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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月5日
令和4年12月1日
令和2年10月31日
糖尿病黄斑浮腫に対するVEGF阻害薬硝子体内投与と網膜閾値下凝固併用療法の有効性を検討するための探索的臨床試験
DMEに対する網膜閾値下凝固併用VEGF阻害薬硝子体内投与
辰巳　智章
千葉大学医学部附属病院
VEGF阻害薬硝子体投与単独群と網膜閾値下凝固併用療群に分け、併用療法により、VEGF阻害薬の投与数を減らせるかを評価し、併用した場合の相乗または相加効果があるのか、その有効性について検討する。
4
糖尿病黄斑浮腫
研究終了
アフリベルセプト（遺伝子組換え）硝子体内注射液
アイリーア硝子体内注射液40mg/mL
国立大学法人千葉大学臨床研究審査委員会
CRB3180015

総括報告書の概要

管理的事項

2021年08月02日

２　臨床研究結果の要約

2020年10月31日
51
/ A群：抗VEGF薬硝子体注射　
B群：抗VEGF薬硝子体注射＋閾値下凝固

A群 B群 P
24 25
性別
男 16 11　 0.154
女 8 14
年齢
平均±標準偏差 69.3±7.4 66.9±9.4　 0.323
中央値 　 　69 68
最大　　 　 81 84
最小　　 　 56 47
対象眼
右眼 14 10 0.258
左眼 10 15
HbA1c (%)
平均±標準偏差 7.20±0.79 7.41±1.41 0.534
中央値 7.25 6.80　
最大 9.2 11.1
最小 6.1 5.4
中心網膜厚 (µm)
平均±標準偏差 442.8±91.3 476.4±133.6
0.312
中央値 434.5 420.0　　
最大 621 760
最小 305 303
最高矯正視力 (logMAR)
平均±標準偏差 0.369±0.235 0.485±0.316
0.154
中央値 0.301 0.397
最大 1.221 1.221
最小 0.154 0.154
 Group A :
Anti VEGF treatment
Group B :
Anti VEGF treatment + subthreshold laser

Group A Group B P
24 25
sex
male 16 11 0.154
female 8 14
age
mean(SD) 69.3(7.4) 66.9(9.4) 0.323
median 69 68
max. 81 84
min. 56 47
eye
right eye 14 10 0.258
Left eye 10 15
HbA1c (%)
mean(SD) 7.20(0.79) 7.41(1.41) 0.534
median 7.25 6.80
max. 9.2 11.1
min. 6.1 5.4
Central retinal thickness (micrometer)
mean(SD) 442.8(91.3) 476.4(133.6) 0.312
median 434.5 420.0
max. 621 760
min. 305 303
Best corrected visual acuity (logMAR)
mean(SD) 0.369(0.235) 0.485(0.316) 0.154
median 0.301 0.397
max. 1.221 1.221
min. 0.154 0.154
/ 同意取得 登録症例数 51例
試験開始症例数 49例　(試験薬投与前の中止 2例)
試験終了症例数 43例　(試験薬投与後の中止 6例)
 Number of registered cases: 51
Number of cases starting the study: 49
Number of cases completed in the study: 43
/ 今回の臨床研究に直接関与する疾病等の有害事象は発生しておらず、明らかな関連がないと考えられるものに
転倒による骨折2例、白内障進行2例、腎不全増悪1例、結腸癌1例、黄斑円孔1例、正常眼圧緑内障1例、乾性角結膜炎1例があるが、それらは治療がなされている。
 No adverse events such as diseases that are directly related to this clinical study have occurred, and it is considered that there is no clear association.
There are 2 cases of fracture, 2 cases of cataract progression, 1 case of exacerbation of renal failure, 1 case of colon cancer, 1 case of macular hole, 1 case of normal tension glaucoma, and 1 case of keratoconjunctivitis. They have been treated.
/ 主要評価項目
主要評価項目はVEGF阻害薬3回連続投与後の再投与までの期間で、再投与をfailureとしたKaplan-Meier法による生存分析を行った。Log-rank testの結果はp=0.878、Hazard比は0.949でその90％信頼区間0.547～1.646で、両群間に有意差はなかった。

副次評価項目
観察期間12か月の硝子体注射回数
単独群4.25回、併用群4.42回
Poisson回帰で比較すると、単独群に対する併用群の比率は1.0196（95％信頼区間：0.7759-1.3398）となり、差はなかった(p=0.8892)。

観察期間24か月の硝子体注射回数
単独群6.14回、併用群6.16回
Poisson回帰で比較すると、単独群に対する併用群の比率は1.0143（95％信頼区間：0.8031-1.2810）となり、差はなかった(p=0.9052)。

以下の評価項目に関しても両群間に有意差は認められなかった。
　再投与を要さない症例の割合
　観察時期毎の中心網膜厚
　観察時期毎のLogMAR換算した最高矯正視力
 Primary outcome
The primary outcome is the period before retreatment after the 3 consecutive injections of anti-VEGF agents.
Kaplan-Meier survival analysis was performed, there was no significant difference between the two groups (Log-rank test: p = 0.878). The Hazard ratio was 0.949, with a 90% confidence interval of 0.547 to 1.646.

