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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第三種
令和2年3月2日
令和5年11月30日
令和5年12月31日
多発性骨髄腫の移植後残存病変に対するElotuzumab併用NK細胞療法
多発性骨髄腫移植後残存病変に対するNK細胞療法
東京女子医科大学病院
板橋　道朗
既存の標準治療である自己末梢血単核球細胞移植後に骨髄腫残存病変をもつ患者を対象とし、自己末梢血単核球移植後にElotuzumab-Lenalidomide-Dexamethasone療法に併用した自家培養NK細胞輸注療法を行い、その安全性と有効性を評価する
1-2
移植適応多発性骨髄腫
募集中断
東京女子医科大学病院認定再生医療等委員会
NB3150030

中止内容

令和5年12月31日

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年11月29日
jRCTc030190234
東京女子医科大学病院
東京都新宿区河田町8-1
板橋　道朗 Michio　Itabashi

（１）再生医療等の名称及び分類

多発性骨髄腫の移植後残存病変に対するElotuzumab併用NK細胞療法 NK cell therapy with Elotuzumab following autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma patients( NK cell therapy for myeloma MRD after ASCT )
多発性骨髄腫移植後残存病変に対するNK細胞療法 NK cell therapy for myeloma MRD after ASCT( NK cell therapy for myeloma MRD after ASCT )
第三種
患者末梢血を用いて人体の再建等を目的としない相同利用であるため。

（２）再生医療等の内容

既存の標準治療である自己末梢血単核球細胞移植後に骨髄腫残存病変をもつ患者を対象とし、自己末梢血単核球移植後にElotuzumab-Lenalidomide-Dexamethasone療法に併用した自家培養NK細胞輸注療法を行い、その安全性と有効性を評価する
1-2
2018年06月01日
2024年05月31日
20
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1.IMWG基準に基づいて診断された多発性骨髄腫患者
2.20歳以上、65歳以下
3.ECOG PS 0-2であること。
4.寛解導入療法により部分寛解以上を得られた患者
5.全身状態良好および重篤な臓器障害がなく自己末梢血単核球細胞移植が実施可能な者。
6.自己末梢血単核球採取において採取した細胞数が0.5x10E10個以上であること。
7.自己末梢血単核球移植実施1か月後の評価にて、厳密な完全寛解（sCR）に到達できなかった症例または6-8カラーFlow Cytometryにて骨髄腫細胞の残存病変が確認できるもの。
8.3か月以上の生存が期待できること。
9.本研究を理解し、文書による同意が得られていること		 1.Multiple myeloma diagnosed by IMWG diagnostic criteria
2.Age: 20=<, 65>=
3.ECOG Performance status0-2
4.PR or better after induction therapy
5. Transplant eligible patients without severe organ damages
6.Autologous mononuclear cell>=0.5x10E10 were obtained when autologous stem cell harvest
7. Patients failed to achieve sCR afterstem cell transplantation or minimal residual disease was detected by 6-8 color Flow cytometry.
8. Patients who are expected to live more than 3 months.
9. Written informed consent was obtained.
1.過去に1回以上の自己末梢血単核球細胞移植を行った患者。
2.二度の末梢血単核球採取によって2x10E6/㎏以上の末梢血CD34陽性細胞が採取できなかった場合
3.心疾患、肺疾患などにより、末梢血単核球採取および移植が適応でない患者。
AST, ALT,血清ビリルビンが施設基準の2.5倍以上
血清クレアチニン2.0mg/dl以上
WBC2000/μL以下、血小板5万/μL以下、Hb8.0g/dl以下（但し、明らかに多発性骨髄腫や化学療法による正常造血能障害による場合にはこの限りでない）
重篤な心電図異常、心エコーにてEF<40%
4.妊娠中あるいは授乳中の患者。
5.重篤なアレルギーの既往のある患者　
6.コントロール不能な活動性の感染症を持つ患者。
7.HIV抗体陽性、HBV抗原陽性あるいはPCRによるHBV－DNA陽性患者
8.研究参加にあたり、十分な判断ができずインフォームドコンセントを得られない患者
9.その他、医学的理由当により、主治医あるいは研究者が不適当と判断した患者。
10.活動性の他の悪性腫瘍を持つ患者。		 1. Patients who were previously transplanted.
2. Failed to obtain more than 2x10E6/kg of CD34+ cells
3. Patients who are not harvested or transplant eligible due to cardiac or pulmonary disorder. AST,ALT, Total bilirubin>2.5xlower limit, serum Cr>=2.0mg/dl
4. Pregnant or breastfeeding
5. With uncontrollable active infection
6. Patients who have a severe allergy
7. HIV positive, HBV antigen-positive or HBV-DNA positive by PCR patients
8. Without written informed consent
9. For medical reasons, patients who are judged as inappropriate by doctors or researchers.
10. Patient with other active malignancies
20歳 以上 20age old over
65歳 以下 65age old under
男性・女性 Both
① 被験者から研究参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合。
② 自家培養したNK細胞が所定の細胞数に到達しなかった場合は当該サイクルでの自家培養NK細胞輸注を中止する。
③ 本研究全体が中止された場合。
④ その他の理由により、研究担当者が研究の中止が適当と判断した場合。
移植適応多発性骨髄腫 Multiple myeloma
多発性骨髄腫 Multiple myeloma
有
自己末梢血幹細胞移植幹細胞移植後に残存病変を認める骨髄腫患者を対象に、Elotuzumab－Lenalidomide-Dexamethasone療法に自家培養NK細胞を輸注を行う。 NK cell infusion therapy with Elotuzumab-Lenalidomide-Dexamethasone for a minimal residual disease of multiple myeloma after autologous stem cell transplantation
安全性 Safety: adverse events
微小残存病変有無、全生存および無病生存、治療反応率 Minimal residual disease, overall survival and progression free survival, response rate
別添の通り。
対象疾患：多発性骨髄腫　　　
適格基準：末梢血単核球輸注併用メルファラン大量療法後に残存病変を持つ20歳以上65歳以下の患者　　
採取方法：末梢血単核球分離装置によって得られた末梢血単核球10mlあるいは末梢血100mlを使用する
加工の方法：IL2,IL15,OKT 3,フラグミン、患者血清とともに約3週間培養
投与方法：静脈内に点滴輸注
研究目的と意義：多発性骨髄腫は我が国の高齢化に伴い増加している疾患であり、近年、モノクローナル抗体を含む新規薬剤の開発が進められているが、未だ治癒が極めて困難である。本研究は、大量化学療法後に残存病変を持つ難治症例に対して、抗SLAMF7モノクローナル抗体（Elotuzumab）療法に併用して自家培養NK細胞を輸注し、安全性と有効性を評価する。
方法の概要：①末梢血単核球分離装置を用いて採取した単核球浮遊液から10mlを得る。あるいは末梢血100mlを採血する②単核球浮遊液をサイトカインなどの存在下で培養する。③約3週間後に培養細胞を回収する。Elotuzumab、レナリドミド、デキサメサゾンによる治療の2日目に培養細胞を輸注する。この工程を３コース施行する。

