion before entry within 14 days 10)Patient who has mild pleural effusion or ascites or cariac effusion on X-ray or ultrasonography 11)Patient who has severe cardiac disease 12)Patient who takes flucytosine, phenytoin or warfarin potassium 13)Patient who has brain metastasis 14)Patient who was judged inadequate to join the trial |
||
| 20歳 以上 | 20age old over | ||
| 79歳 以下 | 79age old under | ||
| 男性・女性 | Both | ||
| 【試験の中止基準】 ① 試験治療関連死が1名出て、かつ試験中止の判断が下った場合 【患者ごとの中止基準】 1) プロトコール治療無効と判断 2) 有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合 3) 有害事象との関連が否定できない理由により、患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合 4) 有害事象との関連が否定できる理由により、患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合 5) プロトコール治療中の死亡 6) 原病に伴う有害事象に対する姑息手術や化学療法著効例に対する手術、またはプロトコール治療以外の抗がん治療を行った場合 7) その他、登録後治療開始前の増悪（急速な増悪によりプロトコール治療が開始できなかった）、プロトコール違反が判明、登録後の病理診断変更などにより不適格性が判明して治療を変更した場合など |
|||
| 消化管・膵神経内分泌腫瘍 | Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor | ||
| あり | |||
| STZはday1およびday8に30分かけて点滴静注する。 S-1は朝食後と夕食後に1日2回、day1-14の間連日経口投与し、その後7日間休薬する。 |
STZ (750-1000 mg/m2) given on day 1,8 every 3 weeks and Oral S-1, 60-120 mg/m2 given on day1-14 every 3 weeks, until disease progression or unmanageable toxicity. | ||
| DLTの発現頻度 | frequency of DLT | ||
| 全生存期間、無増悪生存期間、奏効割合、有害事象発生割合 | overall survival(OS), progression-free survival(PFS), Response Rate(RR), frequency of adverse events | ||
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要
| 医薬品 | |||
| 適応外 | |||
| テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ストレプトゾシン | |||
| ティーエスワン、ザノサー | |||
| ティーエスワン：22100AMX00886000、ザノサー：22600AMX01315000 | |||
３ 特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項
３ 特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項
（１）監査の実施予定
（１）監査の実施予定
| なし |
（２）特定臨床研究の進捗状況
（２）特定臨床研究の進捗状況
2016年09月17日 |
||
2017年03月03日 |
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| / | 研究終了 |
Complete |
| / | ||
４ 特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
４ 特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
| なし | ||
| なし | ||
| 本試験に参加することで生じた健康被害については、通常の診療と同様に病状に応じた適切な治療を保険診療として提供する。その際、医療費の自己負担分については患者の負担とする。また、見舞金や各種手当てなどの経済的な補償は行わない。 | ||
５ 特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等
５ 特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等
（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等
（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等
| 大鵬薬品工業株式会社、ノーベルファーマ株式会社 | ||
| なし | ||
| なし | ||
| なし | ||
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供
| なし | ||
６ 審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等
６ 審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等
| 国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院臨床研究審査委員会 | National Cancer Center Hospital Certified Review Board | |
| CRB3180008 | ||
| 東京都 中央区築地五丁目一番一号 | 5-1-1, tsukiji, Chuo-ku, Tokyo, Tokyo | |
| 03-3542-2511 | ||
| ncch-irb@ml.res.ncc.go.jp | ||
| 承認 | ||
７ その他の事項
７ その他の事項
（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項
（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項
（２）他の臨床研究登録機関への登録
（２）他の臨床研究登録機関への登録
| UMIN000024114 | |
| 大学病院医療情報ネットワーク研究センター | |
| University hospital Medical Information Network (UMIN) Center |
（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
| 該当しない | |||
| なし | none | ||
| なし | |||
| 該当しない | |||
| 該当しない | |||
| 該当しない | |||
（４）全体を通しての補足事項等
（４）全体を通しての補足事項等
添付書類（実施計画届出時の添付書類）
添付書類（実施計画届出時の添付書類）
| 実施計画2016-082 STS 20210215.pdf | |
| T2018020_07_統一書式4_審査結果通知書all.pdf |
添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
| STSフルプロトコール20210217 ver1.4.pdf | ||
| 説明同意文書 Ver2.5.pdf | ||
設定されていません |
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