臨床研究等提出・公開システム
再生医療等提供計画情報の詳細情報です。
| 第二種 | ||
| 令和2年2月12日 | ||
| 令和5年9月14日 | ||
| 令和3年9月14日 | ||
| 令和4年10月4日 | ||
| 自家培養軟骨細胞（ACP）を用いた移植による低侵襲膝関節軟骨再生治療の臨床研究 | ||
| 自家培養軟骨細胞（ACP）を用いた移植による低侵襲膝関節軟骨再生治療の臨床研究 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 竹原 徹郎 | ||
| 膝関節軟骨欠損症の大きな原因として、外傷性軟骨欠損症と、変形性膝関節症がある。外傷性軟骨欠損症は、14,000人の潜在患者数がいると考えられ、変形性膝関節症は、自覚症状を有する患者数で約1000万人と推定されている。治療法には、骨髄刺激療法や骨軟骨柱移植術がある。これらは幅広く実施されているが、軟骨欠損面積が大きい場合や長期的な治療の経過については、いくつかの課題があると言われている。従って、治療法について、現状の課題を解決できる根本的で長期的な予後が良好な治療法の開発が世界で望まれている。近年、元の軟骨組織に近い組織で修復できる方法として自家培養軟骨細胞移植術が注目されている。本研究は、膝関節限局性軟骨欠損症患者（外傷性軟骨欠損症及び早期の変形性膝関節症を含む）を対象とした低侵襲自家培養軟骨細胞移植術の有効性の推定及び安全性の確認、有効性の指標の検討を目的として探索的臨床研究を行う。 | ||
| 1 | ||
| 膝関節の限局性軟骨欠損症（外傷性軟骨欠損症及び早期の変形性膝関節症を含む） | ||
| 研究終了 | ||
| 大阪大学第一特定認定再生医療等委員会 | ||
| NA8140001 | ||
総括報告書の概要
総括報告書の概要
臨床研究の名称等
臨床研究の名称等
| 第二種 | |||
| 令和5年9月1日 | |||
| jRCTb050190105 | |||
| 提供しようとする再生医療等の名称 | 自家培養軟骨細胞（ACP）を用いた移植による低侵襲膝関節軟骨再生治療の臨床研究 | ||
| 認定再生医療等委員会の名称（認定番号） | 大阪大学第一特定認定再生医療等委員会 (NA8140001) | ||
| 2022年10月04日 | |||
| 6 | |||
| / | 本研究で細胞移植の対象として適格と判断され2次登録に至った症例6例の内訳は男性4名（66.7%）、女性2名（33.3%）であり、同意取得時の年齢52.8±7.5 歳であった。 原疾患は早期の変形性膝関節症5例（83.3%）、その他（右膝PF関節軟骨損傷）1例（16.7%）であり、対象膝は右側3例（50.0%）、左側3例（50.0%）であり、いずれも本治療に関連する外科的治療及び理学療法等は受けていなかった。 |
The six patients who were deemed eligible for cell transplantation in this study and enrolled in the secondary enrollment consisted of four males (66.7%) and two females (33.3%), who were 52.8 plus (or) minus 7.5 years old at the time consent was obtained. The primary disease was early osteoarthritis of the knee in 5 patients (83.3%) and other (right knee PF articular cartilage damage) in 1 patient (16.7%). 3 patients (50.0%) had right-sided and 3 patients (50.0%) had left-sided knees, and none of them received surgical treatment or physical therapy related to this treatment. |
|
| / | 8症例より同意を取得し、スクリーニング検査を実施した。 うち2例が2次登録に至らなかった。1例は選択基準を満たさなかったため、2次登録前に不適格、また1例は除外基準に抵触していたため1次登録前に不適格症例と判断された。 2次登録後に自己培養軟骨細胞移植術（autologous cultured chondrocyte transplantation： ACP）を行った患者は6例であり、全てが本研究で規定された52週の観察を終えた。 このうち、1例は、術後26週の受診以降、COVID-19の感染拡大に伴って、来院に起因するCOVID-19感染を懸念することから受診を控える旨の申し出があり、最終観察は移植後130週に実施した。 |
Consent was obtained from 8 patients and screening tests were performed. Two cases did not reach secondary enrollment. One was considered ineligible before the secondary enrollment because the patient did not meet the inclusion criteria, and one was considered ineligible before the first enrollment because the patient did not meet the exclusion criteria. There were six patients who underwent autologous cultured chondrocyte transplantation(ACP) after secondary enrollment, all of whom completed the 52-week observation period specified for this study. One of 6 patients was last observed at 130 weeks after transplantation because the patient requested to refrain from visiting the clinic due to concerns about COVID-19 infection resulting from the visit, following the spread of COVID-19 infection after the 26-week postoperative visit. |
