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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第三種
令和3年1月4日
令和6年3月13日
進行子宮頸癌に対する骨髄非破壊的前処置および低用量IL-2を用いた短期培養抗腫瘍自己リンパ球輸注療法の第II相臨床試験
子宮頸癌に対する自己抗腫瘍浸潤リンパ球療法
慶應義塾大学病院
松本  守雄
根治的切除および放射線療法の適応とならず、既存の治療法による効果か期待できない再発・進行子宮頸癌症例に対して、シクロホスファミド、フルダラビンによる骨髄非破壊的前処置(non-myeloablation: NMA )と低用量IL-2療法を併用した短期培養抗腫瘍自己リンパ球輸注療法の安全性と有効性を検討する。副次評価項目は奏効期間、安定期間、無増悪生存期間、全生存期間である。
2
子宮頸癌
募集中断
aldesleukin (IL-2)、フルダラビンリン酸エステル、Cyclophosphamide、メスナ注射液、フィルグラスチム(遺伝子組換え)注射液、フィルグラスチム(遺伝子組換え)注射液
Proleukin (USAほか)、フルダラ静注用 50mg、 注射用エンドキサン 100mg、注射用エンドキサン 500mg、ウロミテキサン注100㎎、ウロミテキサン注400㎎、グランシリンジ150、グランシリンジM300、フィルグラスチムBS注75μgシリンジ「モチダ」
慶應義塾特定認定再生医療等委員会
NA8150014

変更内容

(2)再生医療等の内容
実施期間(終了日):2024年03月31日
実施期間(終了日):2026年12月31日
(2)その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
再生医療等を受ける者又は代諾者に対する説明及び同意文書の様式(別紙):ZK-TIL-P2_ICFpt_ver3.8_20230216.pdf
再生医療等を受ける者又は代諾者に対する説明及び同意文書の様式(別紙):ZK-TIL-P2_ICFpt_ver3.9_20231106.pdf
1 認定再生医療等委員会意見書
【R2019003】意見書_20230316.pdf
【R2019003-12】意見書_変更_20240117+議事録概要.pdf
2 提供する再生医療等の詳細を記した書類(研究として再生医療等を行う場合は、研究計画書)
ZK-TIL-P2_Protocol_v4.8_20230216.pdf
ZK-TIL-P2_Protocol_v4.9_20231106.pdf
4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式
ZK-TIL-P2_ICFpt_ver3.8_20230216_墨消し済み.pdf
ZK-TIL-P2_ICFpt_ver3.9_20231106_墨消し済み.pdf
20 その他(本文中に掲載しきれない説明書類等)
ZK-TIL-P2_ICFad_ver3.8_20230216_墨消し済み.pdf
ZK-TIL-P2_ICFad_ver3.9_20231106.pdf
35 その他(本文中に掲載しきれない説明書類等)
変更サマリ(変更申請)_20231205_0110修正.pdf

1 提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和6年3月12日
jRCTc031200283
慶應義塾大学病院
東京都新宿区信濃町35
松本  守雄 Matsumoto Morio

(1)再生医療等の名称及び分類

進行子宮頸癌に対する骨髄非破壊的前処置および低用量IL-2を用いた短期培養抗腫瘍自己リンパ球輸注療法の第II相臨床試験 A Phase 2 Study Using Short-term Cultured Anti-tumor Autologous Lymphocytes Following a Nonmyeloablative Conditioning and Low-dose Interleukin-2 Treatment in Patients with Recurrent, Metastatic, or Persistent Cervical Cancer.
( TILCC trial )
子宮頸癌に対する自己抗腫瘍浸潤リンパ球療法 Study of Autologous Tumor Infiltrating Lymphocytes in the Treatment of Patients With Cervical Cancer( TIL Therapy for Advanced Cervical Cancer )
第三種
本療法は、患者の腫瘍浸潤リンパ球を体外で無菌的に増幅した細胞加工物を患者に戻すがん免疫療法である。本療法で用いる細胞は、「幹細胞では無く」「遺伝子導入は行わず」「動物細胞では無く」「投与を受ける者の細胞であり」「人体構造・機能の再建を目的としておらず」「相同利用である」ことから、「第三種」と判断した。

