臨床研究等提出・公開システム
臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。
| 特定臨床研究 | ||
| 平成31年2月18日 | ||
| 令和6年3月1日 | ||
| 令和元年7月5日 | ||
| MATE1/2Kを介した薬物間相互作用評価のためのピリメタミンがプローブ薬および内在性基質の薬物動態に与える影響の用量依存性を解明するオープンラベルクロスオーバー探索研究 | ||
| 外因性および内在性MATE1/2K基質に対するピリメタミンの用量依存的作用を検証するためのオープンラベルクロスオーバー探索研究 | ||
| 降旗 謙一 | ||
| 医療法人社団慶幸会 ピーワンクリニック | ||
| MATE1/2K阻害剤であるピリメタミンを種々投与量で単回投与し、内在性基質の腎クリアランスの変化をメトホルミン（OCT2、MATE1/2Kプローブ薬）のそれと相関させることによって、 OCT2およびMATE1/2Kの様々な内因性基質の感度および特異性を定量的に評価する | ||
| N/A | ||
| なし | ||
| 研究終了 | ||
| メトホルミン塩酸塩、ピリメタミン | ||
| メトグルコ®錠250 mg、DARAPRIM® (pyrimethamine) 25 mg tablets(グラクソ・スミスクライン株式会社・US) | ||
| 東京大学臨床研究審査委員会 | ||
| CRB3180024 | ||
総括報告書の概要
総括報告書の概要
管理的事項
管理的事項
| 2024年03月01日 | ||
２ 臨床研究結果の要約
２ 臨床研究結果の要約
| 2019年07月05日 | |||
| 12 | |||
| / | 年齢 23～38 歳 （中央値30歳） 身長 65～183 cm（中央値167 cm） 体重 59.5～75.8 kg（中央値65 kg） BMI 20.9～24.1 kg/m2(中央値23 kg/m2) |
Age 23-38 years(Median 30 years) Height 165-183 cm(Median 167 cm) Weight 59.5-75.8kg(Median 65 kg) BMI 20.9-24.1 kg/m2(Median 23 kg/m2) |
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| / | スクリーニングの結果、12名が被験者として本研究に参加した。 | After screening, 12 participated in the study as subjects. | |
| / | なし | No | |
| / | 1.尿量および尿pHのまとめ 各期の採尿区間における尿量および尿pHの平均値と分散に関する情報を得た。 2.メトホルミンの血漿中濃度の時間推移に対するピリメタミンの作用 ピリメタミンは投与後速やかに吸収され、24時間までに認められた濃度の減少は1時間後の血漿中濃度の16－23％であった。各用量におけるピリメタミンの平均血中濃度は0.287 ± 0.024、0.781 ± 0.031、2.47 ± 0.18 μMであり、ほぼ用量に比例した値であった。 ピリメタミン投与時のメトホルミンの血漿中濃度の時間推移と累積尿中排泄量を測定し、対照時と比較した。ピリメタミンの用量依存的に血漿中濃度の増加と腎クリアランス(CLr)の低下が認められた。 3.内因性代謝物の血漿中濃度の時間推移ならびに尿中排泄量に対するピリメタミンの効果 OCT2およびMATE1/2K基質となる代謝物であるm1A、クレアチニンおよび1-NMNの血漿中濃度ならびに累積尿中排泄量に対するピリメタミンの効果を評価した。1-NMNは他の2化合物に比較して、血漿中濃度の日内変動が顕著であり、さらに、対照時ではベースライン(薬物非投与)およびピリメタミン投与時とは異なり、8時間までの消失が遅く、高い血漿中濃度を示した。いずれの化合物もピリメタミンの投与時にはCLrの低下が認められた。m1A および1-NMNのCLrはピリメタミン用量依存的に低下したのに対して、クレアチニンのCLrに対する作用ではピリメタミンの用量依存性が明確ではなかった。 4．ピリメタミン投与時のAUC比とCLr比 ベースラインに対するメトホルミン投与の影響は、ベースラインと対照時の速度論パラメータ比を算出することで、ピリメタミン投与の影響は、対照時に対する各投与群における速度論パラメータ比を算出し、その幾何平均とその90％信頼区間に基づいて判定した。メトホルミンのCLr比に対して、ピリメタミンは低用量から有意な減少効果を示した。一方、AUC比に対しては中用量以上で有意な増加が認められた。m1A およびクレアチニンのCLr比は低用量から有意な減少が認められたが、1-NMNのCLr比は中用量以上で低下が認められた。m1Aや1-NMNとは異なり、クレアチニンのCLr比の低下に関して、ピリメタミンの用量依存性は認められなかった。m1AおよびクレアチニンのAUC比に対してピリメタミンはわずかに増加させたが、1-NMNに対しては低下作用を示した。しかし、この作用に対して用量依存性は認められなかった。 5．メトホルミンとのCLr比との相関 CLr比について、メトホルミンと各代謝物間で比較した。メトホルミンのCLr比とm1Aおよび1-NMNのCLr比とは良好な相関関係が認められた。その一方で、クレアチンの腎クリランス比とは有意ではあるもののm1Aおよび1-NMNと比較して、相関係数は低かった。 6． CLrに対するピリメタミンの阻害定数の推定 ピリメタミンの消失半減期が長いことから、各投与量における平均血漿中濃度と各化合物のCLr比との関係に基づいて、非線形性最小二乗法を用いて、ピリメタミンの阻害定数（Ki,app）を推定した。メトホルミンとm1Aおよび1-NMNでは同程度の値を得た。 7. 腎有機カチオントランスポーターの遺伝子多型の影響 遺伝子型を判定した結果、OCT2 rs316019、MATE1 rs2289669、rs2453579、rs2252281およびMATE2-K rs12943590の遺伝子型を判定した。OCT2 rs316019（CC10名、AC2名）、MATE1 rs2289669（GG4名、AG6名、AA2名）、rs2453579（CC6名、CA5名、AA1名）、rs2252281（TT11名、TC1名）およびMATE2-K rs12943590 (GG6名、GA4名、AA2名)であった。それぞれの遺伝子型で試験結果を層別化し、各化合物の対照時におけるCLrを比較したが、遺伝子多型の影響は認められなかった。 8. ピリドキシン酸のAUCおよびCLrに対するピリメタミンの影響 有機アニオントランスポーター基質となるピリドキシン酸に対するピリメタミンの影響を評価した。AUCは、対照時に比較して、ピリメタミン投与時で用量依存的に減少することが認められた。ピリドキシン酸のCLrは糸球体ろ過速度を上回り、尿細管分泌が認められた。これに対するピリメタミンの効果は、高投与量を除き対照時と同程度であったことから、ピリメタミン投与により生じたメトホルミン、m1Aおよび1-NMN、クレアチニンのCLrの低下は、有機カチオントランスポーターに対する選択性が高いことが示唆された。 9. OCT2/MATE1/2Kのプローブ基質であるメトホルミンのPBPKモデル メトホルミンのPBPKモデルは、西山、杉山らにより公表されているものを使用した。今回の研究において使用したピリメタミンのPBPKモデルは、既に以前の２つの臨床試験（50mg ピリメタミン(QD)/250mg メトホルミン相互作用）、(50mg ピリメタミン(BID)/750-500mgメトホルミン)の結果を解析することに成功したモデルを使用した。ピリメタミンの臨床薬物動態の文献情報より、バイオアベイラビリティは0.90、経口投与後に投与量の13％が未変化体として尿中排泄されるという情報、残りの消失は肝臓での代謝であると考えてピリメタミンのPBPKモデルも構築した。