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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和2年3月31日
令和4年10月17日
令和4年8月24日
令和2年6月26日
膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰痬に対する自家末梢血単核球を用いた血管再生療法
膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰痬に対する自家末梢血単核球を用いた血管再生療法
熊本大学病院
馬場　秀夫
膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰瘍患者に対する末梢血単核球移植の有効性及び安全性を検討する。
1
膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰瘍
研究終了
熊本大学特定認定再生医療等委員会
NA8160005

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第二種
令和4年10月17日
jRCTb070190060
提供しようとする再生医療等の名称 膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰痬に対する自家末梢血単核球を用いた血管再生療法
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 熊本大学特定認定再生医療等委員会 (NA8160005)
2020年06月26日
6
/ 通常の治療に抵抗性の難治性皮膚潰瘍の患者で、主に膠原病・血管炎を原因とするもの
1)　65歳男性
2)　68歳男性
3)　58歳女性
4)　33歳女性
5)　71歳女性
6)　75歳女性
※同意取得時の年齢を表示
Patients have the refractory skin ulcer to normal therapy for connective tissue disease and vasculitis.
1) 65-year-old male
2) 68-year-old male
3) 58-year-old female
4) 33-year-old female
5) 71-year-old female
6) 75-year-old female
/ 3ヵ月以上治癒しない難治性皮膚潰瘍患者に、末梢血から採取した単核球濃縮液を、患肢に等間隔で筋肉注射する。

6症例に、プロトコルにそって単核球投与を行なった。3例目は、単核球移植を行なっても病状改善が得られず下肢切断となった。4および5例目は併存疾患の増悪により2回目の治療前に中止とした。
In patients with refractory skin ulcers that do not heal for more than 3 months, mononuclear cell concentrates taken from peripheral blood are injected intramuscularly at equal intervals into the affected limb.

Six patients were treated with injections of mononuclear cells according to the protocol; the skin ulcer of case #3 did not improve after mononuclear cell transplantation, resulting in amputation of the lower extremity; Case #4 and #5 were discontinued before the second treatment due to exacerbation of comorbidities.
/ 当該医療技術を原因とする疾病等の発生は無し
No adverse events due to this medical treatment.
/ 単核球移植を実施した6症例について、フォローアップが終了したが、予定症例数が集まらずに中止となったため、主要評価項目および副次評価項目の解析に十分なデータが得られなかった。
症例1）2）3）に関しては、改訂前のプロトコルで評価していたため、主要評価項目であるSPPの測定データが欠損している。4症例）5）に関しては、2週後の投与できず評価できなかった。症例6）に関しては、SPPが28⇒27と改善認めなかった。
副次評価項目である皮膚潰瘍面積に関しては、症例１）は35mm×27mm、症例2）は34mm×32mm⇒31mm×28mm、症例6）は10mm×12mm⇒8mm×6mmと潰瘍縮小していた。
 Follow-up was completed for six patients who underwent mononuclear cell transplantation. However, this study was discontinued because the planned number of patients was not collected. Thus, the sufficient data were not available for analysis of the primary and secondary endpoints. In cases 1)2)3), the SPP data for the primary endpoint was missing because of the evaluation using the protocol before the revision. Case 4) and 5) could not be evaluated because it could not be administered after 2 weeks. In case 6), there was no improvement in SPP(28 to 27). As for the secondary endpoint of lesional area, the ulcer size was reduced from 35 mm x 27 mm in case 1), 34 mm x 32 mm to 31 mm x 28 mm in case 2), and 10 mm x 12 mm to 8 mm x 6 mm in case 6).
/ 単核球移植を実施した6症例について、フォローアップが終了したが、予定症例数が集まらずに中止となったため、主要評価項目および副次評価項目の解析に十分なデータが得られなかった。なお、当該医療技術を原因とする疾病等の発生は認めなかった。
Follow-up was completed for six patients who underwent mononuclear cell transplantation. However, this study was discontinued because the planned number of patients was not collected. Thus, sufficient data were not available for analysis of the primary and secondary endpoints. There was no adverse event due to this medical treatment.