|
| / | 疾病等の発生は本治療を行った全6例で11件発生した。 再生医療等の提供によるものと疑われる感染症の発現は認められなかった。 本治療である自家培養軟骨細胞移植手術との直接的な因果関係が有ると判断された疾病等は、1例の被験者に認められた軟骨一部脱落および軟骨過形成の2事象であった。本治療の間に弱い関連があると判断された疾病等は、術後疼痛6件、左足底しびれ1件、術後腫脹2件の3事象、計9件であった。 |
Eleven cell transplantation related adverse events occurred in all six patients treated with this therapy. There were no cases of infections suspected to have been caused by the provision of regenerative medicine. Two adverse events that were considered to have a direct causal relationship to this treatment, autologous chondrocyte transplantation, were partial cartilage loss and cartilage hyperplasia in one patient. Other nine adverse events judged to be weakly related to this treatment included six cases of postoperative pain, one case of left plantar numbness, two cases of postoperative swelling. |
|
| / | 有効性の主要評価項目である52週時におけるKOOS 5 のベースライン（スクリーニング時）から、著明な改善を認めた。 有効性の副次評価項目として用いたKOOSサブスコアのMCID(Minimal Clinically Important Difference, 臨床的に意義のある最小変化量)は8-10とされており、その五項目のうち、KOOS-symptomsとKOOS-painに関しては、スクリーニング時からの著明な改善と認め、5つすべての項目で、平均としてMCIDを上回るスコアの改善を認めた。 IKDC Score、Lysholm Scoreの評価尺度の平均ではともにMCIDを上回る変化が示された。 症例間の改善量のばらつきは比較的多く、本治療法の適応やリハビリプログラムを考える上でも念頭に置くべき結果であると考えられた。 病変局所の半定量的評価として軟骨欠損部の関節鏡視による組織修復評価のICRS軟骨修復度判定とMRI検査によるmMOCART Scoreはベースラインよりの改善を認めた。 バイオプシーで採取した再生軟骨組織のICRS組織学的スコア（ICRSII）14項目の平均値から、有効性の推定はできたと判断された。 変形性膝関節症(OA)のMRI診断スコアのWORMSは一定の傾向を示さず、BLOKSは、ベースラインから26週以後軟骨欠損の広さが減少した。 患者活動度の評価として用いたTegner スコアとMARX scaleには、スクリーニング時からの変化を認めなかった。 再介入治療を要する症例は無かった。 MRIのT2マッピング/T1ρ計測は関節軟骨の質的評価の可能性が示唆され、患者日常生活活動度はウェアラブルデバイスによる活動量、膝機能評価はドロップジャンプ動作の評価により、経時的変化の評価が可能と考えられた。 安全性評価項目は、疾患等の発生が11件あり、軟骨の一部脱落と過形成が各１件で、弱い関連のある術後疼痛６件、術後腫脹2件、足底しびれ１件であった。 重篤な有害事象を認めなかった。 |
The change from baseline (at screening) in KOOS 5 at 52 weeks, the primary efficacy endpoint, was showing a marked improvement. The MCID (Minimal Clinically Important Difference, clinically relevant minimum change) of the KOOS subscore used as a secondary efficacy endpoint was 8 -10, and of the five items, KOOS-symptoms and KOOS-pain were recognized as notable improvements from the time of screening, and all five items showed improvements in scores above the MCID on average. Both the IKDC Score and Lysholm Score scales showed changes above the MCID. The variation in the amount of improvement among the patients was relatively large, which should be kept in mind when considering the indications for this treatment and rehabilitation programs. As a semiquantitative evaluation of the lesion area, ICRS cartilage repair assessment