組織分布性については、in silico 法により推定し、in vivoの血中濃度推移を説明できるよう主要分布臓器（筋肉、脂肪、皮膚）でのKp値に共通のスケーリングファクターを置き、最適化計算を行った。上記の２つの臨床相互作用試験（メトホルミン/ピリメタミン）での相互作用試験において、Ohらの報告値の方が我々の報告値よりも、薬物相互作用のインパクトが大きい理由として、ピリメタミンの血中消失半減期が長いため、繰り返し投与(BID)により、ピリメタミンの血中濃度、腎臓中濃度がより高くなることに起因していることが、PBPKモデル解析を通じて理解することができた。２つの臨床試験データに対してPBPKモデル解析で推定したピリメタミンのin vivo Ki値は、楠原らの臨床試験データセットを用いた場合0.2μMであり、Ohらの臨床試験データでは0.04μMであり、in vitro のKi 値である0.15 μM (MATE1)および0.094 μM (MATE2K)、今回の臨床データのモデル非依存的解析により推定された0.14μMとも近い値を得た。 10. OCT2/MATE1/2Kの内因性バイオマーカーである1-NMNのPBPKモデル MATEを阻害するピリメタミンやシメチジンを投与した場合に、1-NMNの CLrは低下する一方で、1-NMNの血漿中濃度は低下する結果が得られている。今回の臨床試験においても同様の結果が観察されている。この結果は、これら阻害剤が1-NMNの生合成を阻害しているためであると推察でき、臨床試験データをPBPKモデル解析した最近の報告においても、1-NMNの生合成の阻害を考慮した解析を行っている。そこで、本研究においても1-NMNの生合成過程も阻害することを考慮したPBPKモデルを検討した。また、1-NMNの日内変動を表すために、GFR、腎血流、及び生合成速度に日内変動を組み込んだモデル解析を行った。1-NMNの消失は、OCT2/MATEによる腎消失以外に肝代謝も関わるという情報をもとに構築した。さらに、尿細管再吸収過程に飽和が見られるという臨床試験の結果をPBPKモデルに組み込んだ。トップダウン解析を行って得たパラメータを用いて1-NMNの血中濃度推移および累積尿中排泄量をシミュレーションしたところ、臨床試験データをよく再現していた。ピリメタミンを阻害剤としたトップダウン解析で得られたin vivo Ki値はMATEに対して0.2μM程度と、メトホルミンを基質にする時と同程度の値が得られた。一方で、1-NMNの生合成酵素に関するKi値は0.05μMとさらに小さな値を示した。ピリメタミンによりNMNの血中濃度が低下する要因として、この生合成過程の比較的強く阻害する可能性を考慮する必要がある。 |
1. The mean and range of urinary volume and pH during the study period 2. Effect of pyrimethamine on the plasma concentrations of metformin The mean plasma concentrations of pyrimethamine at 10, 25, and 75 mg were 0.287, 0.781, and 2.47 microM, respectively. The pharmacokinetic parameters of metformin (AUC and the renal clearance CLr) were compared between the control and pyrimethamine administration periods. There was a significant increase in the AUC and decrease in the CLr of metformin in a pyrimethamine dose-dependent manner. 3. Effect of pyrimethamine on the plasma concentration and cumulative urinary excretion of endogenous metabolites The effect of pyrimethamine on the plasma concentrations and cumulative urinary excretion of m1A, creatinine, and 1-NMN, which are transported by OCT2 and MATE1/2K, was determined. All compounds showed a decrease in CLr following pyrimethamine administration. The CLr of m1A and 1-NMN decreased in a pyrimethamine dose-dependent manner, while the effect on CLr of creatinine was not clearly proportional to the pyrimethamine dose. 4. AUC ratio and CLr ratio between control and pyrimethamine administration periods The effect of pyrimethamine administration was determined by calculating the pharmacokinetic parameter ratios for each treatment relative to the control. Geometric means and 90% confidence intervals of the AUC ratio and CLr ratio were calculated. A notable reduction in CLr ratio of metformin was observed following pyrimethamine administration, even at the lowest doses. Conversely, a significant increase in AUC ratio was observed at intermediate doses and above. A decrease in the CLr ratio of m1A and creatinine was observed at the lowest dose, whereas a decrease in the CLr ratio of 1-NMN was observed at intermediate doses or higher. Unlike m1A and 1-NMN, pyrimethamine did not have a dose-dependent effect on the creatinine CLr ratio. Pyrimethamine slightly increased the AUC ratio of m1A and creatinine but showed a decreasing effect on 1-NMN. However, no dose dependence was observed for this effect. 5. Correlation of the CLr ratio between metformin and endogenous metabolites There was a strong correlation between the CLr ratio of metformin and endogenous metabolites, such as m1A and 1-NMN, but the correlation coefficient with the CLr ratio of creatine was lower than that of m1A and 1-NMN, although it was still statistically significant. 