IPDシェアリング

/ 無 No
/ なし no

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和4年10月17日
jRCTb070190060
熊本大学病院
熊本県熊本市中央区本荘１－１－１
馬場　秀夫 Baba　Hideo

（１）再生医療等の名称及び分類

膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰痬に対する自家末梢血単核球を用いた血管再生療法 Revasculization therapy with autologous peripheral blood mononuclear cells for the refractory skin ulcer in connective tissue disease and vasculitis.
膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰痬に対する自家末梢血単核球を用いた血管再生療法 Revasculization therapy with autologous peripheral blood mononuclear cells for the refractory skin ulcer in connective tissue disease and vasculitis.
第二種
提供しようとする再生医療等に用いる特定細胞加工物は、血液成分分離装置を用いて分離された末梢血単核球であり、人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的としており、投与を受けるのは提供者本人である。培養は行わず、投与は難治性皮膚潰瘍が存在する患肢に筋注で移植するため相同利用にはあたらない。よって、第二種再生医療等技術に該当する。 ＊末梢血を遠心分離し培養せずに用いる医療技術については、例えば、皮膚や口腔内への投与は相同利用に該当するが、関節腔内等、血流の乏しい組織への投与は相同利用に該当しない。（平成26年10月31日付医政研発1031第１号課長通知より抜粋）