Secondary Outcomes
Number of anti-VEGF injections for 12 months
4.25 injections in the monotherapy group, 4.42 injections in the combination therapy group.
When compared by Poisson regression, the ratio of the combination therapy group to the monotherapy group was 1.0196 (95% confidence interval: 0.7759-1.3398), and there was no difference (p = 0.8892).

Number of anti-VEGF injections for 24 months
6.14 injections in the monotherapy group, 6.16 injection in the combination thrapy group.
When compared by Poisson regression, the ratio of the combination therapy group to the monotherapy group was 1.0143 (95% confidence interval: 0.8031-1.2810), and there was no difference (p = 0.9052).

No significant difference was observed between the two groups in the following endopoints.
Percentage of cases that do not require retreatment
CRT (Central retina thickness) at each observation period
BCVA (Best corrected visual acuity) (logMAR) at each observation period
/ 糖尿病黄斑浮腫の治療として抗VEGF薬が第1選択の治療であるが、投与回数の多さに課題がある。抗VEGF治療に網膜閾値下凝固を併用することで、抗VEGF薬投与回数を減らせるか検討するため、抗VEGF薬単独群と閾値下凝固併用群の2群に分け、その有効性について前向きランダム化比較試験を施行した。抗VEGF薬の初回導入から再投与までの期間、抗VEGF薬硝子体投与回数、中心網膜厚、最高矯正視力の項目において両群の間に有意な差は認められず、糖尿病黄斑浮腫に対して閾値下凝固併用による黄斑浮腫改善の上乗せ効果は認められなかった。 A prospective randomized controlled trial was conducted to examine the efficacy and safety of treatment for diabetic macular edema in two groups, an anti-VEGF treatment monotherapy group and combination therapy group of a anti-VEGF treatment and subthreshold laser. There was no significant difference in the number of anti-VEGF injections, CRT, and BCVA(logMAR) between the monotherapy group and the combination therapy group, and no additional effect was observed on the improvement of diabetic macular edema.
2022年12月01日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ IPDデータを共有する計画は現時点ではない No plans to share IPD data at this time

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和3年8月2日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031180182

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

糖尿病黄斑浮腫に対するVEGF阻害薬硝子体内投与と網膜閾値下凝固併用療法の有効性を検討するための探索的臨床試験 Exploratory clinical study to examine the efficacy of the simultaneous subthreshold retinal-photocoagulation and the intravitreal injection of VEGF inhibitors for diabetic macular edema (Simultaneous subthreshold retinal-photocoagulation and intravitreal injection of VEGF inhibitors for DME)
DMEに対する網膜閾値下凝固併用VEGF阻害薬硝子体内投与 Simultaneous subthreshold retinal-photocoagulation and intravitreal injection of VEGF inhibitors for diabetic macular edema (Simultaneous subthreshold retinal-photocoagulation and intravitreal injection of VEGF inhibitors for DME)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

辰巳　智章 Tatsumi Tomoaki
/ 千葉大学医学部附属病院 Chiba University Hospital
眼科
260-8677
/ 千葉県千葉市中央区亥鼻 1-8-1 Inohana 1-8-1, Chuo-ku, Chiba city, Chiba
043-222-7171
ttatsumi@chiba-u.jp
辰巳　智章 Tatsumi Tomoaki
千葉大学医学部附属病院 Chiba University Hospital
眼科
260-8677
千葉県千葉市中央区亥鼻 1-8-1 Inohana 1-8-1, Chuo-ku, Chiba city, Chiba
043-222-7171
043-224-4162
ttatsumi@chiba-u.jp
横手　幸太郎
あり
平成30年8月8日
自施設（救急科、ICU）

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

千葉大学医学部附属病院
花輪　道子
データセンター
株式会社ABICメディカル
岡田　峯明
臨床推進部
株式会社　インクリース研究所
関口　論
株式会社　インクリース研究所
千葉大学医学部附属病院
川崎　洋平
臨床試験部生物統計室
千葉大学医学部附属病院
花岡　英紀
臨床試験部
千葉大学医学部附属病院　眼科　事務局
清水　規宏
眼科
山本　修一 Yamamoto Shuichi
千葉大学医学部附属病院 Chiba University Hospital
該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 あり
/