6. Estimation of inhibition constant (Ki,app) of pyrimethamine for CLr Using a nonlinear least squares method, Ki,app of pyrimethamine with respect to the total plasma concentrations was determined for metformin, m1A, and 1-NMN, and similar values were obtained for these three compounds. 7. Genotypes of the renal organic cation transporters The genotypes for OCT2 rs316019, MATE1 rs2289669, rs2453579,rs2252281, and MATE2-K rs12943590 in the subjects enrolled in this study were determined. The results for OCT2 rs316019 showed 10 individuals with the CC genotype and 2 with the AC genotype. For MATE1 rs2289669, four individuals had the GG genotype, six had the AG genotype, and two had the AA genotype. For rs2453579, six individuals had the CC genotype, five had the CA genotype, and one had the AA genotype. For rs2252281, eleven individuals had the TT genotype and one had the TC genotype. Finally, for MATE2-K rs12943590, four individuals had the GA genotype and two had the AA genotype. The test results were then stratified by genotype, and the CLr of each compound in the control period was compared, but no influence of genetic polymorphisms was observed. 8. Effect of pyrimethamine on AUC and CLr of pyridoxic acid The effect of pyrimethamine on pyridoxic acid, a substrate for organic anion transporters, was evaluated. Following administration of pyrimethamine, a dose-dependent decrease in the AUC was observed. The CLr of pyridoxic acid surpassed the glomerular filtration rate, suggesting that pyridoxic acid undergoes tubular secretion in the kidneys. The effect of pyrimethamine on CLr of this compound was comparable to the control, except at high doses, indicating that the decrease in CLr of metformin, m1A, 1-NMN, and creatinine caused by pyrimethamine is specific to organic cation transporters. 9. PBPK model of metformin, a probe substrate of OCT2/MATE1/2K The PBPK model for metformin developed by Nishiyama et al. was used in this study. The PBPK model for pyrimethamine was established based on the results of two clinical studies involving 50 mg pyrimethamine (QD)/250 mg metformin and 50 mg pyrimethamine (BID)/750-500 mg metformin. In this study, a successful model was used. Bioavailability was set at 0.90, based on literature information on the clinical pharmacokinetics of pyrimethamine, and the major elimination pathway was assumed to be hepatic metabolism since only 13% of the administered dose is excreted in the urine as an unchanged drug after oral administration. An in silico method was used to estimate the tissue distribution, and a common scaling factor was applied to estimate the Kp values in the main distribution organs (muscle, fat, and skin) to explain in vivo blood concentration changes. The impact of drug interactions was greater in the study by Oh et al. than in our previous study. The PBPK model analysis revealed that higher blood and kidney concentrations of pyrimethamine were responsible for this, resulting from BID administration owing to the long elimination half-life of pyrimethamine in the blood. The in vivo Ki value of pyrimethamine estimated by PBPK model analysis for the two clinical data sets was 0.2 microM using the dataset by Kusuhara et al., and 0.04 microM using in the data set by Oh et al. These values were in close agreement with the in vitro Ki values of 0.15 microM (MATE1), 0.094 microM (MATE2K), and 0.14 microM estimated by model-independent analysis of the present clinical data. The results obtained from this study were consistent