（２）再生医療等の内容

膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰瘍患者に対する末梢血単核球移植の有効性及び安全性を検討する。
1
2017年03月13日
2024年03月31日
10
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1) 通常の治療に抵抗性の難治性皮膚潰瘍の患者で、主に膠原病・血管炎を原因とするもの
2) 3ヶ月以上にわたり潰瘍が持続、又は著しくQOLが障害されており、将来切断が予想される患者
3) 同意取得日の年齢が20歳以上の患者
4) 本研究の参加について、自由意思による文書同意が得られる患者（代諾者による同意は行わない） 		1) Patients have the refractory skin ulcer resisntaice to normal therapy of connective tissue disease and vasculitis.
2) Duration time (more than 3 months) or significant quality of life disorders (amputation expected in future)
3) Age of consent acquisition date is 20 years or older
4) Patients who can give written voluntary informed consent (Proxies cannot give informed consent)
1) アフェレーシスに対する重篤な過敏症、副作用の既往を有する患者
2) 悪性腫瘍を合併する患者、又は過去5年以内に悪性腫瘍の既往を有する患者
3) 3ヶ月以内に急性心筋梗塞、不安定狭心症、心筋炎、脳梗塞に罹患した患者
4) 重度の心不全、不整脈などにより循環動態が著しく不安定である患者（循環器内科専門医が本治療を回避することが望ましいと判断した場合）
5) 活動性の感染症を有する患者
6) 妊婦または妊娠している可能性のある患者
7) 増殖糖尿病性網膜症（未治療又は中期・晩期増殖網膜症）を有する患者（治療終了例は除く）
8) アルブミン 2g/dL未満の患者
9) その他、担当医師が不適当と判断した患者 		1) Patient with past severe allergy or adverse events of apheresis
2) Patient with current (or within the past 5 year) malignant tumor
3) Patient with acute myocardial infarction, unstable angina, myocarditis and cerebral infarction within 3 months
4) Patien with remarkable unstable circulation based on severe heart failure and arrhythmia.
5) Patient with active infection
6) Pregnant women or patients who may be pregnant
7) Patient with proliferative diabetic retinopathy (untreated or medium- and late-stage proliferative retinopathy); excludes patients who have completed treatment
8) Albumin less than 2g / dL
9) Patient judged to be inappropriate by the attending physician
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
個々の研究対象者における中止基準
研究責任者または研究分担者が患者の事前検査の結果より本研究への参加が医学的に適当でないと判断した場合、検査結果を知らせるとともに、患者には参加を辞退してもらう。また、次に挙げる理由で研究責任者または研究分担者が本研究の継続が不可能と判断した場合、当該研究対象者についての研究を中止する。その際、必要に応じて中止の理由を被験者に説明する。また、中止後の被験者の治療については、被験者の不利益とならないよう、誠意を持って対応する。
・研究対象者から研究参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合。
・研究責任者または研究分担者が研究の中止が適当と判断した場合。
・副作用など好ましくない事象により中止とされた場合。
・研究計画全体が中止とされた場合。
膠原病・血管炎に伴う難治性皮膚潰瘍 Skin ulcer in connective tissue disease and vasculitis.
有
試験薬は被験者自身の末梢血から単核球細胞を採取し、特定細胞加工物として製造したものを投与する。遠心方型血液成分分離装置 スペクトラオプティア（テルモBCT、型番61000、医療機器承認番号: 22200BZX00523000）及び専用血液回路（IDLセット、テルモBCT、型番10317）を用いて、機種の単核球採取（MNC Collection）プログラムによって5.0×109〜1.0×1010の細胞数を目標に末梢血単核球採取を実施する。血液処理量は50〜200mL / kg（体重 50kg の場合 2.5〜10L）とし、総血液処理量が 10L を超えないように調整する。体外循環血液量は191mL であり、機能的閉鎖回路において処理が行われる。電動ベッドに臥床後、採取に先立ち、十分な血流が維持できる静脈（上腕正中静脈、又は大腿静脈等の中心静脈）から採血ラインと返血ラインを確保する。血液透析用シャントがある場合は利用する。採取中は医師と看護師が立ち会い、定期的に血圧と心電図を生体情報モニターによってモニタリングする。血管迷走神経反射、クエン酸中毒、不整脈、心虚血症状、穿刺部位の出血や血腫などの合併症に細心の注意を払う。採取終了後少なくとも30 分間は採取施設内で安静を保ち、体調に問題がないことを確認する。成分採血装置の回路より単核球液の入った採血パックを無菌的に取り出し、操作アダプターを採血パックに取り付け、検体の一部をシリンジで無菌的に採取し、細胞数と CD19、CD34 及び CD45 陽性細胞数を全自動細胞解析装置Cytomics FC500（ベックマン・コールター、医療用具許可番号: 13BY6053）にて測定のうえ記録する。CD19 陽性細胞測定時は細胞表面マーカー用自動溶血固定装置 TQ-Prep（ベックマン・コールター）で前処理を行う。
　採取した単核球細胞は自動血液成分分離装置内で濃縮され、直接細胞加工物となる。細胞加工物は原則採取当日（患者都合や手術室の都合でやむをえない場合は翌日）に投与されるため、24時間を超える保存は行わない。一度開封された細胞加工物の保存は行わず、すべて破棄することとする。一時保存は無菌パックのまま、当院輸血・細胞治療部内の冷蔵庫で2〜8度で行う。
　試験薬の投与は手術室において適切な麻酔処置の元、採取細胞全量を使用し細胞移植を実施する。麻酔法の選択は、被験者の全身状態を鑑み、適切な麻酔法を麻酔科専門医と相談した上で事前に決定する。血管造影等にて血流の途絶を認める範囲を中心とした筋肉内（下肢：腓腹筋・前脛骨筋・足底部・足趾等、上肢：上腕二頭筋・上腕三頭筋・腕橈骨筋・手掌、手指等）とする。なお、該当領域に壊疽・潰瘍がある場合には、その周囲を移植予定部位とする。移植予定部位の四肢全体をポピドンヨードで消毒する。消毒は移植予定部位よりも十分に広く行う。全周性に行い、指（趾）間は無消毒野が残らないよう十分に注意して行う。壊死部がある場合には綿球を変え十分に消毒を行う。ポピドンヨードがアレルギー等で使用できない場合には塩化ベンザルコニウムなどを使用する。1ヵ所の注入量は 0.5〜1mL を目安とし、採取された細胞溶液量より概算で何ヶ所注射できるかを検討し、注射箇所数（目安として30〜100箇所）を決定し、注射部位をマーキングする。採取液は均一に攪拌した上で、採取バックの操作アダプターからシリンジで無菌的に採取し、移植予定部位に22G 針付きシリンジを用いて筋注する。指腹、足底部といった皮膚の厚い部位への注入は 1 回の注射溶液量を少なめに調節する。		 The test drug is obtained by collecting peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from the subject and manufacturing a specific cell processing product for administration. PBMCs are collected at a target cell number of 5.0*109 to 1.0*1010 according to a model mononuclear cell (MNC) collection program using a centrifugal blood component separation device (Spectra Optia, TERMO BCT Inc., Lakewood, CO, USA, model No. 61000, medical device approval No. 22200BZX00523000) and a dedicated blood circuit (IDL Set, TERUMO BCT Inc., model No. 10317).The blood processing volume is set at from 50 to 200 mL per kg (from 2.5 to10 L for 50-kg body weight) and adjusted to ensure that the total volume does not exceed 10 L. The extracorporeal circulation volume is 191 mL and processed in a functionally closed circuit. After placing the subject on an electric bed and prior to collection, a collection line and return line are secured in a vein capable of maintaining sufficient blood flow (median vein of the arm, femoral vein, or other central vein). A hemodialysis shunt should be used if available. A doctor and nurse are present during the collection to periodically monitor blood pressure and electrocardiogram using a vital signs monitor. The patient is closely monitored for complications such as the vasovagal reflex, citrate intoxication, arrhythmia, cardiac ischemic symptoms, and bleeding or hematoma at the puncture site. After collection, the subject rests