of tissue repair assessment by arthroscopy of cartilage defects and mMOCART Score by MRI examination showed improvement from baseline. Based on the mean of 14 ICRS histological scores (ICRSII) of regenerated cartilage tissue collected by biopsy, it was determined that an estimate of efficacy could be made. WORMS of MRI diagnostic scores for knee osteoarthritis (OA) showed no consistent trend, and BLOKS showed a decrease in the size of cartilage defects from baseline to after 26 weeks. The Tegner and MARX scales used to assess patient activity showed no change from the time of screening. None of the cases required reintervention treatment. T2-mapping/T1p measurement of MRI suggested the possibility of qualitative evaluation of articular cartilage, and the patient's activities of daily living could be evaluated by the amount of activity with a wearable device, and the knee function could be evaluated by the evaluation of drop jump action, which would enable evaluation of changes over time. Safety endpoints included 11 cell transplantation related adverse events, 1 case each of partial cartilage loss and hyperplasia, 6 cases of weakly related postoperative pain, 2 cases of postoperative swelling, and 1 case of plantar numbness. No serious events occurred. |
|
| / | 膝関節限局性軟骨欠損症患者（外傷性軟骨欠損症及び早期の変形性膝関節症を含む）６例（年齢52.8±7.5 歳）に対する関節鏡視下の低侵襲自家培養軟骨細胞移植術は、疾患等の発生は11件で、軟骨一部脱落と過形成各１件、弱い関連のある術後疼痛６件、術後腫脹２件、足底しびれ１件で、重篤な有害事象を認めなかった。52週時のKOOS 5 のベースラインからの変化量は有効性の主要評価項目として有用であり、本試験にて著明な改善を認め、本低侵襲自家培養軟骨細胞移植術は有効であると推定できる。副次評価項目のKOOSサブスコアのKOOS-symptomsとKOOS-painはベースラインからの著明な改善を認め、全5項目で平均でMCID (臨床的に意義のある最小変化量)を上回るスコアの改善を認めた。再生軟骨組織のICRS組織学的スコア（ICRSII）14項目の平均値から有効性の推定はできたと判断された。 | In 6 patients who underwent ACP, there were 11 adverse events, but none were serious. The primary endpoint, the change from baseline in KOOS 5 at Week 52, showed significant improvement, and ACP can be estimated to be effective. The secondary endpoints KOOS-symptoms and KOOS-pain showed significant improvement from baseline, with an improvement in scores above the MCID on the average of all five items. Based on the mean of 14 ICRSII items, it was determined that an estimate of efficacy could be made. |
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| 2023年09月01日 | |||
IPDシェアリング
IPDシェアリング
| / | 有 | Yes | |
|---|---|---|---|
| / | 試験中及び試験終了後に、インターステム社に対し、自家培養軟骨の適用の検討や培養軟骨細胞移植の改善課題の抽出等、自家培養軟骨の研究の推進を目的とし、評価に関するデータおよび医療画像等を、個人を特定できない状態にして提供することがある。論文もしくは学会等において症例報告の発表をする可能性がある。 | Individual participant data (IPD)may be shared with Interstem Co., Ltd. to promote research of autologous chondrocytes products during and after the study. The IPD may be used for presentation of case reports. | |
１ 提供しようとする再生医療等及びその内容
１ 提供しようとする再生医療等及びその内容
申請者情報
申請者情報
| 令和5年9月1日 | |||