with the findings of Kusuhara et al. and Oh et al., providing further validation of the utility of the PBPK model in understanding the complex interactions of drugs in vivo. 10. PBPK model of 1-NMN, an endogenous biomarker of OCT2/MATE1/2K When pyrimethamine or cimetidine, which inhibit MATEs, was administered, the CLr of 1-NMN decreased; however, the plasma concentration of 1-NMN decreased. Similar results were observed in this study. It can be inferred that this result is due to the inhibition of 1-NMN biosynthesis by these inhibitors, and a recent report that analyzed previously published clinical study data using a PBPK model also assumed an inhibition of biosynthesis. Therefore, in this study, the inhibition of NMN biosynthesis was considered in the PBPK model. Additionally, to represent diurnal fluctuations in 1-NMN, a model analysis that incorporates diurnal fluctuations in GFR, renal blood flow, and biosynthesis rate was performed. The study was based on the finding that the disappearance of 1-NMN from the plasma is related not only to renal elimination by OCT2/MATE but also to hepatic metabolism. Furthermore, the results of clinical studies showing saturation in the reabsorption from the urine were incorporated into the PBPK model. By simulating the blood concentration and cumulative urinary excretion of 1-NMN using parameters optimized through top-down analysis, clinical data were well reproduced. The in vivo Ki value obtained by top-down analysis using pyrimethamine as an inhibitor was approximately 0.2 microM for MATE, similar to that obtained when metformin was used as a substrate. In contrast, the Ki value for 1-NMN biosynthesis was even smaller at 0.05 microM. It is possible that relatively strong inhibition of the biosynthetic process by pyrimethamine underlies a reduction in NMN AUC during pyrimethamine administration periods. |
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| / | MATE1/2K阻害能を有するピリメタミンの投与により、これらトランスポーターの内因性基質となる３化合物( m1A、1-NMNおよびcreatinine)の腎クリアランスは、プローブ薬物として用いたメトホルミンと同様に低下することを確認した。とりわけ m1Aと1-NMN の腎クリアランスはピリメタミンの用量依存的に低下し、メトホルミンの腎クリアランスの低下度と高い相関を示することを確認した。これらの化合物はMATE1/2K介在性薬物相互作用を検出するための定量的なバイオマーカーとして有用である。メトホルミンおよび1-NMN、ピリメタミンの生理学的薬物速度論モデル（PBPKモデル）も構築し、速度論パラメータを最適化することで、臨床データを説明することができた。 | Renal clearance of m1A and 1-NMN has significant potential as a quantitative biomarker for assessing drug-drug interactions mediated by MATE1/2K in the kidney. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models of metformin, 1-NMN and pyrimethamine were successfully developed, which could explain the observed data after parameter optimization. | |
| 2024年01月29日 | |||
| 2020年10月09日 | |||
| https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.2022 | |||
３ IPDシェアリング
３ IPDシェアリング
| / | 無 | No | |
|---|---|---|---|
| / | no | no | |
管理的事項
管理的事項
| 研究の種別 | 特定臨床研究 |
|---|---|
| 届出日 | 令和6年3月1日 |
| 臨床研究実施計画番号 | jRCTs031180125 |
１ 特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項
１ 特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項
（１）研究の名称
（１）研究の名称
| MATE1/2Kを介した薬物間相互作用評価のためのピリメタミンがプローブ薬および内在性基質の薬物動態に与える影響の用量依存性を解明するオープンラベルクロスオーバー探索研究 | Open-label, Crossover Exploratory Study to Assess the dose-dependent effect of pyrimethamine ON The Pharmacokinetics of Endogenous biomarkers and Probe Drugs for assessment of drug-drug interactions mediated by MATE1/2K (Open-label, Crossover Exploratory Study to Assess the dose-dependent effect of pyrimethamine ON The Pharmacokinetics of Endogenous biomarkers and Probe Drugs for assessment of drug-drug interactions mediated by MATE1/2K) | ||