at the collection facility for at least 30 minutes and is assessed for any physical problems. Under aseptic conditions, the blood collection pack containing the MNC fluid is removed from the circuit of the blood component collection device and attached to a control adapter, following which a specimen is drawn using a syringe. The cell count and number of CD19, CD34, and CD45 positive cells are measured using a fully automatic cell analyzer (Cytomics FC500, Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA, medical device approval No. 13BY6053), and results are recorded. To measure CD19 positive cells, the cells are pretreated with an automatic hemolysis and fixation device for cell surface markers (TQ-Prep, Beckman Coulter, Inc.). The collected MNCs are concentrated in the automatic blood component separation device to create a direct cell processing product.The cell processing product is generally administered on the day of collection (or the next day if it is unavoidable due to reasons related to the patient or operating room) and should not be stored for more than 24 hours. Once opened, the cell processing product should not be stored again and should be completely discarded. Products are temporarily stored inside sterile packs at from 2 to 8 C in a refrigerator at our hospital's department of blood transfusion and cell therapy. The test drug is administered in an operating room under appropriate anesthesia, and cell transplantation is performed using all the collected cells. An appropriate anesthesia method is selected in advance by consulting with an anesthesiologist and considering the subject's general condition.Muscles are chosen around the area where blood flow is interrupted using angiography or other examinations (lower limbs gastrocnemius, tibialis anterior, sole, toes, etc. upper limbs biceps brachii, triceps brachii, brachioradialis, palms, fingers, etc.). If there is necrosis or ulceration in the relevant area, the surrounding area is included in the planned transplant site. The entire limb of the transplant site is disinfected with povidone-iodine. A much larger area than the planned transplant site should be disinfected. Disinfection should be performed all around the limb, taking care not to leave any non disinfected areas between the fingers or toes. Areas of necrosis should be thoroughly disinfected by changing cotton balls. If povidone-iodine cannot be used due to allergy or other factors, benzalkonium chloride or a similar agent should be used. Approximately from 0.5 to 1 mL is injected at each site. The number of injections is estimated based on the amount of cell solution collected. The number of injection sites is determined (approximately from 30 to 100), and each injection site is marked. After ensuring the collected liquid is uniformly stirred, some of the liquid is aseptically drawn into the syringe from the control adapter of the collection pack. Intramuscular injections are performed at the planned transplant sites using a 22G syringe. When injecting into areas of thick skin such as the finger pads and the soles of the feet, the amount injected is slightly reduced.
主要評価項目：初回投与6週後における皮膚組織灌流圧（Skin Perfusion Pressure; SPP）の改善効果 Primary endpoint: The effect of skin perfusion pressure of 6 week after the first administration
副次評価項目：①初回投与6週後における皮膚潰瘍面積（長径×短径、mm）の縮小効果、②初回投与6週後における疼痛評価（Visual Analogue Scale for pain）の改善度、③各観察ポイント（初回投与前、2週、6週、12週、24週、52週時点）におけるSPPの改善効果の推移、④潰瘍面積の推移、⑤疼痛評価の推移、⑥上皮化完了までの期間、⑦QOLのアンケート Secondary endopoint
1) The effect of reduction in skin ulcer area (long diameter x short diameter)
2) The effect of visual analogue scale for pain of 6 week after the first administration
3) The transition about the effect of skin perfusion pressure after the first administration (before administration, after 2, 6, 12, 24, 52 week)
4) The transition about the skin ulcer area
5) The transition about the pain assessment
6) Period until completion of epithelialization
7) Questionnaire of QOL
患者様の十分な血流が維持できる静脈（上腕正中静脈、又は大腿静脈等の中心静脈）よりルート確保を行い、自動血液成分分離装置を用いて血液を体外循環させ、1〜2時間かけて単核球を選択的に採取します。
単核球成分を含む採取液を手術室において、適切な麻酔処置を行ったうえで、潰瘍病変のある患肢に1.5〜3 cm間隔で複数箇所に筋肉注射を行います。
他施設の研究グループによって、短期間に細胞移植を繰り返すことで治療効果が増強されることが報告されており、本研究においても同様に2週後に2回目の移植を行います。
なお、本研究は「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」等を遵守した上で実施されます。
本治療法は国内において開発され、平成17年7月より他の治療選択肢のない重症下肢虚血の患者様を対象に先進医療Ａとして複数の施設において実施されています。
これまでに100症例以上に対して行われ、初期42症例（閉塞性動脈硬化症28例、バージャー病14例、男女比は34:8）の治療実績では、1年以内に下肢大切断となった症例は4/42例（救肢率90.5%）と、従来の治療法で報告されている年間切断率（30〜50%）と比較して良好な成績でした。
また、虚血性皮膚潰瘍で67%、安静時疼痛で72%の改善を認め、治療効果が得られた症例の85%以上は、その後のフォローアップ期間（30±10ヶ月）において再発しておらず、本治療の長期にわたる有効性が示唆されました。
対象疾患が若干異なるものの、これらの結果から、通常の治療に抵抗性の難治性皮膚潰瘍に対しても治療効果が期待され、患肢の切断の回避や潰瘍の再発を防ぐことが可能になると考えています。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
福島　聡 Hukushima Satoshi
熊本大学大学院生命科学研究部 Faculty of Sciences Kumamoto University
皮膚病態治療再建学講座（皮膚科）
860-8556
熊本県熊本市中央区本荘1-1-1 1-1-1 Honjyo,Chuo-ku,kumamoto
096-373-5233
s_fukushima@kumamoto-u.ac.jp
自施設
救急医療に必要な施設又は設備の内容（他の医療機関の場合はその医療機関の名称及び施設又は設備の内容） 当院が第３次救急医療機関であり、24時間体制の救急外来および集中治療室（ICU）11床並びに高度治療室（HCU）12床が設置されている。各種血液検査、生理検査、放射線検査は常時実施可能であり、輸血や輸液、救急処置、緊急手術についても対応可能である。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