高網　陽子

Takatsuna Yoko

/

独立行政法人労働者健康安全機構　千葉労災病院

Chiba Rosai Hospital

眼科

290-0003

千葉県 市原市辰巳台東2-16

0436-74-1111

yoko_takatsuna@chibah.johas.go.jp

高網　陽子

独立行政法人労働者健康安全機構　千葉労災病院

眼科

290-0003
千葉県 市原市辰巳台東2-16

0436-74-1111

yoko_takatsuna@chibah.johas.go.jp
岡本　美孝
あり
平成30年8月8日
自施設（重症・救命科/集中治療部）

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

VEGF阻害薬硝子体投与単独群と網膜閾値下凝固併用療群に分け、併用療法により、VEGF阻害薬の投与数を減らせるかを評価し、併用した場合の相乗または相加効果があるのか、その有効性について検討する。
4
2016年09月01日
2021年09月30日
50
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
あり
1. 同意取得時点で１型あるいは２型糖尿病を有する18歳以上の日本人男女である
2. 対象眼に黄斑の中心窩に及ぶ糖尿病黄斑浮腫を有する
3. 対象眼に糖尿病黄斑浮腫が原因の視力低下を有する
4. 対象眼のOCTによる網膜厚が300μm以上である
5. 対象眼の矯正視力が小数視力で0.7から0.05である
6. 試験の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が得られた者
7. 両眼が上記基準に合致する場合は、網膜厚の大きい方とする		 1. Japanese male and female >= 18 years with type 1 or 2 diabetes mellitus
2. DME with central involvement in the study eye
3. Decrease in vision determined to be primarily the result of DME in the study eye
4. central macular thickness >= 300 micrometer in the study eye
5. BCVA of 0.7 to 0.05 in the study eye
6. Subject must be competent to understand the information ICF and must sign the form
7. An eye with thicker patina when both eyes meet the above criteria
1. 対象眼に初回投与の前90日以内に汎網膜または黄斑レーザー光凝固術を受けた者
2. 対象眼の眼内または眼周囲に初回投与120日以内に副腎皮質ステロイド剤の投与を受けた者
3. いずれかの眼に初回投与の前90日以内に血管新生阻害剤（ペガプタニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプトなど）の投与を受けた者
4. 対象眼に活動性の増殖糖尿病網膜症のある者
5. コントロール不良の糖尿病(HbA1c12%超)を有する者
6. 対象眼に網膜硝子体手術や強膜バックリングによる治療歴のある者
7. 対象眼に緑内障治療のための濾過手術の既往を有する方、または今後必要になることが予想される者
8. 対象眼に特発性または自己免疫性のぶどう膜炎の既往を有する者
9. 対象眼に細隙燈顕微鏡またはOCTで硝子体牽引症候群や網膜前膜を認め、中心視力に有意に影響を与える者
10. 対象眼に虹彩新生血管、硝子体出血、牽引性網膜剥離を認める者
11. 対象眼に網膜前線維症が黄斑におよぶ者
12. 対象眼に黄斑浮腫消失後の視力改善を妨げる網膜色素上皮の委縮、網膜下の線維化または瘢痕、対象眼に重大な黄斑虚血または器質的硬性白斑といった黄斑中心部の構造損傷を有する者
13. 本試験期間中に医学的または外科的介入を必要とする視力低下の可能性がある、もしくは試験結果の評価に影響を与える可能性がある糖尿病黄斑浮腫以外の疾患を併発している者
14. 対象眼に初回投与の前90日以内に白内障手術・その他の眼内手術を受けた者
15. 対象眼に初回投与の前30日以内にイットリウム・アルミニウム・ガーネット（YAG）レーザー後嚢切開術を受けた者
16. 黄斑レーザー治療（毛細血管瘤に対する直接凝固を除く）を過去3回以上受けたことのある者、またはレーザー治療による効果が期待できないと判断された者
17. いずれかの眼に感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎または結膜炎の兆候がみられる者
18. 対象眼の眼底像およびOCT画像を得るのに中間透光体の透明度が不十分の者
19. 重篤な全身感染症に対して現在治療中の者
20. コントロール不良の高血圧（座位での収縮期血圧が160mmHg超、または拡張期血圧が95mmHg超）を有する者
21. 透析または腎移植を必要とする腎不全を有する者
22. 初回投与の前180日以内に脳血管障害または心筋梗塞の既往がある者
23. 180日以内に血管新生阻害剤の全身投与を受けた者
24. 過去の病歴、代謝機能不全、理学的検査所見または試験薬の使用が禁忌である疾患や状態が疑われる臨床検査所見から、試験結果の評価に影響を与える可能性、もしくは合併症を併発させる高い危険性のある者
25. フルオレセインに対してアレルギーを有する者
26. 妊娠または授乳中の女性、試験期間中に妊娠の可能性のある女性
27. その他、試験責任(分担)医師が被験者として不適当と判断した患者		 1. Laser photocoagulation (panretinal or macular) in the study eye within 90 days prior to the first dose
2. Previous use of intraocular or periocular corticosteroids in the study eye within 120 days prior to the first dose
3. Previous treatment with anti-angiogenic drugs in the study eye (pegaptanib sodium, bevacizumab, ranibizumab, etc.) within 90 days prior to the first dose
4. Active proliferative diabetic retinopathy (PDR) in the study eye
5. Uncontrolled diabetes mellitus
6. Medical history of vitreoretinal surgery and scleral buckling
7. Medical history of filtering operation for glaucoma treatment and subject is expected to treat that operation in future
8. Medical history of idiopathic or autoimmune uveitis
9. Central vision is significantly affected by existing Vitreous tug syndrome or preretinal membrane