対象患者数：20例
研究期間：地方厚生局届出承認日より６年間

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
田中　淳司 Junji Tanaka
東京女子医科大学病院 Tokyo Women's Medical University, Hospital
血液内科
162-8666
東京都新宿区河田町8-1 Kawadacho, Shinjuku
03-3353-8111
tanaka.junji@twmu.ac.jp
自施設
救急医療に必要な施設又は設備の内容（他の医療機関の場合はその医療機関の名称及び施設又は設備の内容）救急医療のために確保している施設一般病床数：3床（全1314床）、手術室数25室、手術台数26台、救命救急センター12床、ICU18床、CCU13床、HICU15床、NICU18床、MFICU9床、救急時使用可能設備エックス線装置：2台、心電計：2台、輸血・輸液設備：4台、除細動器：3台、人工呼吸器17台、酸素吸入装置：集中配管方式、麻酔器1台、CT装置2台、超音波装置2台、MRI装置2台、透析装置3台、血液検査装置11台

（２）その他研究の実施体制に関する事項

萩原　將太郎 Hagiwara Shotaro
東京女子医科大学病院 Tokyo Women's Medical University, Hospital
血液内科
162-8666
東京都新宿区河田町　8-1 8-1 Kawadacho, Shinjuku, Tokyo
03-3353-8111
03-5269-7618
hagiwara.shotaro@twmu.ac.jp
医師
田中　淳司
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
萩原　將太郎
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
菅野　仁
東京女子医科大学病院
輸血・細胞プロセシング科
医師
小林　博人
東京女子医科大学附属足立医療センター
輸血・細胞治療部
医師
志関　雅幸
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
吉永　健太郎
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
風間　啓至
東京女子医科大学附属足立医療センター
内科
医師
篠原　明仁
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
石山　みどり
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
田中　紀奈
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
飯塚　有希
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
竜崎　理子
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
槍澤　大樹
東京女子医科大学病院
輸血・細胞プロセシング部
医師
加藤　豊
東京女子医科大学病院
血液内科
医師
糸井　覚
東京女子医科大学病院
血液内科
東京女子医科大学病院
萩原　將太郎
東京女子医科大学病院
血液内科
東京女子医科大学病院
糸井　覚
東京女子医科大学病院
血液内科