梶原　一亨 Kajihara Ikkou
熊本大学大学院生命科学研究部 Faculty of Sciences Kumamoto University
皮膚病態治療再建学講座（皮膚科）
860-8556
熊本県熊本市中央区本荘1-1-1 1-1-1 Honjyo,Chuo-ku,kumamoto
096-373-5233
096-373-5235
kajiderma@gmail.com
医師
梶原　一亨
熊本大学大学院生命科学研究部
皮膚病態治療再建学講座（皮膚科）
医師
牧野　雄成
熊本大学大学院生命科学研究部
免疫・アレルギー・血管病態学寄附講座
医師
柏田　香代
熊本大学病院
皮膚科
医師
伊方　敏勝
熊本大学病院
皮膚科
医師
澤村　創一郎
熊本大学大学院生命科学研究部
免疫・アレルギー・血管病態学寄附講座
熊本大学病院
山ノ内　祥訓
熊本大学病院
総合臨床研究部
熊本大学病院
成田　さわな
熊本大学病院
薬剤部
熊本大学病院
森永　潤
熊本大学病院
総合臨床研究部

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家末梢血単核球
再生医療等の提供を行う医療機関と同じ。
熊本大学病院皮膚科に通院中または入院中で、適格基準及び除外基準を満たす症例を登録する。患者に同意説明文書を用いて本治療について詳細な説明を行い、同意が得られた患者については、毎週開催される当科のカンファレンスにて審議にかけられ、スタッフ全員で協議の上、担当医が投与の可否を決定し、7日以内に投与を実施する。
担当医によって以下の選択基準を全て満たし、かつ以下の除外基準のいずれにも該当しない症例であることを確認する。
1. 選択基準
・通常の治療に抵抗性の難治性皮膚潰瘍の患者で、主に膠原病・血管炎を原因とするもの
・3ヶ月以上にわたり潰瘍が持続、又は著しくＱＯＬが障害されており、将来切断が予想される患者
・同意取得日の年齢が20歳以上の患者
・本研究の参加について、自由意思による文書同意が得られる患者（代諾者による同意は行わない）
2. 除外基準
・アフェレーシスに対する重篤な過敏症、副作用の既往を有する患者
・悪性腫瘍を合併する患者、又は過去5年以内に悪性腫瘍の既往を有する患者
・3ヶ月以内に急性心筋梗塞、不安定狭心症、心筋炎、脳梗塞に罹患した患者
・重度の心不全、不整脈などにより循環動態が著しく不安定である患者（循環器内科専門医が本治療を回避することが望ましいと判断した場合）
・活動性の感染症を有する患者
・妊婦または妊娠している可能性のある患者
・増殖糖尿病性網膜症（未治療又は中期・晩期増殖網膜症）を有する患者（治療終了例は除く）
・アフェレーシス施行直前の血液検査において血小板7万/μL未満の患者
・アルブミン2g /dL未満の患者
・その他、担当医師が不適当と判断した患者
試験薬は被験者自身の末梢血から単核球細胞を採取し、特定細胞加工物として製造したものを投与する。遠心方型血液成分分離装置 スペクトラオプティア（テルモBCT、型番61000、医療機器承認番号: 22200BZX00523000）及び専用血液回路（IDLセット、テルモBCT、型番10317）を用いて、機種の単核球採取（MNC Collection）プログラムによって5.0×109〜1.0×1010の細胞数を目標に末梢血単核球採取を実施する。血液処理量は50〜200mL / kg（体重 50kg の場合 2.5〜10L）とし、総血液処理量が 10L を超えないように調整する。体外循環血液量は191mL であり、機能的閉鎖回路において処理が行われる。電動ベッドに臥床後、採取に先立ち、十分な血流が維持できる静脈（上腕正中静脈、又は大腿静脈等の中心静脈）から採血ラインと返血ラインを確保する。血液透析用シャントがある場合は利用する。採取中は医師と看護師が立ち会い、定期的に血圧と心電図を生体情報モニターによってモニタリングする。血管迷走神経反射、クエン酸中毒、不整脈、心虚血症状、穿刺部位の出血や血腫などの合併症に細心の注意を払う。採取終了後少なくとも30 分間は採取施設内で安静を保ち、体調に問題がないことを確認する。成分採血装置の回路より単核球液の入った採血パックを無菌的に取り出し、操作アダプターを採血パックに取り付け、検体の一部をシリンジで無菌的に採取し、細胞数と CD19、CD34 及び CD45 陽性細胞数を全自動細胞解析装置Cytomics FC500（ベックマン・コールター、医療用具許可番号: 13BY6053）にて測定のうえ記録する。CD19 陽性細胞測定時は細胞表面マーカー用自動溶血固定装置 TQ-Prep（ベックマン・コールター）で前処理を行う。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家末梢血単核球
T ERUMO BCT社製の遠心方型血液成分分離装置スペクトラ オプティア（医療機器承認番号: 22200BZX00523000）及び専用血液回路IDLセットを用い、機種の末梢血単核球採取プログラムによって採取から細胞液の濃縮までを閉鎖系回路内で無菌的に行う。特定細胞加工物の品質評価のため、成分採血装置の回路より単核球液の入った採血パックを無菌的に取り出し、操作アダプターを採血パックに取り付け、検体の一部をシリンジで無菌的に採取し、細胞数とCD19、CD34 及び CD45 陽性細胞数をベックマン・コールター社製の全自動細胞解析装置Cytomics FC500（医療用具許可番号: 13BY6053）にて測定する。CD19 陽性細胞測定時はベックマン・コールター社製の細胞表面マーカー用自動溶血固定装置 T Q-Prepで前処理を行う。
手術室にて移植予定部位に22G 針付きシリンジを用いて筋注。麻酔の投与方法・麻酔法の選択は、被験者の全身状態を鑑み、適切な麻酔法(全身麻酔、ブロック麻酔等)を麻酔科専門医と相談した上で事前に決定する。
無
国立大学法人熊本大学
FC7160024
熊本大学病院　中央診療棟4階　検査・処置室
該当なし