10. Existing iris neovascularization, vitreous hemorrhage and/or traction retinal detachment
11. Preretinal fibrosis extending to macular
12. Structural damage of central macular preventing improvement of visual acuity after regression of macular edema, such as atrophy of retinal pigment epithelium, subretinal fibrosis or scar, significant macular ischemia, or structural hard spot
13. Posibility of low vision to conduct medical or surgical interventions during the study period, complications which should affect the study result
14. Cataract surgery or other intraocular surgery within 90 days prior to the first dose
15. Capsulotomy after yttrium aluminum garnet (YAG)lesser treatment within 30 days prior to the first dose
16. Three or more times of Macular lesser treatment (excluding direct coagulation for microaneurysm), or judged no responder to lesser treatment
17. Subject has developed symptoms of infectious blepharitis, corneitis, leucitis or conjunctivitis
18. Insufficient degree of clearness of optic media for the fundus imaging and OCT imaging
19. Subject has treated for serious systemic infectious disease
20. Poor controlled hypertension (sitting systolic pressure > 160mmHg and/or diastolic pressure > 95mmHg
21. Renal failure indicating dialysis or renal transplantation
22. An event of cerebrovascular disease or myocardial infarction within 180 days prior to the first dose
23. Systemic treatment of angiogenic inhibitor within 180 days prior to the first dose
24. High risk subject, who will affect study results or develop complications, based on medical records, metabolic dysfunction, or laboratory test findings indicating a disease and/or conditions for that the test drug will be contraindicated
25. Allergy to fluorescein
26. Female subject who is pregnant or breastfeeding, or who hopes to become pregnancy during the study period
27. Subjects judged not to be adequate by the investigator
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
1. 被験者から試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合
2. 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
3. 原疾患が完治し、継続投与の必要がなくなった場合
4. 合併症の増悪により試験の継続が困難な場合
5. 有害事象により試験の継続が困難な場合
6. 妊娠が判明した場合
7. 試験全体が中止された場合
8. その他の理由により、医師が試験を中止することが適当と判断した場合
糖尿病黄斑浮腫 diabetic macular edema
糖尿病黄斑浮腫 Diabetic macular edema (DME)
あり
A群：　VEGF阻害薬硝子体注射
4週間毎に計3回注射を施行する。その後は1か月毎に来院し、黄斑浮腫の再燃があれば4週間以内に注射を施行する。黄斑浮腫の再燃が認められなければ経過観察とする。最終治療から16週以上再燃を認めない場合は8の倍数週のみの来院とする。
B群：　VEGF阻害薬硝子体注射　＋　網膜閾値下凝固
4週間毎に計3回注射を施行する。3回目の注射を施行後2週間から４週間の期間に、黄斑部網膜に網膜閾値下凝固を行う。その後のVEGF阻害薬硝子体注射はA群と同様とする。前回注射から10週間以内に浮腫の再燃を認める場合、初回網膜閾値下凝固施行後12週間以上経過していれば閾値下凝固を再施行する。網膜閾値下凝固は最大2回まで行う。
 A group: VEGF inhibitors vitreous injection
The 3 times injection are conducted with 4-week intervals. After that, the visit interval is 1 month. When recurrence of DME appears, injection will be conducted within 4 weeks. If no recurrence has occurred, only follow up observation will be done. No recurrence is observed over 16 weeks from the last injection, multiple of 8 weeks are set for further visits.
B group: VEGF inhibitors vitreous injection + subthreshold photocoagulation of retina
再投与を要するまでの期間：初回3回連続投与後から再投与までの期間 A period before re-injection : A period before re-injection being necessary after the 3 consecutive monthly intravitreal injection of VEGF inhibitors