| jRCTb050190105 | |||
| 大阪大学医学部附属病院 | |||
| 大阪府吹田市山田丘2-15 | |||
| 竹原 徹郎 | Takehara Tetsuo | ||
（１）再生医療等の名称及び分類
（１）再生医療等の名称及び分類
| 自家培養軟骨細胞（ACP）を用いた移植による低侵襲膝関節軟骨再生治療の臨床研究 | Clinical study of minimally invasive transplantation of autologous chondrocytes products (ACP) for cartilage repair for the knee joint | ||
| 自家培養軟骨細胞（ACP）を用いた移植による低侵襲膝関節軟骨再生治療の臨床研究 | Clinical study of minimally invasive transplantation of autologous chondrocytes products (ACP) for cartilage repair for the knee joint | ||
| 第二種 | |||
| 自家培養軟骨細胞（ACP）は、平成26年10月31日付け医政研発1031第1号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知の図2の再生医療等技術のリスク分類チャートに照らし合わせた場合、以下のように、第2種再生医療等技術に該当すると判断される。 政令の除外技術に該当しない→人の胚性幹細胞/人工多能性幹細胞/人工多能性幹細胞様細胞に該当しない→遺伝子を導入する操作を行った細胞に該当しない→動物の細胞に該当しない→投与を受ける者以外の人の細胞に該当しない→幹細胞を利用していない→人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的としている→培養を行っている→第2種再生医療等技術に該当する | |||
（２）再生医療等の内容
（２）再生医療等の内容
| 膝関節軟骨欠損症の大きな原因として、外傷性軟骨欠損症と、変形性膝関節症がある。外傷性軟骨欠損症は、14,000人の潜在患者数がいると考えられ、変形性膝関節症は、自覚症状を有する患者数で約1000万人と推定されている。治療法には、骨髄刺激療法や骨軟骨柱移植術がある。これらは幅広く実施されているが、軟骨欠損面積が大きい場合や長期的な治療の経過については、いくつかの課題があると言われている。従って、治療法について、現状の課題を解決できる根本的で長期的な予後が良好な治療法の開発が世界で望まれている。近年、元の軟骨組織に近い組織で修復できる方法として自家培養軟骨細胞移植術が注目されている。本研究は、膝関節限局性軟骨欠損症患者（外傷性軟骨欠損症及び早期の変形性膝関節症を含む）を対象とした低侵襲自家培養軟骨細胞移植術の有効性の推定及び安全性の確認、有効性の指標の検討を目的として探索的臨床研究を行う。 | |||
| 1 | |||
| 2019年02月07日 | |||
| 2023年09月30日 | |||
| 6 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
| 単一群 | single arm study | ||
| 非盲検 | open(masking not used) | ||
| 非対照 | uncontrolled control | ||
| 単群比較 | single assignment | ||
| その他 | other | ||
| 1)膝関節の疼痛を有し、保存療法や薬物治療に対し疼痛の改善が不十分な患者 2)MRIにて限局性軟骨欠損症と診断された患者 3)ICRS分類：III、IVまたはOuterbridge-Brittberg分類 III、IVの患者 4)軟骨欠損面積※が2cm2以上9cm2以下 |
Patients with symptomatic pain of the knee who has focal chondral defect detectable by MRI. Patients with chondral defect of ICRS III/IV or Outerbridge-Brittberg III/IV. The size of chondral defect:2-9cm2. |
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| 1)関節裂隙狭小がみられるK-L分類II度以上の進行した変形性膝関節症患者 2)関節リウマチ等の自己免疫疾患と関連する炎症性関節炎の患者 3)治療に適していない膝関節のアライメント異常を有する患者 4)感染症(HIV,HBV,HCV,HTLV等)のある患者 |
Patients with 1.advanced osteoarthritis KL grade II and above with narrowing of the gap of knee joint, 2.arthritis with autoimmune disease such as Rheumatoid arthritis, 3.abnormal alignment of lower extremity, 4.infectious disease (HIV/HBV/HCV/HTLV etc.). |
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| 16歳 以上 | 16age old over | ||
| 上限なし | No limit | ||
| 男性・女性 | Both | ||