| 外因性および内在性MATE1/2K基質に対するピリメタミンの用量依存的作用を検証するためのオープンラベルクロスオーバー探索研究 | OPEN-LABEL, CROSSOVER EXPLORATORY STUDY TO ASSESS THE DOSE DEPENDENT EFFECT OF PYRIMETHAMINE ON EXOGENOUS AND ENDOGENOUS MATE1/2K SUBSTRATES (OPEN-LABEL, CROSSOVER EXPLORATORY STUDY TO ASSESS THE DOSE DEPENDENT EFFECT OF PYRIMETHAMINE ON EXOGENOUS AND ENDOGENOUS MATE1/2K SUBSTRATES) | ||
（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等
（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等
| 降旗 謙一 | Furihata Kenichi | ||
| / | 医療法人社団慶幸会 ピーワンクリニック | P-One Clinic, Keikokai Medical Corporation | |
| 院長 | |||
| 192-0071 | |||
| / | 東京都八王子市八日町8-1ビュータワー八王子4階 | View Tower Hachioji 4F, 8-1 Yokamachi Hachioji City, Tokyo | |
| 042-625-5216 | |||
| furihata@p1-clinic.or.jp | |||
| 大越 和章 | Ogoe Kazuaki | ||
| 医療法人社団慶幸会 ピーワンクリニック | P-One Clinic, Keikokai Medical Corporation | ||
| 統括本部、臨床検査部 | |||
| 192-0071 | |||
| 東京都八王子市八日町8-1ビュータワー八王子4階 | View Tower Hachioji 4F, 8-1 Yokamachi Hachioji City, Tokyo | ||
| 042-625-5216 | |||
| 042-620-0121 | |||
| k-ogoe@p1-clinic.or.jp | |||
| 降旗 謙一 | |||
| あり | |||
| 平成31年2月4日 | |||
| 被験者の緊急時には契約を締結している、医療法人財団興和会右田病院に搬送する。 | |||
（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項
（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項
| 東京大学大学院 | ||
| 楠原 洋之 | ||
| 薬学系研究科 分子薬物動態学教室 | ||
| 医療法人社団慶幸会 ピーワンクリニック | ||
| 柿沼 健一 | ||
| 統括本部 | ||
| 医療法人社団慶幸会 ピーワンクリニック | ||
| 平山 弘司 | ||
| 品質保証室 | ||
| 東京大学大学院 | ||
| 楠原 洋之 | ||
| 薬学系研究科 分子薬物動態学教室 | ||
| 楠原 洋之 | Kusuhara Hiroyuki | ||
| 東京大学大学院薬学系研究科 分子薬物動態学教室 | |||
| 非該当 | |||
| A. David Rodrigues | Rodrigues David A. | ||
| ファイザー株式会社 | |||
| 非該当 | |||
（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等
（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等
| 多施設共同研究の該当の有無 | なし |
|---|
２ 特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
２ 特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
（１）特定臨床研究の目的及び内容
（１）特定臨床研究の目的及び内容
| MATE1/2K阻害剤であるピリメタミンを種々投与量で単回投与し、内在性基質の腎クリアランスの変化をメトホルミン（OCT2、MATE1/2Kプローブ薬）のそれと相関させることによって、 OCT2およびMATE1/2Kの様々な内因性基質の感度および特異性を定量的に評価する | |||
| N/A | |||
| 2019年01月31日 | |||
| 2025年10月31日 | |||
| 12 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
| 非無作為化比較 | non-randomized controlled trial | ||
| 非盲検 | open(masking not used) | ||
| 非対照 | uncontrolled control | ||
| 交差比較 | crossover assignment | ||
| 基礎科学 | basic science | ||
| あり | |||
| なし | |||
| あり | |||
| a) 同意取得時20歳以上40歳未満の健康成人日本人男性。 b) スクリーニング時に体格指数（BMI）が18.5以上25.0未満の者。 c) 既往歴およびスクリーニング時の理学的検査および臨床検査に基づき、研究責任または研究分担医師が被験者として適当と判断した者。 d) 被験者が研究実施計画を理解・遵守することができ、本人の自由意思による文書同意が得られる者。 |
a)Healthy Japanese men at >=20 but <40 years of age when the consent was obtained. b)Persons whose body mass index (BMI) is >=18.5 but <25.0 at screening. c)Persons who were judged appropriate as subjects by the investigator (sub-investigator) based on medical history and physical exam and laboratory tests at screening. d)Subjects who can understand and comply with the protocol and from whom the written consent based on his or her own free will can be obtained. |