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

本邦では先進医療Aとして重症下肢虚血（閉塞性動脈硬化症、バージャー病）を対象に骨髄単核球移植、G-CSF動員末梢血単核球移植、G-CSF動員を行わない末梢血単核球移植による３種類の治療法が実施されており、いずれも100症例を超える実績があり、安全性が確認されている。骨髄単核球移植は最も歴史が古く、2000年に重症下肢虚血に対して自家骨髄単核球細胞移植の多施設共同研究T ACT study（T ateishi-Yuyama E, et al. Lancet 360:427-435, 2002）が行われ、有用性が示され、2003年には高度先進医療（現在は先進医療A）となっており、実施件数も多いが、大量の骨髄液採取や採取時の全身麻酔のリスク、コンタミネーションの可能性がある。また、G-CSF投与により末梢血に幹細胞を誘導する方法では、G-CSF投与に伴う心筋梗塞、脳梗塞、脾破裂、間質性肺炎などの重篤な副作用の懸念があることから、今回用いる治療法はG-CSF動員を行わない末梢血単核球移植を選択した。本治療法は2002年に千葉大学病院で初めて実施され、直接比較した臨床試験は存在しないものの、重症虚血肢の患者に対して他の２つの方法と同等の有効性が確認されている。2005年からは高度先進医療（現在は先進医療A）に承認され、平成28年10月1日現在、千葉大学医学部附属病院、東京都健康長寿医療センター、京都府立医科大学附属病院、北里大学病院、国立循環器病研究センター、宮崎大学医学部附属病院、獨協医科大学病院、埼玉医科大学国際医療センター、三重大学医学部附属病院において実施されている。これまでに100症例以上に対して本治療法を行っている千葉大学の初期42症例の臨床データの後ろ向き検討では、フォローアップ中に脳梗塞、敗血症、腎不全などで15例（35.7%）が死亡したほか、13例（31.0%）で心血管イベントが認められた。いずれも閉塞性動脈硬化症の症例でそのほとんどが血液透析症例であった。これらの死亡率ならびに心血管イベントの発生率は、透析患者を対象とした既報の予後とほぼ同等であり、本治療法が悪影響を及ぼしたと判断されるものではなかった（Moriya J, et al. Circ Cardiovasc Interv 2:245-254, 2009）。今回の実施対象とは若干異なるものの、本治療法は多くの症例に実施され、治療に起因する副作用の報告もないことから安全性は示唆されていると考える。
1997年、成人末梢血中に骨髄由来の血管内皮前駆細胞（EPC） が含まれることが発見された（Asahara T , et al. Science 275:964-967,1997）。古典的に成人期の血管形成は、もともと存在している毛細血管がVEGFやFGFなどの血管増殖因子によって伸長し、新たな毛細血管網を形成する血管新生（ang iog enesis）と、動脈の閉塞に伴い周囲の小動脈への血流増加によるメカニカルストレスによりサイトカインの発現亢進と炎症細胞浸潤が誘導されることによって起こる側副血行路の形成（Arteriog enesis）によるとされてきた。
しかし、この発見により生体における血管再生には、末梢血中のEPCが新規血管発生を引き起こす脈管形成プロセスも関与しうると考えられるようになった。これを機に、血球系細胞を再生医療へと応用できる可能性が示され、研究が盛んになった。2001年、ウサギ下肢虚血モデルに対して局所移植した骨髄単核球細胞が新生血管として生着し、血管形成に関与できることが実証された（Shintani S, et al. Circulation 103:897-903, 2001）。2002年、重症下肢虚血患者に対する自家骨髄細胞移植（T ACT試験）が本邦で行われ、組織酸素分圧の改善、安静時疼痛の軽減、下肢血流の増加などの効果と安全性が確認された（T ateishi-Yuyama E, et al. Lancet 360:427-435, 2002）。その後もT ACT試験の結果を支持する報告が相次ぎ、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）によって動員した末梢血単核球、あるいはG-CSF投与なしで回収した末梢血単核球を用いても、同等の結果が得られることが示唆された（Lachmann N,et al. Vasa 36:241-251, 2007）。血管形成に関わるメカニズムについても、当初は移植された細胞が直接血管内皮細胞に分化して機能すると考えられていた。しかし、移植細胞の大部分は比較的短時間のうちに死滅し生着せず（Zieg elhoeffer T , et al. CircRes 94:230-238, 2004）、血管再生効果は単核球から分泌される血管増殖因子によるものであることが報告された（Rehman J, et al. Circulation 107:1164-1169, 2003）（Kinnaird T , et al. Circulation 109:1543-1549, 2004）。現在、本邦では先進医療Aとして重症下肢虚血を対象に骨髄単核球移植、G-CSF動員末梢血幹細胞移植、G-CSF動員を行わず末梢血単核球移植を実施する治療法が実施されており、いずれも多くの症例に施行されており、有効性と安全性が確認されている。各治療法を直接比較した臨床試験は実施されていないものの、治療成績から効果は同等と考えられている。