| 被験者毎の中止基準 1） 被験者の健康状態が著しく悪化し、継続が不可能な場合 2） 被験者の緊急の危険を回避するため、その他医療上やむを得ない理由により研究実施計画書から逸脱せざるを得ない場合。但し、研究の継続に影響を及ぼさないような軽微な逸脱を除く。 3） 被験者から同意撤回の申出があった場合 4） 本治療開始後に対象として不適切だったことが判明した場合 5） 術前に妊娠あるいは妊娠の疑いが生じた場合 6） 研究全体が中止された場合 7） 実施医療機関の長（認定再生医療等委員会）から中止の連絡を受けた場合 8） 被験者が死亡した場合 9） その他、研究責任（分担）者が中止の必要を認めた場合 臨床研究全体の中止、中断判断 研究責任者は、以下の場合に臨床研究全体を中止又は中断する。 1）病院長が認定再生医療等委員会からの提供を中止すべき旨の意見を受け、臨床研究を継続すべきでないと決定し、研究責任者に通知した場合 。 2）重篤な有害事象等の重大な事態が発生した場合 （必要に応じて実施する）。 3）被験者の安全又は本臨床研究の実施に悪影響を及ぼす可能性ある新たな重大な情報を入手した場合（必要に応じて実施する ） 4）その他理由により研究責任者が本臨床研究を中止すべきである、又は継続不可能であると判断した場合 であると判断した場合 であると判断した場合 |
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| 膝関節の限局性軟骨欠損症（外傷性軟骨欠損症及び早期の変形性膝関節症を含む） | Focal cartilage defect of the knee joint caused by trauma and/or early osteoarthritis | ||
| 有 | |||
| 自己軟骨の非荷重部より採取した軟骨より得られた軟骨細胞を培養し、関節鏡または小切開下に、ハイドロゲルと混合して軟骨欠損に移植する。 | Chondrocytes are obtained from unloaded part of patient's cartilage and cultured through passaging. The chondrocytes mixed with hydrogel are transplanted under arthroscopy or minimal open surgery. | ||
| 52週時（Visit 7）におけるKOOS5 (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score)のベースライン（スクリーニング時）からの変化量 | Clinical evaluation (Improvement of KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score) from baseline) | ||
| 臨床評価、MRI検査、関節鏡、病理検査、活動量評価、有害事象の頻度と内容 | Clinical evaluation, MRl, Arthroscopy, Pathological evaluation and Activity evaluation. Frequency and content of adverse events. | ||
| 自家培養軟骨細胞は、患者さまご自身の膝から、大腿骨の体重がかからない傷ついていない正常な軟骨の一部を培養して製造するものである。 培養した軟骨細胞を、生体内で糊のように接着する働きをするフィブリン糊と一緒に、軟骨がなくなった場所に移植し、軟骨の修復を図る。 この臨床研究では、関節鏡による移植法を用いることで、 患者さまへの負担をできる限り少なくした治療法を目指している。 |
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２ 人員及び構造設備その他の施設等
２ 人員及び構造設備その他の施設等
（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項
（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項
| 医師 | |||||
| 中田 研 | Nakata Ken | ||||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | Osaka University Graduate School of Medicine | ||||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 | |||||
| 565-0871 | |||||
| 大阪府吹田市山田丘２－２ | 2-2 Yamada-oka, Suita, Osaka, 565-0871, Japan | ||||
| 06-6210-8439 | |||||
| ken-nakata@umin.ac.jp | |||||
| 自施設 | |||||
| 大阪大学医学部附属病院高度救命救急センター 病床数：集中治療室20床 設備：2管球ヘルカルCT、XperCT機能付き透視装置、超音波検査装置、心電図装置、臨床検査室、ドクターヘリを常時運行 | |||||
（２）その他研究の実施体制に関する事項
（２）その他研究の実施体制に関する事項
| 金本 隆司 | Kanamoto Takashi | ||||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | Osaka University Graduate School of Medicine | ||||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 | |||||
| 565-0871 | |||||
| 大阪府吹田市山田丘２－２ | 2-2 Yamada-oka, Suita, Osaka, 565-0871, Japan | ||||
| 06-6210-8439 | |||||
| 06-6210-8438 | |||||
| takanamoto@hss.osaka-u.ac.jp | |||||
| 医師 | ||
| 中田 研 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 |
| 医師 | ||
| 前 達雄 | ||
| 大阪行岡医療大学/大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 |
| 医師 | ||
| 佐藤 世羅 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 運動器スポーツ医科学共同研究講座 |
| 医師 | ||