(2)再生医療等の内容

根治的切除および放射線療法の適応とならず、既存の治療法による効果か期待できない再発・進行子宮頸癌症例に対して、シクロホスファミド、フルダラビンによる骨髄非破壊的前処置(non-myeloablation: NMA )と低用量IL-2療法を併用した短期培養抗腫瘍自己リンパ球輸注療法の安全性と有効性を検討する。副次評価項目は奏効期間、安定期間、無増悪生存期間、全生存期間である。
2
2021年10月19日
2026年12月31日
14
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1. 病理組織学的に子宮頸癌であることが証明されている症例
2. プラチナ抵抗性の再発あるいは進行子宮頸癌の症例
3. 根治的手術および放射線療法の対象とならない症例
4. 測定可能な病巣に加えて、1-2週間程度の入院で切除可能な、最低1箇所TILを採取するのに足る大きさの病巣(最低1 cm以上)を有する症例
5. 年齢20歳以上65歳以下
6. 登録日より3ヶ月以上の生存が期待される症例
7. Performance Status (P.S. ECOGの基準) :0〜1の症例
8. 主要臓器(骨髄、肝、腎など)の機能が保持されている症例
a) 白血球数 ≧2,000/μL
b) 好中球数 ≧1,000/μL
c) 血小板数 ≧75000/μL
d) 血色素量 ≧8.0g/dL
e) AST 5.0×ULN以下およびALT 5.0×ULN以下
f) 総ビリルビン 3×ULN以下
g) 推算糸球体ろ過量(eGFRcreat) 50mL/min/1.73m2以上
9. 手術予定日までに化学療法等の治療が中止された場合、前治療から最低4週間経過し、前治療による副作用がGrade 1以下となっている症例
10. TILの培養に必要なドナー由来の末梢血単核球が確保されている症例
11. 妊娠の意思のある女性の場合は、同意取得後から試験製品の最終投与後120日まで、適切な避妊法を使用することに同意した症例
12. 本試験の参加について本人の同意が文書にて得られた症例
1. Pathologically confirmed cervical cancer.
2. Platinum-resistant recurrent or advanced cervical cancer.
3. Cervical cancer patient who is not amenable to curative treatment with surgery and/or radiation therapy.
4. Measurable metastatic cervical cancer with at least 1 lesion that is 1cm or more in size and is resectable for TIL generation during 1 to 2 weeks of admission.
5. Greater than or equal to 20 years of age and younger than or equal to 65 years of age.
6. Life expectancy of greater than 3 months from the registration date.
7. Clinical performance status of ECOG 0 or 1.
8. Normal values for basic laboratory values:
a) White Blood Cells (WBC): 2,000/microlitre or more.
b) Neutrophils: 1,000/microlitre or more.
c) Platelets: 75,000/microlitre or more.
d) Hemoglobin: 8.0g/dL or more.
e) AST:5.0xULN or less, and ALT:5.0xULN or less
f) Total Bilirubin :3xULN. or less
g) eGFRcreat : 50mL/min/1.73m2 or more
9. When systemic treatment such as chemotherapy is performed by the scheduled day for tumor resection, at least 4 weeks must have passed since the previous treatment, and the patient's toxicities must have recovered to grade 1 or less at the time the patient receives the preparative regimen.
10. Donor-derived peripheral blood mononuclear cells required for culture are stocked.
11. Patients of childbearing potential must be willing to practice an approved method of birth control starting at the time of informed consent and for 4 months after the completion of the study treatment regimen.
12. Able to understand and sign informed consent documents.
1. 骨髄非破壊的前処置または骨髄破壊的前処置の治療歴がある症例
2. 症状を伴う中枢神経浸潤のある症例
3. 妊娠中または授乳中の症例
4. 免疫抑制剤または副腎皮質ホルモンを内服している症例
*但し、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体を用いた前治療などによる副腎不全があり、ステロイド補充のための維持投与が必要な場合を除く。
5.重度の精神障害のため説明文書の理解が困難な症例
6. 重篤な合併症(感染症、凝固異常、心疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、コントロール困難な糖尿病など)を有する症例
7. 活動性の重複癌(同時性重複がん及び無病期間が5年以内の異時性重複がん。但し、局所療法により治癒したと判断された上皮内がんもしくは粘膜内がん相当の病巣は活動性重複がんに含めない)を有する症例
8. 活動性の自己免疫疾患を有する症例
9. シクロホスファミド、フルダラビンまたはIL-2製剤に対する重篤なアレルギーの既往がある症例
10. 左室駆出率(LVEF)が50%以下の症例
11. 治療を要する胸水、心嚢液貯留のある症例
12. 1秒率(FEV1.0%)が60%以下の症例
13. 以下のいずれかに当てはまる症例
• HBsAg陽性
• HBs抗体あるいはHBc抗体が陽性の場合、追加検査でHBV-DNA陽性
• HCV抗体陽性の場合、追加検査でHCV-RNA陽性
• HIV-Ab陽性
• HTLV-1抗体陽性
14.その他、担当医が本試験の対象として不適当と判断した症例
1. Patients who have been treated for nonmyeloablative or myeloablative conditioning.
2. Patients with symptomatic central nervous system infiltration due to brain metastases.
3. Women of child-bearing potential who are pregnant or breastfeeding.
4. Patients who are taking immunosuppressants or adrenocortical hormone. However, patients who have adrenal insufficiency caused by prior treatment with anti-PD-1 antibody or anti-CTLA4 antibody, and therefore, require steroid replacement for maintenance are exceptions.
5. Patients who cannot understand the contents of the explanatory document due to severe mental disorders.
6. Active major medical illnesses such as systemic infections, coagulation disorders, cardiovascular, respiratory, renal, or liver diseases, or type 2 diabetes without adequate glycemic control.
7. Patients who have other active primary malignancies (synchronous multiple cancer, or metachronous multiple cancer with a disease-free period of 5 years or less. However, intraepithelial or intramucosal cancer judged as completely cured by local treatment is an exception).
8. Patients with active autoimmune diseases.
9. History of severe immediate hypersensitivity reaction to any of the agents used in this study.
10. Patients who have a left ventricular ejection fraction (LVEF) of less than 50%.
11. Patients with pleural effusion or pericardial effusion requiring treatment.
12. Patients whose FEV1% is 60% or less.
13. Carrier of HBV, HCV, HTLV-1, HIV. To be precise, patients with any of the following conditions: HBs Ag-positive; HBV-DNA positive (performed only if HBs or HBc antibody is positive); HCV-RNA positive (performed only if HCV antibody is positive);
HIV-Ab positive; HTLV-1 positive.
14. Patients who are judged inappropriate to be enrolled in this study by the doctor in charge.
20歳 以上 20age old over
65歳 以下 65age old under
女性 Female
(個々の臨床研究:患者)
1) 重篤な有害事象の発現や合併症の悪化により、研究責任医師あるいは研究分担医師(以下、「研究責任医師等」という)が試験継続困難と判断した場合。
2) 明らかな病態の増悪が認められた場合。
3) 被験者が試験薬・試験製品の投与中止を申し出た場合。
4)外科的に切除された病巣に子宮頸癌組織が認められなかった場合
5) 培養中の全てのTILに細菌などが感染していることが判明した場合、もしくはその他の事象においてTIL輸注が被験者にとって有害となると判断された場合。
6) その他、研究責任医師等が中止すべきと判断した場合。
(個々の臨床研究:ドナー)
1) 登録後からアフェレーシスまでの間に、併用禁止薬の投薬あるいは重篤な疾患の発症などに
より、担当医がアフェレーシス実施を困難と判断した場合。
2) 被験者が中止を希望した場合。
3) その他、担当医が中止を必要と判断した場合。
(臨床研究の一部中止)
研究責任医師は被験者の安全性に影響を及ぼし、臨床試験の実施に影響を与え、又は臨床試験継続に関する特定認定再生医療等委員会の承認を変更する可能性のある情報を得た場合は、臨床試験の一部の中断、又は中止を検討する。
(臨床試験全体の中止)
研究責任医師は被験者の安全性に影響を及ぼし、臨床試験の実施に影響を与え、又は臨床試験継続に関する特定認定再生医療等委員会の承認を変更する可能性のある情報を得た場合は、臨床試験全体の中断、又は中止を検討する。
子宮頸癌 cervical cancer
C539
子宮頸癌 TIL cervical cancer, TIL
子宮頸癌患者から腫瘍組織を切除し、体外で拡大培養して骨髄抑制した患者に輸注したのち、IL-2投与を行う After a tumor sample is resected from each cervical cancer patient and cultured ex vivo for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes (TIL), the extracted autologous TIL are infused to each patient after NMA conditioning, followed by IL-2 administration.
・RECIST 1.1に基づく奏効率(各症例の最良総合効果(best overall response : BOR)より評価)
・有害事象の種類、頻度および重症度(CTCAE v4.0)
Best overall response (BOR) rate based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) guideline (version 1.1).
Adverse events (type, frequency and severity) based on Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
奏効期間、安定期間、無増悪生存期間、全生存期間 Duration of Response
Stable Period
Progression-Free Survival
Overall Survival
別添えの通り