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| a) メトホルミン又はビグアナイド系薬剤、ピリメタミンに対し、過敏症の既往歴のある者。 b) メトホルミン投与が禁忌とされる者 ・次に示す状態の者〔乳酸アシドーシスを起こしやすい。〕 (1)乳酸アシドーシスの既往、(2)中等度以上の腎機能障害、(3)透析患者（腹膜透析を含む）、(4)重度の肝機能障害、(5)ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態、(6)過度のアルコール摂取者、(7)脱水症、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者 ・重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者〔輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である。〕 ・重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、乳酸アシドーシスを起こしやすい。〕 ・栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者〔低血糖を起こすおそれがある。〕 c) ピリメタミン投与が禁忌ならびに慎重投与となる者 葉酸欠乏に基づく巨赤芽球性貧血の患者、血液障害又はその既往歴がある患者、葉酸の欠乏又は代謝異常のある者 本人または両親、兄弟が気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する者、または他の薬剤に対し過敏症の既往歴のある者。［ファンシダール（ピリメタミンの単剤ではなく、1錠中にスルファドキシン500mgとピリメタミン25mg を含有する配合剤）のインタビューフォームに投与禁忌の記載があるため］ d) 乳糖不耐症の者。 e) スクリーニング時に、低血圧症（収縮期血圧90 mmHg未満）あるいは高血圧症（収縮期血圧160 mmHg以上）である者。 f) 研究薬投与前4週間以内に200 mL（1単位）または3か月以内に400 mL（2単位）を超える血液を献血または失血した者。 g) 重大な神経疾患、脳血管疾患、肝疾患、腎疾患、内分泌疾患、心血管疾患、消化器疾患（研究薬の吸収に影響を与えると判断される消化器系疾患を含む）、呼吸器疾患、代謝性疾患既往歴/合併症がある者。 h) スクリーニング時の推定クレアチニンクリアランス（eCcr）（Cockroft-Gault式）が90 mL/min未満の者。 i) 研究責任医師または研究分担医師によって、診察または理学的検査で臨床的に重大な異常が確認されている者。 j) 研究薬投与前30日以内に臨床的に重大な疾患を有する者。 k) 医薬品、またはセントジョーンズワートを含む健康食品を研究開始前14日以内に摂取した者、グレープフルーツ、オレンジ、リンゴを含む飲食物（含有食品を含む）および栄養補助食品を研究開始7日前に摂取した者、かつ研究期間中にも摂取禁止を遵守できない者。 l) 研究薬投与前30日以内に喫煙、ニコチン摂取しており、かつ研究期間中に禁煙を遵守できない者。 m) 各期の入院日前日にアルコール・カフェイン含有物を摂取しており、かつ各期の退院日までに摂取の禁止を遵守できない者。 n) スクリーニング時に、呼気アルコール検査・尿中薬物検査が陽性の者。 o) 研究薬投与2週前から研究終了時まで、研究薬以外の薬剤の使用を中止できない者。 p) Hepatitis B surface (HBs)抗原、hepatitis C (HCV)抗体、human immunodeficiency virus (HIV)抗原・抗体のいずれかが陽性の者。 q) その他、研究責任医師または研究分担医師により適切でないと判断された者。 |
a) Persons with a history of hypersensitivity to metformin or biguanide drug, pyrimethamine b) Persons who are contraindicated for administration of metformin c) Persons who are in the following state [Persons who are liable to cause lactic acidosis.] (1) history of lactic acidosis (2) renal dysfunction of moderate or higher (3) dialysis patients (including peritoneal dialysis) (4) severe liver dysfunction, (5) shock, heart failure, myocardial infarction (6) excessive alcohol intake (7) Patients with gastrointestinal disorders such as vomiting, dehydration or diarrhea in which dehydration are a concern. -Patients with severe ketosis, diabetic coma or precoma, type 1 diabetes [infusion, correction of rapid hyperglycemia by insulin is essential.] -Severe infection, patients before and after surgery, patients with severe trauma [Administration of this drug is not suitable because it is desired to control blood glucose by insulin injection. Also, it is liable to cause lactic acidosis.] -Patients with malnutrition, starvation, weakness, pituitary dysfunction or adrenal insufficiency [May cause hypoglycemia. ] -Persons who are contraindication of pyrimethamine administration or need careful administration -Patients with megaloblastic anemia based on folate deficiency, patients with blood disorders or previous medical history, people with deficiency of folic acid or abnormal metabolism -Person or parents, brothers who have a constitution prone to allergic symptoms such as bronchial asthma, rash, urticaria, or who have a history of hypersensitivity to other drugs.[Because there is description in interview form of fansidar (a combination agent containing sulphadoxin 500 mg and pyrimethamine 25 mg in 1 tablet, not single agent of pyrimethamine)] d) Persons with lactose intolerance e) Persons with hypotension (systolic blood pressure: <90 mmHg) or hypertension (systolic blood pressure: >=160 mmHg) f) Persons who donated or lost 200 mL (1 unit) of blood within 4 weeks before administration of study drugs or 400 mL (2 units) of blood within 3 months before administration of study drugs. g) Persons with a medical history/complication of severe nerve disease, cerebrovascular disease, liver disease, kidney disease, endocrine disease, cardiovascular disease, gastrointestinal