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己末梢血単核球
再生医療等提供機関と同じ。
以下の適格基準に合致した患者
・IMWG基準に基づいて診断された多発性骨髄腫患者
・20歳以上、65歳以下
・PS 0-2であること。
・寛解導入療法により部分寛解以上を得られた患者（寛解導入療法の内容は問わないが、Bortezomib-Lenalidomide-Dexamethasoneによる寛解導入療法4-6コースを推奨治療とする）
・ 全身状態良好および重篤な臓器障害がなく自己末梢血単核球細胞移植が実施可能な者。
・自己末梢血単核球移植実施1か月後の評価にて、IMWG基準により厳密な完全寛解（sCR）に到達できなかった症例または、M蛋白あるいはFlow Cytometryにて骨髄腫細胞の残存病変が確認できるもの。
・3か月以上の生存が期待できること。
・本研究を理解し、自己末梢血単核球細胞採取前に文書による同意が得られていること。
病歴および問診、血液、生理学的検査により以下の除外基準に当てはまらないこと
・過去に1回以上の自己末梢血単核球細胞移植を行った患者。
・二度の末梢血単核球採取によって2x10^6/kg以上の末梢血CD34陽性細胞が採取できなかった場合には、脱落となる。（末梢血幹細胞採取とは、G-CSF投与から引き続く1回から数回の血球分離装置を用いた一連の採取手技を意味する。）
・心疾患、肺疾患などにより、末梢血幹細胞採取および移植が適応でない患者。
a）AST、ALT、血清ビリルビンが施設基準の2.5倍以上
b）血清クレアチニン2.0mg/dl以上
c）WBC2000/μL以下、血小板5万/μL以下、Hb8.0g/dl以下（但し、明らかに多発性骨髄腫や化学療法による正常造血能障害による場合にはこの限りでない）
d）重篤な心電図異常、心エコーにてEF<40%
・妊娠中あるいは授乳中の患者
・重篤なアレルギーの既往のある患者
・コントロール不能な活動性の感染症を持つ患者
・HIV抗体陽性、HBV抗原陽性あるいはPCRによるHBV-DNA陽性患者
・研究参加にあたり、十分な判断ができずインォームドコンセントを得られない患者
・その他、医学的理由当により、主治医あるいは研究者が不適当と判断した患者
・活動性の他の悪性腫瘍を持つ患者
血球分離装置を用いた自己末梢血単核球細胞採取および末梢血採血

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家培養ＮＫ細胞
末梢血単核球の採取・NK細胞の培養ならびに品質管理について
採血及びNK細胞培養工程は、当院輸血部自己血採血室ならびに当院CPCにて行う。
末梢血単核球細胞採取において採取保存した被験者末梢血単核球を37℃において解凍し、0.5-1x10^6cells/mL になるように2.5%自己血漿添加済み培地で懸濁し21（±3）日間培養する。培養開始日より4、7、10、14、17日目（前後3日間は変更を許容する）に培地を追加する。培養後に細胞を回収して必要量の細胞をラクトリンゲル（5%アルブミン）100mLに懸濁し、自己NK細胞浮遊液を調製する。品質試験として、培養後患者へ投与する前日（日祭日にかかる場合には前々日等の直近日）に無菌試験、エンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験を実施する。
培養においてはIL-15（10ng/ml）、IL-2　（5ng/ml）、OKT3（10ng/ml，ｔacrolimus（0.02ng/ml）、Dalteparin（10U/ml）を用いる。
調製したNK細胞の性状及び表面形質を確認するため、培養前と培養最終産物を一部保管し（17．記録・検体の保存）、CD3-/CD56+などの発現状況や機能などを確認する。尚、末梢血単核球から十分なNK細胞数（CD56陽性CD3陰性細胞）が得られない場合あるいは十分なNK細胞数に到達できないことが予想される場合には、末梢血液を用いて上記の手順にてNK細胞の培養を行うこととする。
ELD療法2サイクル目以降のDay2において当病院で培養増幅したNK細胞1x10^6~5x10^7個/kg（被験者体重）を被験者に1時間以上掛けて点滴静注する。投与を行う場所は血液内科病棟とする。
無
東京女子医科大学
FC3150014
東京女子医科大学病院 輸血・細胞プロセシング部細胞加工室
無し