2 人員及び構造設備その他の施設等

(1)人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
岩田 卓 Takashi Iwata
30296652
慶應義塾大学 医学部 Keio University School of Medicine
産婦人科学教室
160-8582
東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo
03-3353-1211
iwata@a8.keio.jp
自施設
救急医療を優先している病室数8室、病床数32床、救急治療使用可能設置設備(エックス線装置2台、CT装置2台、MRI装置3台、心電計2台、輸血及び輸液のための装置6台、除細動装置3台、人工呼吸器1台、超音波装置1台、透析装置7台、血液検査装置15台)。

(2)その他研究の実施体制に関する事項

菅原 正貴 Masaki Sugawara
慶應義塾大学 Keio University School of Medicine
産婦人科学教室
160-8582
東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo
03-5363-3819
03-3226-1667
masaki.sugawara@keio.jp
医師
岩田 卓
30296652
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
医師
河上 裕
50161287
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
医師
田野崎 隆二
慶應義塾大学
医学部 輸血・細胞療法センター
医師
西尾 浩
90445439
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
医師
林 茂徳
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
医師
加藤 淳
慶應義塾大学
医学部 血液内科
医師
甲田 祐也
慶應義塾大学
医学部 血液内科
医師
山崎 理絵
80365262
慶應義塾大学
医学部 輸血・細胞療法センター
医師
野上 侑哉
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
医師
佐野 元昭
慶應義塾大学
医学部 循環器内科
医師
松井 友哉
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
EPクルーズ株式会社
川合 香
EPクルーズ株式会社
EPクルーズ株式会社
斉藤 智紀
EPクルーズ株式会社
EPクルーズ株式会社・臨床研究推進事業本部
EPクルーズ株式会社
濱田  小百合
EPクルーズ株式会社
慶應義塾大学医学部公衆衛生学教室
佐藤 泰憲
慶應義塾大学
医学部 公衆衛生学教室 
慶應義塾大学病院臨床研究推進センター
前田 雅子
慶應義塾大学病院
臨床研究推進センター 再生医療等支援部門
慶應義塾大学医学部
岩田 卓
3029665
慶應義塾大学
医学部 産婦人科学教室
河上 裕 Yutaka Kawakami
50161287
慶應義塾大学 Keio University School of Medicine
医学部 産婦人科学教室

(3)多施設共同研究に関する事項

3 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

(1)再生医療等に用いる細胞の入手の方法(特定細胞加工物を用いる場合のみ記載)

抗腫瘍自己リンパ球輸液
再生医療等提供機関と同じ
<再生医療等を受ける患者の年齢および健康状態>
年齢20歳以上65歳以下
投与開始日より3ヶ月以上の生存が期待される
Performance Status (P.S. ECOGの基準) :0〜1
主要臓器(骨髄、肝、腎など)機能が保持されている
HBV、HCV、HIVなどのウイルスキャリアでない