1. VEGF阻害薬硝子体注射の回数：観察期間12か月の硝子体注射回数
2. VEGF阻害薬硝子体注射の回数：観察期間24か月の硝子体注射回数
3. 再投与率：初回3回連続投与後から再投与が必要となったときをイベント発生としたときの観察期間24カ月における再投与率
4. 維持率：初回3回連続投与後から8週後、12週後、16週後、24週後、32週後、80週後の再投与を要さない症例の割合
5. 網膜閾値下凝固の回数：観察期間24カ月の網膜閾値下凝固の施行回数
6. 光干渉断層計（OCT）：観察時期毎における中心網膜厚
7. 視力：logMAR視力に換算した観察時期毎の矯正視力
8. マイクロパルス閾値下凝固とPASCAL閾値下凝固を施行した症例群の比較：再投与を要するまでの期間、12か月および24か月の硝子体注射回数、再投与率、維持率、視力（ベースラインと最終結果および変化量）、中心網膜（ベースラインと最終結果および変化量）、閾値下凝固の回数
9. 眼底写真：観察時期毎における黄斑部の出血と硬性白斑の有無の評価
10. 蛍光眼底造影（FA）：観察時期毎における黄斑周囲の血管からの漏出の活動性の評価
11. 眼底直視下微小視野検査（MAIA）：観察時期毎における黄斑周囲の網膜感度の評価
 1. The number of VEGF inhibitor vitreous injections during the first 12-month in observation period
2. The number of VEGF inhibitor vitreous injections during the first 24-month in observation period
3. Re-injection rate: rate of events, which are defined as indication of re-injection after 3 times series injections, during the first 24-month in observation period
4. Retention rate: Proportion of subjects who do not indicate re-injection at 8 16, 24, 32 and 80weeks after 3 times series injections
5. Number of retinal subthreshold photocoagulation: The number of retinal Subthreshold photocoagulation treatment during 24-month observation period
6. Optical coherence tomography (OCT): foveal thickness at each observation point
7. Acuity: logMAR acuity converted from corrected vision at each measurement point
8. Comparison subjects treated with subthreshold micropulse Laser photocoagulation with those with PASCAL subthreshold photocoagulation: Duration for indicating re-injection, the number of VEGF inhibitor vitreous injections, re-injection rate, retention rate, acuity (at baseline and final measurement, and change from baseline), foveal thickness (at baseline and final measurement, and change from baseline), and the number of subthreshold photocoagulation interventions during the first 12 months and 24 months
9. Eye fundus photograph: Evaluation of the presence/ absence of hemorrhage from mucula and hard spot on mucula at each observation point
10. Fluorescent fundus angiography FA): Evaluation of diapedesis from perimucula vessels at each observation point
11. Fundus perimetry measurement(MAIA): Evaluation of perimucula retina sensitivity at each measurement point

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
承認内
アフリベルセプト（遺伝子組換え）硝子体内注射液
アイリーア硝子体内注射液40mg/mL
22400AMX01389

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2016年09月01日

2016年10月21日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
補償保険及び賠償責任保険、医療費
　健康被害の治療費は「自主臨床試験等における患者の費用負担の取扱要領」により取り扱う

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

バイエル薬品株式会社
あり
バイエル薬品株式会社 Bayer Yakuhin Ltd.
非該当
あり
平成28年6月9日
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立大学法人千葉大学臨床研究審査委員会 Chiba University Hospital Certified Clinical Research Review Board
CRB3180015
千葉県 千葉市中央区亥鼻一丁目８番１号 Inohana 1-8-1, Chuo-ku, Chiba city, Chiba, Chiba
043-226-2616
prc-jim@chiba-u.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000019635
UMIN-CTR
University Hospital Medical Information Network

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

IVA＋EPM計画書(第17版)_masking.pdf
３）説明同意文書_masking.pdf
IVA+EPM統計解析計画書ver2.0.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和4年12月1日 (当画面) 変更内容
変更 令和3年4月6日 詳細 変更内容
変更 令和2年7月7日 詳細 変更内容
変更 令和2年5月22日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月5日 詳細
変更履歴一覧