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社
有
ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社 Bristol-Myers Squibb
非該当
有
2018年09月11日
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

本研究に先行して実施した悪性リンパ腫を対象として培養増幅しNK細胞を輸注した臨床研究では、重篤な有害事象を認めなかった。またHLA不一致のドナーから血液細胞成分分離装置を用いて大量の末梢血液単核細胞細胞を採取した後、抗CD3抗体でT細胞を除去し、さらに抗CD56抗体でNK細胞を分離することによって調整されたNK細胞（同種NK細胞）を最大8.1-9.2 x10の7乗/kg患者体重まで投与しても重篤な副作用はないと報告されている(Shi Jet al, Br J　Haematol. 2008) また急性骨髄性白血病の第一寛解期に同種NK細胞を輸注した場合には平均観察期間964日（569-1162日）で2年EFS(event free survival)100%であり、急性毒性や移植片対宿主病(GVHD)の増悪もなかったと報告されている(Rubnitz JE et al. J Clin Oncol. 2010) 従って、血液細胞成分分離装置を用いてアフェレーシスにて採取された大量のNK細胞の患者への投与については、たとえHLA不一致ドナーからの同種NK細胞であても、大きな副作用はなくその安全性がほぼ確かめられていることになる。また体外で培養増幅したNK細胞を4.7±2.1 x10の10乗まで投与しても重篤な副作用はないと報告されている(Berg M et al.Cytotherapy. 2009,Parkhurst MR et al. Clin Cancer Res. 2011.)
我々はこれまでの基礎的研究から臍帯血や末梢血から白血病細胞などに強い細胞障害活性を有するNK細胞を1,000倍に培養増幅する方法を開発し特許出願し英文誌に報告してきた（特願2011-140504テラ株式会社、発明者　田中淳司；Tanaka J et al, Leukemia 26:1149-1152, 2012; Tanaka J et al, Blood 119:6175-6176,2012）。多発性骨髄腫の多くは腫瘍細胞表面にSLAMF7を発現している。SLAMF7に対するモノクローナル抗体であるElotuzumabはレナリドミド、デキサメタゾンの併用において、再発難治例に対して有意な治療効果を示す。しかし、病変の根絶には至らず、多くは再燃する。一方で多発性骨髄腫患者末梢血より培養増幅したNK細胞が自己の多発性骨髄腫細胞に対する細胞障害活性を有するという報告がある(Alici E et al.Blood2008).
抗体医薬であるElotuzumabの効果は抗体依存性細胞障害ADCC (Antibody dependent cellular cytotoxity)によって誘導され、このADCCの主要なエフェクター細胞はNK細胞である。活性化NK細胞はそれ自体が抗腫瘍効果を有するが、さらにElotuzmab投与と併用することによって抗体依存性細胞障害ADCCを増強することが期待される。本研究は、Elotuzumab併用自家培養NK細胞輸注療法の安全性と有効性を検討する。
最終試験物の細胞数、生細胞率
NK 細胞数(CD56 陽性、CD3 陰性細胞)として 1x10E6 cells/kg（被験者体重）以上とする、また生細胞率は70％以上とする。
最終試験物の微生物試験（エンドトキシン試験を含む）:
点滴によって投与される細胞は、閉鎖系のバッグにて培養される。無菌試験（仮報告）、エンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験を実施し、陽性（エンドトキシンは0.25EU/ml以上）が判明した際には投与を中止する。マイコプラズマ否定試験で擬陽性の場合には当日再検を行う。無菌試験の最終判定は14日後になるため、試験薬投与後となる。最終判定で陽性が判明した場合には、被験者の血液培養等を行い、感染症発症をモニタリングするとともに必要に応じて抗生物質投与など適切な治療を行う。
自己NK細胞浮遊液の製造過程において、バッグの破損等による製剤の無菌性を保証できないことが生じた場合は、製造部門責任者、品質部門責任者に速やかに報告し、対応についての指示を仰ぐ。
採取した末梢血単核球の一部と投与した最終製品の一部（各種検査に必要と考えられる量の2倍量）に関して、研究の中止または終了後10年保管し、その後は個人情報に注意して廃棄する。
投与した最終製品の一部（各種検査に必要と考えられる量の2倍量）に関しても、研究の中止または終了後10年間、東京女子医科大学血液内科研究室内超低温冷凍庫において保管し、その後は個人情報に注意して廃棄する。
（１）有害事象発生時の被験者への対応
研究担当者は有害事象を認めた場合には直ちに適切な処置を行うとともに、診療録ならびに症例報告書に記載する。また有害事象に対する治療が必要となった場合には被験者にその旨を伝える。
（２）重篤な有害事象の報告
重篤な有害事象は、医薬品、医療機器の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律(以下、薬機法）に準じて次の通りに定義する。
1）死亡または死亡につながるおそれ
2）入院または入院期間の延長
3）障害または障害につながるおそれ
4）後世代または先天性の疾病または異常
研究責任者は、研究期間中の全ての重篤な有害事象、研究終了（中止）後に試験薬との関連性が疑われる重篤な有害事象について、速やかに認定再生医療等委員会および学長・病院長に報告する。また必要時は厚生労働大臣又は地方厚生局長にも報告する。報告は、東京女子医科大学における臨床研究等の実施に係る業務手順書に準じて、第一報（緊急報告）および第二報以降（詳細報告）とする。また、有害事象の情報は、ブリストルマイヤーズスクイブ社に対しても速やかに報告する。
（３）重要な有害事象の報告
重要な有害事象は次の通り定義する。
　　・敗血症
　　・アナフィラキシーショック
　　・その他試験薬を投与中止することに至った有害事象
研究責任者は、重要な有害事象の条件を満たす事例が発生した場合は、速やかに重篤な有害事象の報告に準じて報告を行う。
（4）その他の有害事象
その他の有害事象については、研究担当者は適切に診療録および症例報告書に記載する。
主要評価項目は、以下の2項目
①安全性の評価 ：Elotuzumab,Lenalidomide,Dexamethasone併用NK細胞輸注療法開始から4コース終了後4週間までの有害事象を「有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳 JCOG 版（略称：CT CAE v4.0 - JCOG）」に従い評価する。
②治療効果の評価：Elotuzumab,Lenalidomide,Dexamethasone併用NK細胞輸注療法開始前、２コース終了後、 4コース終了後の治療効果を判定する。治療効果判定基準は2011年IMWG勧告９）に準じる。
副次評価項目として、
①微小残存病変の評価：M蛋白量および6-8カラーFlow Cytometryによる骨髄微小残存病変定量を行い、残存病変量の変化を測定する。
②治療開始後2年間の無再発生存および全生存を評価する。
治療前に適格基準を満たすことを身体所見、血液検査等にて評価し、治療中および試験治療終了後は、評価スケジュールに従い、身体所見および多発性骨髄腫の状態、肝機能、腎機能などの臓器機能等の評価を行い、被験者の健康状態の把握に努める。
無
2018年06月01日
2018年06月01日
募集中断 Suspended