<ドナーの年齢および健康状態>
年齢20歳以上65才以下
骨髄の機能が保持されている
免疫抑制剤、副腎皮質ホルモンを内服していない
重篤な疾患に罹患していない(心臓疾患、悪性腫瘍、呼吸器疾患など)
HBV、HCV、HIVなどのウイルスキャリアでない
<再生医療等を受ける患者について>
既往歴、血液・尿検査、心電図、心エコー、胸部レントゲン、肺機能、頭部MRI、病巣部評価造影
<健常成人ドナーについて>
既往歴、血液・尿検査。
なお、感染症については登録時からアフェレーシスまでに数週のインターバルがあるため、感染症のウインドウ・ピリオドを考慮し、アフェレーシスから5週間以降に被験者に対して遅発性感染症の発症の有無につきウイルス検査(血液検査)を行う。
適格基準を満たし、除外基準に当てはまらない患者について、本登録された後、腹腔内病巣、リンパ節、肺、肝臓など、約1-2週間程度の入院で切除可能な病巣(最低1cm以上)を、慶應義塾大学病院で切除する。手術室で外科的に摘出された腫瘍は、外科的に摘出された腫瘍は、京都市のテラ株式会社 セントラルCPFに輸送する。
 1症例あたり健常成人ドナー2-3名から輸血細胞療法部にてアフェレーシスする。体重1kg当たり約100mLの血液を循環させ、末梢血単核球を採取し、放射線を照射した上で京都市のテラ株式会社 セントラルCPFに輸送し、凍結保存する。

(2)特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法(特定細胞加工物を用いる場合のみ記載)

抗腫瘍自己リンパ球輸液
<TILの培養>
切除された病巣は4℃に定温管理され、契約業者であるセルートによって京都市テラ株式会社セントラルCPFに輸送される。CPFではACK Lysis bufferまたはHBSSで洗浄しながら、2-3mm辺の断片を24個作製する。作製された断片は、10% human serum (56℃で30分非働化処理をしたもの)、Penicillin (100 units/ml)、 Streptomycin (100 μg/ml)、 Gentamicin (50 μg/ml)、 L-glutamine (146 μg/ml, 1 mM)、rhIL-2 (6000 IU/ml)を含有するRPMI 1640培地(以下、CM)2ml内で、24 well culture plateを用い1断片/wellの濃度で、37℃・5% CO2インキュベーターにて培養し、TILの誘導を行う。残りの病巣については、collagenaseとDNaseにて一晩撹拌しながら室温にてインキュベートし、癌組織を回収し凍結保存する。培養5日目に1mlの培養培地を破棄し、1mlの培養液を添加し培養を継続する。以降2-3日おきに半量培地交換を行い、細胞数がコンフルエントまたは1x10^6細胞個/mlを超えた際には、1 wellの細胞を2 wellに等量分配し、1mlのCMを添加する操作を行い、約10系列のTILが1系列あたり5×10^6細胞個以上が確保できるまで培養を継続する。培養12日以降、各断片から誘導してきたTILを一部回収し、病巣由来の細胞に対しての機能試験を行い、また、フローサイトメーターを用いた細胞の解析を行い、反応の確認された断片由来のTILを6-10系列選択する。必要に応じて、選択された細胞に凍結処理を施し、超低温冷凍庫下に保存しておく。
1フラスコに対し選択された1系列の5×10^6個のTILと放射線照射処理を施した5×10^8個の末梢血単核球を、10% human serum (56℃で30分非働化処理をしたもの)、Penicillin (100 units/ml)、 Streptomycin (100 μg/ml)、 Gentamicin (50 μg/ml)、 L-glutamine (146 μg/ml, 1 mM)、HEPES(25mM/well)、gentamicin(10μg/ml)、rhIL-2 (3000 IU/ml)を含有する400mlのRPMI 1640培地で培養する。この培養系を1ラインとし、合計6-10ラインの培養系を調製し、37℃・5% CO2インキュベーターにて14日間高速拡大培養し、投与産物を調製する。なお、培養5日、11日目に培地交換を行い、7日目に三等量分配する。

<機能的TIL、腫瘍反応性TILと細胞分画の解析>
TILの誘導開始から12日以降で、抗CD3抗体(OKT-3)に対する反応性と腫瘍細胞に対する反応性を確認することで機能的かつ腫瘍反応性TILを解析する。
 具体的には、24個の培養断片の内、2well以上に増えているすべての断片のTILを、1μg/mL, 0.1μg/mL, 0.01μg/mLに希釈したOKT-3、凍結保存しておいた腫瘍細胞と24時間共培養し、培養上清中のIFN-gの含有量をELISA法にて測定することで、TILの再活性能と腫瘍反応性について解析する。
また、同細胞を蛍光標識されたCD3、CD56、CD4、CD8で染色し、フローサイトメーターで解析することで、TIL中のT細胞、NK細胞の割合を解析する。