治療法を選択するうえで、骨髄単核球移植は大量の骨髄液採取や採取時の全身麻酔のリスク、コンタミネーションの可能性があること、採取時にマンパワーが必要であり実施体制の面から困難であること、G-CSF動員末梢血幹細胞移植ではG-CSF投与に伴う心筋梗塞、脳梗塞、脾破裂、間質性肺炎などの重篤な副作用の懸念があること、G-CSFの薬剤費が高額であること、１週間程度の入院期間が必要となることから、最も低リスクで低コストである末梢血単核球移植を選択した。本治療法はこれまでに100症例以上に対して行われており、千葉大学の重症虚血肢42症例の臨床データの後ろ向き検討では、1年以内に下肢大切断となった症例は4例（救肢率90.5%）であり、従来の治療法で報告されている年間切断率（30〜50%）（Norg ren L, et al. J Vasc Surg 45:S5-67, 2007）と比較して極めて良好な成績であった。また、安静時疼痛は72.2%（26/36例）の症例で改善し、虚血性潰瘍は66.7%（20/30例）の症例で継時的に縮小改善した（Moriya J, et al. Circ Cardiovasc Interv 2:245-254, 2009）。今回の実施対象とは若干異なるものの、本治療法は多くの症例に実施され、有効性及び安全性は示唆されていると考える。また、2014年、SScに伴う難治性皮膚潰瘍に対するG-CSF動員末梢血単核球移植が、重症下肢虚血に対する治療成績と同等の有効性を示したことが報告された（T akag i G, et al. Rheumatolog y 53:854-859, 2014）。また、G-CSFを用いない場合であってもSScの手指潰瘍に有効性を認めたとの報告がある（三浪ら、北海道整形災害外科学会雑誌 53:59-62, 2011）。これらの知見から治療に難渋するSSc患者の難治性皮膚潰瘍に対しても本治療法は有用であることが示唆されている。
熊本大学病院皮膚科に外来通院または入院中の患者のうち、下記の適格基準を満たす者を担当医が判断の上、患者に同意説明文書を用いて本治療について詳細な説明を行う。同意が得られた患者については、毎週開催される当科のカンファレンスにて審議にかけられ、スタッフ全員で協議の上、担当医が投与の可否を決定し、7日以内に投与を実施する。
本研究においては、研究対象者から採取した末梢血単核球を対象者本人へ投与するため、大きな疑義が生じる可能性は極めて低いと考えている。万が一、投与前の細胞の状態にコンタミ等起こっていることが確認された場合は、当該細胞は使用せず治療自体を延期することを考慮する。問題ないと判断し投与した後、研究対象者に何らかの有害事象が認められた場合、慎重に本研究手技及び投与した末梢血単核球に問題はなかったか検証し、必要な措置を講じるとともに、特定認定再生医療等委員会へ適宜報告を挙げるよう務める。
試料は細胞加工物製造施設にて一部サンプリングし、AMEDの「ヒト幹細胞アーカイブ」実施拠点である本学発生医学研究所幹細胞誘導分野に5年間保管する。保管方法の手順については、別紙「細胞凍結保存作業手順書」に定める。保管する試料の量については、ヒト幹細胞アーカイブの「ACT -O-001-M　細胞凍結保存手順書」を参考に、クライオチューブ1本あたりの最低保存細胞数を5×105個とし、保管本数は2本とする。
保管期限を過ぎたサンプルについては、随時医療廃棄物処理業者に委託の上、感染性廃棄物として破棄する。その際、破棄されたことが確認できる方法で行う。採取した単核球細胞は自動血液成分分離装置内で濃縮され、直接細胞加工物となる。細胞加工物は原則採取当日（患者都合や手術室の都合でやむをえない場合は翌日）に投与されるため、24時間を超える保存は行わない。一度開封された細胞加工物の保存は行わず、すべて破棄することとする。一時保存は無菌パックのまま、当院輸血・細胞治療部内の冷蔵庫で2〜8度で行う。
１．研究者等は重篤な有害事象の発生を知った場合、研究対象者への説明等、必要な措置を講じるとともに、速やかに研究責任者に報告する。
２．研究責任者は重篤な有害事象の発生を知った場合、速やかに必要な措置を講じ、適切な対応を図るとともに、「有害事象報告書」を作成し、特定認定再生医療等委員会事務局を通して、病院長に提出する（その後、病院長から委員会に提出される形となる）。さらに特定認定再生医療等委員会に報告し、委員会の判断に応じて厚生労働大臣に報告する。また、速やかに当該研究の実施に携わる研究者等に対して、当該有害事象の発生に係る情報を共有する。
なお、当該再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等の発生を知ったときは、更に地方厚生局長等へ報告する。
再生医療等の提供後はフォローアップ期間として52週間にわたって追跡調査、効果の持続性を検討する。なお疾病等の発生、後遺症を伴う重篤な有害事象を認めた場合には治癒するまで、または症状が固定してから１年間は追跡調査を行う。
研究分担者は本研究で規定された観察項目を研究対象者に対し実施し、結果を適切に診療録へ記録することで、他のスタッフとの情報共有に努める。また、臨床研究に参加していることを、電子カルテの「臨床研究」ページ、あるいは「メッセージボックス」といった、全スタッフで共有する掲示板を利用し注意喚起を促す。そうすることで、重篤な有害事象及び報告義務が課せられる疾病等の情報についても適切に把握できるよう努める。
無
2017年03月13日
2017年04月27日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