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

東京女子医科大学病院認定再生医療等委員会 Certified committee for regenerative medicine of Tokyo Women's Medical University
NB3150030
東京都新宿区河田町8番1号 8-1 Kawadacho, Shinjuku, Tokyo
03-3353-8112　23021
ogata.yasutaka@twmu.ac.jp
第三種再生医療等のみを審査することができる構成
適
2018年05月10日

７　その他

研究実施に係る試料・情報等は、被験者の個人情報とは無関係の番号（患者登録コード）を付して、個人識別情報管理者により管理される。試料等を取り扱う際は、被験者の秘密保護に十分配慮する。試料等を研究事務局等の関連機関に送付する場合はこの番号を使用し、被験者の個人情報が院外に漏れないよう十分配慮する。また、研究の結果を公表する際は、被験者にプライバシー上の不利益が生じないよう、個人情報が適切に加工されていることを確認したうえで公表を行う。被験者を特定できる情報を含まないようにする。研究の目的以外に、研究で得られた被験者の試料・情報等は使用しない。
尚、個々の被験者のデータは、他の研究施設等との共有を行わない。
再生医療等の提供に係わる関係者には再生医療に関する知識と倫理について教育を行う。また関連する研修会や学会への参加を奨励しその参加費などを援助する。臨床研究について大学で実施している講習会(年1回程度)等を受講する。
東京女子医科大学病院においては患者相談窓口が整備されている。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当
UMIN000033128
大学病院医療情報ネットワーク(UMIN)研究センター UMIN Clinical Trials Registry (UMIN-CTR)

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 4.5患者説明書1.6版【2022年6月2日事務局受理】.pdf

変更履歴

種別 公表日
中止 令和5年11月30日 (当画面) 変更内容
変更 令和4年7月15日 詳細 変更内容
変更 令和3年12月3日 詳細 変更内容
変更 令和3年8月17日 詳細 変更内容
変更 令和2年8月7日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年3月2日 詳細
変更履歴一覧