<TILの安全性と細胞数>
TILの安全性の確認はTIL誘導5日目に無菌試験、7日目にマイコプラズマ否定試験、高速拡大培養(REP)5日目に無菌試験、6日目に腫瘍細胞混入否定試験、7日目にマイコプラズマ否定試験、13日目にグラム染色とエンドトキシン試験、14日目に最終製品の無菌試験、エンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験をそれぞれの培養上清、細胞を用いて行い、製品の安全性を確認する。
細胞数については、高速拡大培養6日目に計測する。高速拡大培養6日目において1フラスコあたりのTIL細胞数が5×10^7個の細胞数に達していない場合は、NCIにて設定されている投与するTIL細胞数の基準である1×10^9細胞個の回収が期待しにくいため、担当医師は事態を患者に説明し、高速拡大培養7日目から始まる化学療法の延期の措置を取り、培養を延長もしくは凍結細胞がある場合には再度TILの高速培養の計画を再考する。なお、高速拡大培養の延長はNCIにて設定されている基準に従い、高速拡大培養22日目まで可能とする。そのため、高速拡大培養7日目にて培養の延長の措置をとる場合は、高速拡大培養13日目までに全フラスコのTIL細胞数が5×10^8個を超えたことを確認した時点で、担当医師は培養15日目までに化学療法の開始の措置を取り、高速拡大培養22日目までにTILの投与ができるような治療計画を再考する。高速拡大培養13日までに全フラスコのTIL細胞数が5×10^8個を超えない場合には、事態を特定認定再生医療等委員会へ即時報告する。また、担当医師は事態を患者に説明し、化学療法の中止の措置を取り、再培養や病巣の再切除の検討もしくは凍結細胞がある場合には再度TILの高速培養の計画を再考する。
 培養中のTILで感染症が検出された場合、もしくはその他の事象において投与産物が患者にとって有害となると判断された場合、事態を特定認定再生医療等委員会へ即時報告する。高速拡大培養7日目以前であれば、事態を患者へ説明し病巣の再切除の検討、凍結細胞がある場合にはTILの再培養の検討、再入院または化学療法の延期もしくは中止の措置を取り、治療計画を再考する。高速拡大培養7日目以降であれば、事態を患者へ説明し治療プロトコルを変更する。変更後のプロトコルは、TIL移植を行わず化学療法のみで治療を行う。
<TILの輸送と投与までの管理>
高速拡大培養14日目にて、培養している全細胞を回収し、生理食塩水にて洗浄処理を行った後、最終濃度2.5% ヒトアルブミン、50IU/ml IL-2含有の生理食塩水200mlに懸濁する。この製剤をセルート社が京都のテラ社CPFから東京の慶應義塾大学病院に4℃の定温で搬送する。製剤は翌日の午前に30分かけて患者に投与する。
無菌室の病室でシクロホスファミド、フルダラビンによる骨髄非破壊的処置を行ったのち、TIL製剤を点滴静注によって投与し、IL-2 を2日間で最大5回静脈内投与する。
テラ株式会社
FA5180002
テラ株式会社 セントラルCPF
TIL製剤の製造一式

(3)再生医療等製品に関する事項(再生医療等製品を用いる場合のみ記載)

(4)再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項(未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載)

医薬品
未承認
aldesleukin (IL-2)
Proleukin (USAほか)
BLA 103293
Clinigen Healthcare Ltd.
Pitcairn House, Crown SquareFirst Avenue, Burton-on-Trent, StaffordshireDE14 2WWUnited Kingdom
医薬品
適応外
フルダラビンリン酸エステル
フルダラ静注用 50mg
21700AMY00037
サノフィ株式会社
東京都新宿区新宿三丁目20番2号
医薬品
適応外
Cyclophosphamide
注射用エンドキサン 100mg、注射用エンドキサン 500mg
14000AZY00518、21300AMY00054
塩野義製薬株式会社
大阪府中央区道修町3丁目1番8号
医薬品
未承認
メスナ注射液
ウロミテキサン注100㎎、ウロミテキサン注400㎎
20600AMZ01447、20600AMZ01449
塩野義製薬株式会社
大阪府中央区道修町3丁目1番8号
医薬品
未承認
フィルグラスチム(遺伝子組換え)注射液
グランシリンジ150、グランシリンジM300
21400AMZ00188、21400AMZ00189
協和キリン株式会社
東京都千代田区大手町1-9-2
医薬品
未承認
フィルグラスチム(遺伝子組換え)注射液
フィルグラスチムBS注75μgシリンジ「モチダ」
22400AMX01419000
持田製薬株式会社
東京都新宿区四谷1丁目7番地

4 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

(1)利益相反管理に関する事項

① 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

テラ株式会社

② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

③ 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

国立研究開発法人日本医療研究開発機構 Japan Agency for Medical Research and Development
該当
大鵬薬品工業株式会社 TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.
非該当
旭化成ファーマ株式会社 Asahi Kasei Pharmacology Corporation
非該当
中外製薬株式会社 CHUGAI PHARMACEUTICAL CO.,LTD
非該当
科研製薬株式会社 KAKEN PHARMACEUTICAL CO.,LTD
非該当
富士製薬工業株式会社 Fuji Pharma Co., Ltd.
非該当
ツムラ株式会社 Tsumura & Co
非該当