熊本大学特定認定再生医療等委員会 The Certified Committee of The Kumamoto University Hospital for Regenerative Medicine
NA8160005
熊本県熊本市中央区本荘１丁目１番１号 1-1-1 Honjyo,chuo-ku,kumamoto, Kumamoto
096-373-5966
byi-senshin@jimu.kumamoto-u.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2017年02月08日

７　その他

データセットは外部から隔離された病院ネットワーク内で監査証跡がとられている臨床研究支援システムに保存し、研究責任者が認めた本研究関係者以外がアクセスできないような権限を設定する。外部に持ち出す場合は、暗号化されたPCや記憶媒体（ハードディスク、USBメモリーなど）に保存し第3者がファイルを利用できないようにする。データセット中には個人を容易に特定できる情報（氏名、住所など）は保存しない。症例の識別は本研究でのみ用いられる番号や記号によって行い、それらと個人を第3者が容易に特定できる情報（氏名、住所など）との対応表は、施錠可能なロッカーに保管する、監査証跡がとられており研究責任者が認めた本研究関係者のみがアクセスできる環境内に保存する、など適切な管理を行う。その他の個人情報の記載されている原資料等については関連法規及び通知を遵守して取り扱う。
研究者等は研究期間中も継続して教育・研修を受けることが規定されており、これを受け、当院内で実施される介入研究に関わる研究者については、総合臨床研究部が開催する”臨床研究に関する講習会”を年１回以上受講することが規定されている。本計画に関わる医師は本講習会を受講している。
本計画に対する問い合わせ先として対応可能な連絡先を同意説明文書に記載している。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 ４　6.0版_2種皮膚科同意説明文書.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和4年10月17日 (当画面) 変更内容
中止 令和4年8月25日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年10月15日 詳細 変更内容
変更 令和3年10月12日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年3月31日 詳細
変更履歴一覧