disease (including digestive system disease which is considered to affect the absorption of study drugs), respiratory disease, metabolic disease, and anemia. h) Persons with estimated creatinine clearance (eClcr, Cockcroft-Gault Equation) < 90 mL/min. The person with low renal excretion ability of medicines i) Persons who have been confirmed of a clinically severe abnormality based on medical examination or physical examination by the investigator or subinvestigator. j) Persons with a clinically severe disease within 30 days before administration of study drugs. k) Persons who took drugs, health food including St.John's wort, food 14 days prior to dosing and beverages including grapefruit, orange and apple (including food containing them), and nutritional supplements 7 days prior to dosing and cannot comply with prohibition of taking them during the study. l) Persons who are smoking or taking nicotine within 30 days before administration of study drugs and who cannot comply with smoking cessation during the study period. m) Persons who took alcohol/caffeine-containing food on the day before hospitalization in each study period and cannot comply with prohibition of taking them until the day of discharge in each study period. n) Persons who tested positive in an alcohol breathe test/urine drug test at screening. o) Persons who cannot discontinue the use of drugs other than study drugs from 2 weeks before administration of study drugs until the study completion. p) Persons who are positive to hepatitis B surface (HBs) antigens, hepatitis C (HCV) antibodies, or human immunodeficiency virus (HIV) antigens/antibodies. q) Other persons who were judged inappropriate by the investigator or subinvestigator. |
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| 20歳 以上 | 20age old over | ||
| 40歳 未満 | 40age old not | ||
| 男性 | Male | ||
| <試験中止基準> 試験責任医師および試験分担医師は、何らかの理由で試験継続が不可能と判断した場合には、試験薬の投与を中止し、中止・脱落の日付・時期、中止・脱落の理由、経過をカルテならびに症例報告書に明記するとともに、中止・脱落時点で必要な検査を行い有効性・安全性の評価を行う。 有害事象発生により試験を中止する場合、試験責任医師または試験分担医師は速やかに被験者の安全を確保するとともに、適切な処置を行い、現状に回復するまで適切な間隔で追跡調査を行う。 <被験者中止基準> 1) 被験者より研究参加の同意の撤回があった場合 2) 選択基準を満たさない、あるいは除外基準に抵触していることが研究開始後に判明した場合 3) 有害事象の発現により研究責任医師または研究分担医師が研究の継続を困難と判断した場合 4) 被験者が著しく研究実施計画書の規定を遵守しなかった場合 5) 研究責任医師の判断あるいは認定臨床研究審査委員会の指示により、研究全体が中止された場合 6) その他、研究責任医師または研究分担医師が研究の継続が困難または被験者に不利益が生じると判断した場合 7) 研究責任医師および研究分担医師または研究実施医療機関スタッフの指示に従わない場合 8) 予備被験者として交代しなかった場合 |
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| なし | None | ||
| あり | |||
| I期：研究薬投与前日に、プラセボ（賦形剤：乳糖）投与により内在性基質ベースラインのデータをとる。投薬当日に医薬品であるメトホルミンを以下に示す用量で経口投与する。 II～IV期：ピリメタミンは、メトホルミンの経口投与１時間前に投与する。被験者は以下の２つのピリメタミン投与順のいずれかに、ランダムに割り付けされる。 順番1: II期 PYR 10 mg -> III期 PYR 25 mg → IV期 PYR 75 mg 順番2: II期 PYR 25 mg → III期 PYR 10 mg → IV期 PYR 75 mg ＜薬剤投与量＞ メトホルミン：500 mg ピリメタミン：10 mg, 25 mgおよび75 mg |
Period I: On the day before administration of study drugs, the baseline data of endogenous substrates will be obtained by administrating placebo (excipient: lactose). A single dose of the probe drug cocktail (metformin) will be orally administered to subjects on the day of dosing. Periods II, III and IV: Pyrimethamine will be given 1 hour prior to administration of probe drug orally. Subjects will be randomized to one of two of the following pyrimethamine (PYR) treatment sequences: Sequence 1: Period II PYR 10 mg -> Period III PYR 25 mg -> Period IV PYR 75 mg Sequence 2: Period II PYR 25 mg -> Period III PYR 10 mg -> Period IV PYR 75 mg <Drug Dose> Metformin: 500 mg Pyrimethamine: 10, 25, or 75 mg |