(2)その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

今回我々が行うTIL療法は, NCI surgery branchで推奨されているレジメンに則った前処置(化学療法)およびTILの分離・培養・輸注を行う。また、TIL投与後の IL-2投与(low-dose IL-2療法)も併用する。なお、本治療は研究分担者の河上が安全性試験として3例の悪性黒色腫に対して実施し、安全性を確認している。
既述のごとくNCIのRosenbergら(1)が報告しているTIL療法では、TILの投与に加えて、投与前に骨髄非破壊的前処置、投与後に大量IL-2療法が行われている。これにより、TILが生体内でhomeostatic proliferationによってさらに増殖できるようなコンディションとなり、また同時にMDSC(骨髄由来抑制細胞)やTregを除去することで免疫抑制の解除を図る。そして、そのタイミングで切除腫瘍からex vivoにて約1000倍にまで増殖させたTILを投与し、その後、速やかにTILの増殖能および腫瘍への浸潤を促すIL-2 の間欠的投与を行う。このように、前処置、TILの輸注、IL-2療法のそれぞれが免疫療法の治療戦略上、重要な意味を有し、一般にこの3つの治療が1つでも欠けると最大限の効果が発揮されない。
以降、米国を筆頭として、主にデンマークやイスラエルなど各国で既に200例を超える症例に対して悪性黒色腫に対しTIL療法が実施されている(2-6)ほか、9例の進行子宮頸癌に対して実施されている(7)。
一方、改善すべき点の1つに、IL-2の投与量が挙げられる。IL-2投与後のサイトカインストームによる呼吸苦、肺水腫、血圧低下などはTIL療法における有害事象の大半を占める。有害事象の発生率・程度はIL-2投与量に依存することが多いことから、どの程度までIL-2を減量してもTILの抗腫瘍効果が維持されるかを追求するということは、TIL療法を進行期悪性黒色腫の標準的治療の1つとすべく目指していく上で重要な課題である。実際、各国でより低用量のIL-2併用TIL療法の臨床研究が進められており、NCIでは従来のIL-2を10分の1に減量(1回72,000IU/kg)したlow-dose IL-2療法を用いたTIL療法でも腫瘍縮小を確認している。
故に、治療効果を維持しつつ副作用の頻度を下げ、安全にTIL療法を遂行するためには、1回72,000 IU/kgのIL-2を15分間で静注することを8時間ごとに、最大計5回まで投与する低用量IL-2療法が妥当であると考え、この臨床研究を計画した。
1) Dudley ME, Yang JC, Sherry R, et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol 2008;26:5233–9.
2) Radvanyi LG, Bernatchez C, Zhang M, et al. Specific lymphocyte subsets predict response to adoptive cell therapy using expanded autologous tumor infiltrating lympnocytes in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res 2012;18:6758-70.
3) Pilon TS, Kuhn L, Ellwanger S, et al. Efficacy of adoptive cell transfer of tumor-infiltrating lymphocytes after lymphopenia induction for metastatic melanoma. J. Immunother 2012;35:615-20.
4) Besser MJ, Shapira FR, Itzhaki O, et al. Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with metastatic melanoma: Intent-to-treat analysis and efficacy after failure to prior immunotherapies. Clin Cancer Res 2013;19:4792-800.
5) Eva E, Trine ZI, Niels J, et al. Adoptive cell therapy with autologous tumor infiltrating lymphocytes and low-dose Interleukin-2 in metastatic melanoma patients. J Trans Med 2012;10:169-80.
6) Dudly ME, Wunderlich JR, Yang JC, et al. A Phase I Study of Nonmyeloablative Chemotherapy and Adoptive Transfer of Autologous Tumor Antigen-Specific T Lymphocytes in Patients With Metastatic Melanoma. J Immunother 2002;25(3):243-51.
7) Stevanović S, Draper LM, Rosenberg SA, et al. Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus-targeted tumor-infiltrating T cells. J Clin Oncol. 2015; 33:1543-50.
協力者の利益について:
本臨床研究においては、子宮頸癌に対して日本で行われたことのない治療法を採用し、実施するため、既存の治療に抵抗性を示した子宮頸癌においても有効である可能性がある。海外の進行子宮頸癌を対象としたTIL療法の治療成績から、本先進医療技術が標準的な治療法が存在しない治療抵抗性の子宮頸癌患者の症状を改善する可能性がある。当該症状改善は、被験者(患者)の身体的に直接的な利益となる。
協力者の不利益について:
臨床研究に参加している間は、他の治療を併用することができないこと、子宮頸癌に対するTIL療法の実施数は未だ少なく、奏効率がいかほどかコンセンサスがないことが挙げられる。本先進医療技術に係る費用が被験者(患者)の自己負担となり、経済的な負担となる。当該費用は、アフェレーシス、病巣切除術、TIL培養調製、試験製品(シクロホスファミド、フルダラビン、IL-2)にかかる費用となる。この他に、通院に係る診察料、入院費、検査費用が保険診療となり、一定の負担を要する。 また、TILの調製工程においてTILの増殖が不十分であった場合、感染が認められた場合やTIL最終製品への腫瘍細胞の混入が認められた場合には、治療中止になりうる不利益を負う可能性がある。
 健常成人ドナーには研究協力者となるための検査を受ける必要があるが、検査費用を負担する必要はない。また、交通費は自己負担となるが、3回の通院について負担軽減費として合計30,000円の負担軽減費を受けられる。不利益としては、計3回の来院が必要であることである。
本臨床試験に研究協力することでの危険性について:
主に病巣の摘出手術、NMA、TIL投与、IL-2投与、アフェレーシスにあり、項目別に下に記す。
<病巣の摘出手術の危険性>
腫瘍切除は肺転移、肝転移、リンパ節転移などから行われるが、手術に伴うリスクが有害事象になり得る。具体的には、手術の創部の縫合不全、離開、感染、麻酔アレルギー、大量出血などが挙げられる。万一合併症を生じた場合には、必要に応じて症状に対する適切な対応をする。また、通常であれば切除を行わない患者に対して、臨床試験を目的で切除を行うことから、切除後の有害事象を確認する。
<骨髄非破壊的前処置(NMA)>
TIL投与に先立ち、シクロホスファミド、フルダラビンの投与を行う。各薬剤の副作用および発症頻度は以下に示すが、治療に先立ち中心静脈(CV)カテーテルを挿入する。そのため、気胸、動脈穿刺などの危険性がある。予めCV挿入に関する説明文書を用いて説明と承諾書の取得をし、院内の規定に従い、CV認定医が刺入もしくはCV施行可能医がCV認定医監督下で刺入する。処置に伴う合併症を生じた場合には、適切に対処する。万一、胸腔ドレーン挿入が必要になるか、それに準ずるような合併症を生じた場合、治療の延期を検討する。
シクロホスファミドによる主な薬物有害反応は白血球減少(68.0%)、好中球減少(61.8%)、赤血球減少(58.8%)、ヘモグロビン減少(66.4%)、血小板減少(32.2%)、食欲不振(45.5%)、悪心・嘔吐(40.1%)、ALT(GPT)上昇(33.5%)、発熱(32.2%)、疲労感(31.2%)、AST(GOT)上昇(30.1%)である。重篤な薬物有害反応として、ショック、アナフィラキシー様症状(頻度不明)、骨髄抑制(頻度不明)、出血性膀胱炎、排尿障害(頻度不明)、イレウス、胃腸出血(5%未満)、間質性肺炎、肺腺維症(頻度不明)、心筋障害、心不全(5%未満)、心タンポナーデ、心膜炎(頻度不明) がある。
フルダラビンによる主な薬物有害反応は、発熱(26.8 %)、悪心(12.2%)、疲労(12.2%)、脱力感(12.2%)、嘔吐(7.3%)、好中球減少(61.0%)、血小板減少(51.2%)、ヘモグロビン減少(36.6%)、赤血球減少(34.1%)である。重篤な薬物有害反応は、骨髄抑制(頻度不明)、間質性肺炎(頻度不明)、精神神経障害(頻度不明)、腫瘍崩解症候群(頻度不明)、重症日和見感染(頻度不明)、自己免疫性溶血性貧血(頻度不明)、自己免疫性血小板減少症(頻度不明)、赤芽球癆(頻度不明)、脳出血、肺出血、消化管出血(頻度不明)、出血性膀胱炎(頻度不明)、重篤な皮膚障害(頻度不明)、心不全(頻度不明)、進行性多巣性白質脳症(頻度不明)である。
<IL-2>
IL-2投与による主な薬物有害反応は血圧低下(71%)、下痢(67%)、乏尿(63%)、悪寒(52%)、嘔吐(50%)、呼吸苦(43%)、発疹(42%)、高ビリルビン血症(40%)、血小板減少(37%)、嘔気(35%)、混乱(34%)、クレアチニン値上昇(33%)等である。grade 4の重篤な薬物有害反応は乏尿・無尿(5-6%)、ショック(3%)、呼吸不全(3%)、高ビリルビン血症(2%)、昏睡(2%)、下痢(2%)、アシドーシス(2%)、急性腎不全(1%)、無呼吸(1%)、心不全(1%)、凝固異常(1%)等である。
<アフェレーシス>
アフェレーシスに伴う副作用として、抗凝固剤として用いるACDによるクエン酸中毒(四肢のしびれなど)、血管迷走神経反射(VVR;冷汗、嘔吐、失禁、意識消失、徐脈など)、低血圧(体外循環による循環血液量の減少)が起こる可能性がある。稀にVVRによる徐脈や心停止が出現することが報告されているため、アフェレーシスの施行の際は血圧と心電図のモニターを持続的に行い、硫酸アトロピン等の製剤を常備の救急トレイに準備して、いつでも投与できるようにしておく。アフェレーシスでは単核球だけでなく血小板も大量に採取されるが、血小板数が10万/mm3以下に減少することは稀である。本研究で行うアフェレーシスは、成分分離装置の単核球採取モードで患者体重当たり100mLの血液を処理して単核球成分を採取するものであり、手法の確立した非常に安全性の高い処置である。そのリスクは成分献血における血小板採血やリンパ球採取とほぼ同等である。
TILの安全性の確認はTIL誘導5日目に無菌試験、7日目にマイコプラズマ否定試験、高速拡大培養(REP)5日目に無菌試験、6日目に腫瘍細胞混入否定試験、7日目にマイコプラズマ否定試験、13日目にグラム染色による細菌感染否定とエンドトキシン試験、14日目に最終製品の無菌試験、エンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験をそれぞれの培養上清、細胞を用いて行い、製品の安全性を確認する。
細胞数については、高速拡大培養6日目に計測する。高速拡大培養6日目において1フラスコあたりのTIL細胞数が5×10^7個の細胞数に達していない場合は、NCIにて設定されている投与するTIL細胞数の基準である1×10^9細胞個の回収が期待しにくいため、研究責任医師等は事態を被験者に説明し、高速拡大培養7日目から始まる化学療法の延期の措置を取り、培養を延長もしくは凍結細胞がある場合には再度TILの高速培養の計画を再考する。なお、高速拡大培養の延長はNCIにて設定されている基準に従い、高速拡大培養22日目まで可能とする。そのため、高速拡大培養7日目にて培養の延長の措置をとる場合は、高速拡大培養13日目までに全フラスコのTIL細胞数が5×10^8個を超えたことを確認した時点で、研究責任医師等は培養15日目までに化学療法の開始の措置を取り、高速拡大培養22日目までにTILの投与ができるような治療計画を再考する。高速拡大培養13日までに全フラスコのTIL細胞数が5×10^8個を超えない場合には、事態を研究責任医師へ速やかに報告する。また、研究責任医師等は事態を被験者に説明し、化学療法の中止の措置を取り、再培養や病巣の再切除の検討もしくは凍結細胞がある場合には再度TILの高速培養の計画を再考する。細胞数が不足し、病巣の再切除などによる再調製が困難と判断される場合、被験者の希望があれば、不足している細胞を輸注することを可能とする。但し、この場合は有効性の評価対象とはしない。有害事象が発現した場合には、安全性に関する評価対象とする。
培養中のTILの感染が判明した場合、もしくはその他の事象において投与産物が被験者に有害と判断された場合は、細胞調製担当者は当該事態を研究責任医師に速やかに報告する。高速拡大培養7日目以前であれば、研究責任医師等は当該事態を被験者に説明し、病巣の再切除の検討、凍結細胞がある場合にはTILの再培養の検討、再入院または化学療法の延期もしくは中止の措置を取り、治療計画を再考する。高速拡大培養7日目以降であれば、研究責任医師等は当該事態を被験者へ説明し、治療プロトコールを変更する。
本研究で得られる試料等は、患者から切除された腫瘍、採取された血液、健常成人ドナーから採取された末梢血単核球、収集情報(データ、連結表)である。
(記録の保存)研究責任医師は本臨床試験に関する記録を本臨床試験の中止もしくは終了の後5年が経過した日まで適切に保存するが、可能な限りそれ以降も保存する。なお、当該記録の保存について、研究責任医師が所属する実施医療機関の長にその業務を依頼することができる。また、当該研究責任医師がその所属する実施医療機関に所属しなくなった場合については、その所属する実施医療機関の長が当該記録の保存業務を担うことができる。
(細胞加工物の一部の保存)
TIL製剤および、アフェレーシスで採取したPBMCは一部を保管することし、保存期間は5年とするが、状況により延長を検討する。保管場所はテラ株式会社セントラルCPFとする。
匿名化したままの状態で医療廃棄物として廃棄する。
研究分担医師が疾病等の発生を知ったときは、再生医療等の提供を行う研究責任医師に対し、速やかにその旨を報告する。報告を受けた研究責任医師は、速やかに実施医療機関の管理者に報告するとともに当該再生医療等の中止その他の必要な措置を講ずるよう指示しなければならない。また、研究責任医師は、以下の事項を知ったときは、それぞれ定める期間内に「疾病等報告書(委員会報告用)(様式第1)」を作成し、再生医療等提供計画に記載された認定再生医療等委員会に報告しなければならない。
①当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもののうち、以下に該当する場合 7日
イ 死亡
ロ 死亡につながるおそれのある症例
②当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもののうち、以下に該当する場合 15日
イ 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例
ロ 障害
ハ 障害につながるおそれのある症例
ニ 重篤である症例
ホ 後世代における先天性の疾病又は異常
③当該再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生(①②に該当するものを除く。)
再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して六十日ごとに当該期間満了後10日以内