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| ‧ メトホルミン（OCT2およびMATEプローブ)、ピリメタミン（MATE阻害剤）の投与時・非投与時における内在性基質の動態パラメータ 測定対象：血漿および尿中のクレアチニン, N1-メチルニコチンアミド，チアミン、そのほか、OCT2およびMATE1/2Kをはじめ、他の薬物トランスポーターおよび薬物代謝酵素の内在性基質メトホルミン、ピリメタミンの薬物動態（PK）の評価 ‧ メトホルミン、ピリメタミンの薬物動態（PK）の評価 測定対象：血漿および尿中のメトホルミン、血漿中のピリメタミン |
- Kinetic parameters of endogenous substrates during administration / non-administration of metformin (OCT 2 and MATE probe), pyrimethamine (MATE inhibitor) - Measurement subjects: Pharmacokinetics (PK) of endogenous substrates metformin, pyrimethamine of other drug transporters and drug metabolizing enzymes including creatinine, N1-methyl nicotinamide, thiamine, other OCT2 and MATE 1 / 2K in plasma and urine, Evaluation of - Evaluation of pharmacokinetics (PK) of metformin, pyrimethamine - Measurement target: metformin in plasma and urine, pyrimethamine in plasma |
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| ‧ メトホルミン、内在性基質の体内動態に関する遺伝子の遺伝子型（MATE1，MATE2-KおよびOCT2等）や薬物動態（ADME）に関連する薬物トランスポーターおよび薬物代謝酵素の遺伝子型 ‧ 薬物トランスポーターや代謝酵素活性に影響を与えうる血漿中および尿中タンパク質濃度 |
- Genotyping (e.g., MATE1, MATE2-K, and OCT2) for PK of metformin, and endogenous substrates - Concentrations of proteins in the plasma and urine specimens that could regulate the activities of drug transporters, and PK of metformin, and endogenous substrates |
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（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要
| 医薬品 | |||
| 承認内 | |||
| メトホルミン塩酸塩 | |||
| メトグルコ®錠250 mg | |||
| 22200AMX00234 | |||
| 医薬品 | |||
| 未承認 | |||
| ピリメタミン | |||
| DARAPRIM® (pyrimethamine) 25 mg tablets(グラクソ・スミスクライン株式会社・US) | |||
| なし | |||
３ 特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項
３ 特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項
（１）監査の実施予定
（１）監査の実施予定
| あり |
（２）特定臨床研究の進捗状況
（２）特定臨床研究の進捗状況
2019年04月08日 |
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| / | 研究終了 |
Complete |
| / | ||
４ 特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
４ 特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
| あり | ||
| あり | ||
| 医療費、医療手当、補償金 | ||
| なし | ||
５ 特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等
５ 特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等
（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等
（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等
| 大日本住友製薬株式会社 | ||
| なし | ||
| なし | ||
| なし | ||
| 大日本住友製薬株式会社 | ||
| なし | ||
| なし | ||
| なし | ||
| グラクソ・スミスクライン株式会社 | ||
| なし | ||
| なし | ||
| なし | ||
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供
（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供
| あり | ||
| ファイザー株式会社 | Pfizer Inc. | |
| 非該当 | ||
６ 審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等
６ 審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等
| 東京大学臨床研究審査委員会 | The University of Tokyo, Clinical Research Review Board | |
| CRB3180024 | ||
| 東京都 文京区本郷７－３－１ | 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, , Tokyo | |
| 03-5841-0818 | ||
| mgr-ohrs@m.u-tokyo.ac.jp | ||
| 承認 | ||
７ その他の事項
７ その他の事項
（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項
（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項
（２）他の臨床研究登録機関への登録
（２）他の臨床研究登録機関への登録
（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
| 該当しない | |||
| なし | none | ||
| なし | |||
| 該当しない | |||
| 該当しない | |||
| 該当しない | |||
（４）全体を通しての補足事項等
（４）全体を通しての補足事項等
添付書類（実施計画届出時の添付書類）
添付書類（実施計画届出時の添付書類）
設定されていません |
|
設定されていません |
添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
| 研究計画書META(ピーワンクリニック）第3.0版20221005.pdf | ||
| 説明文書・同意書（ピーワンクリニック）第1.3版_20190401.pdf | ||
| h_統計解析計画書20181010_最終版.pdf | ||