(厚生労働大臣への疾病等の報告)
上記手順に記載された事項のうち、①②に該当する場合は、「疾病等報告書(厚生労働大臣報告用)(様式第2)」を作成し、同様の期日内に厚生労働大臣へ報告する。
本再生医療等の提供を終了した後も最低5年間、安全性及び科学的妥当性の観点から以下の措置を講ずる。なお、その後の調査・検証については治療後54ヶ月~60ヶ月の期間中に、外来担当医と協議の上、研究代表者が判断する
1.本再生医療等提供に起因する可能性のある疾病等の発生について追跡調査を行う
2.本再生医療等の効果について検証を行う。
最終投与終了28日に受診し、血液検査と診察で有害事象を確認する。28日以降は、診察または電話連絡等で有害事象の確認を行い、重篤な有害事象が発生した場合には、特定認定再生医療等委員会、厚労大臣に報告する。ただし本治療中止後に発生した有害事象が、治療手順との因果関係が否定される場合には報告する必要はない。また3~6ヵ月毎に診察または電話連絡等により状況を確認する。
2021年10月19日
2021年10月19日
募集中断 Suspended

5 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

再生医療等を受ける者について

6 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

慶應義塾特定認定再生医療等委員会 Keio University Certified Committee for Regenerative Medicine
NA8150014
東京都新宿区信濃町35 慶應義塾大学信濃町キャンパス 35 Shinanomachi, Sinjyuku-ku, Tokyo, Japan, Tokyo
03-5363-3503
med-saisei-jimu@adst.keio.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
2020年10月22日

7 その他

被験者の登録及び症例報告書における被験者の特定はデータ・試料管理担当者によって、必要な場合にのみ特定の個人を識別できるよう、被験者識別コード等で行う等連結可能匿名化を行ない、情報解析はこの識別コードによって行われる。個人情報は個人情報保護法に則って厳格に取扱われ、個人情報が外部へ開示されることはない。原資料の直接閲覧・取り扱い等においては被験者のプライバシー保護に十分配慮する。
No
臨床研究に関わる者全員が「臨床研究に関する教育」および「臨床研究倫理に関する研究」を定期的に受講している。
研修については、参加者全員が各種学会に参加し、倫理セミナーおよび教育セミナーを積極的に受講している。
被験者からの問い合わせは研究事務局が直接対応するか、または総合相談窓口を利用するにおいて対応する。
研究事務局:
名称:慶應義塾大学医学部・産婦人科学教室
担当 岩田卓(研究責任医師)
TEL: 03-5363-3819 
FAX: 03-3226-1667 
受付時間:月曜日〜金曜日 10:00〜17:00
時間外・夜間等で緊急の場合:03-3353-1211 (病院代表)より当直医を通じて研究責任医師または研究分担医師に連絡する。(土・日曜日、祝日および年末年始の所定日を除く)
 このほか、慶應義塾大学病院患者総合相談部 患者総合窓口を通して連絡することも可能である。
TEL: 03-5363-3638受付時間:月曜日〜土曜日(休診日を除く) 8:40〜16:30
非該当
なし none
非該当
非該当
該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 ZK-TIL-P2_ICFpt_ver3.9_20231106_墨消し済み.pdf

変更履歴

種別 公表日
変更 令和6年3月13日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年3月23日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年9月13日 詳細 変更内容
変更 令和4年5月30日 詳細 変更内容
変更 令和4年2月10日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年8月16日 詳細 変更内容
変更 令和3年6月15日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年1月28日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年1月4日 詳細