| 金本 隆司 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 |
| 医師 | ||
| 横山 光樹 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 |
| 医師 | ||
| 大谷 俊哉 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 健康スポーツ科学講座スポーツ医学 |
| 医師 | ||
| 辻井 聡 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 運動器スポーツバイオメカニクス学共同研究講座 |
| 医師 | ||
| 大堀 智毅 | ||
| 大阪大学大学院医学系研究科 | ||
| 器官制御外科学（整形外科学） |
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 山田 知美 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 未来医療開発部 データセンター | ||
| イーピーエス株式会社 | ||
| 高崎 亜妃子 | ||
| イーピーエス株式会社 | ||
| 臨床開発事業本部 モニタリングセンター モニタリング7部 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 城本 由記子 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 未来医療開発部 監査室 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 山田 知美 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 未来医療開発部 データセンター | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 岡田 潔 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 未来医療開発部 再生医療等支援室 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 原田 秀明 | ||
| 大阪大学医学部附属病院 | ||
| 未来医療開発部 未来医療センター | ||
（３）多施設共同研究に関する事項
（３）多施設共同研究に関する事項
| 無 |
３ 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等
３ 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等
（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
| 軟骨細胞 | |
| 再生医療等の提供を行う医療機関と同じ。 | |
| 再生医療等を受ける患者(本臨床研究の選択基準に合致し、除外基準に合致しない患者)の軟骨組織及び血液を採取するため、細胞提供者の選定方法は以下のとおりである。 1. 細胞提供者の健康状態： 細胞提供者の健康状態は、「再生医療等の内容、2.被験者の基準」と同じである。 2. 細胞提供者の年齢： 16歳以上（同意取得時） |
|
| スクリーニング時の医師による診察で確認する。 スクリーニング時のMRI像による診断で選択基準2）を確認する。スクリーニング時のX線像による診断で除外基準1）及び5）を確認する。 スクリーニング後に実施される関節鏡検査で選択基準の5）、6）及び除外基準の4）を確認する。 |
|
| 大阪大学医学部附属病院手術室において、全身麻酔または腰椎麻酔をしたのち、関節鏡視下で被験者本人の膝関節の大腿骨非荷重正常部位から全層軟骨組織約400mgを採取する。 |
（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
| 自家培養軟骨細胞（ACP） | ||
| 【製造方法の概要】 1)被験者からの軟骨採取 大阪大学医学部附属病院手術室において、全身麻酔または腰椎麻酔をしたのち、関節鏡視下で被験者本人の膝関節の大腿骨非荷重正常部位から全層軟骨組織を採取する。採取した軟骨組織はACP組織採取ボトルに入れ、細胞管理者を経由し、特定細胞加工物製造事業者（細胞培養加工施設：インターステム株式会社 東京CPC）へ輸送する。 2)軟骨細胞の分離・培養・バイアルへの充填 以下軟骨組織からの軟骨細胞の分離、培養、バイアルへの充填は、細胞培養加工施設：インターステム株式会社 東京CPCにおいて無菌的に行う 自家培養軟骨細胞は、患者の膝関節から採取した軟骨組織をコラゲナーゼで消化して得た軟骨細胞を、3回継代増殖培養を行い製造する。なお、2継代目で凍結保存を行い、出荷日に合わせて解凍して3継代目の培養を行う。 ACPバイアルは、上記の3回継代増殖培養を行い、得た軟骨細胞をバイアルに充填して製造する。 【品質管理の概要】 ・生体由来成分である軟骨組織（関節鏡視下で被験者本人の膝関節の大腿骨非荷重正常部位から採取した全層軟骨組織）については、生物由来原料基準のヒト細胞組織原料基準を満たしていることを確認した上で受け入れている。 ・それ以外の各原料に適切な規格を設定し、規格を満たしている事をCoA等で受入基準に従い判定した上で受け入れる。 ・出荷判定は、細胞培養加工施設であるインターステム株式会社東京CPCが行う。ACPバイアルの出荷判定のための、試験項目を以下に示す。 1)性状 2)純度試験 3)エンドトキシン試験 4)無菌試験（メンブランフィルター法） 5)マイコプラズマ否定試験（PCR法） 6)総細胞数 7)細胞生存率 |
||
| 関節鏡視下で、軟骨欠損部位周辺の変性軟骨を取り除き、欠損部位を整える。培養軟骨細胞とACP溶解液バイアルを用いて溶解したフィブリン糊の混合液を注入する。静置し、フィブリン糊が固まったことを確認する。 | ||
| 有 | ||
| インターステム株式会社 | ||
| FA3170005 | ||
| インターステム株式会社 東京ＣＰＣ | ||
| ・ 登録被験者から採取した軟骨組織を細胞培養加工施設に輸送する。 ・ 採取された軟骨組織を用いて、別途定める手順に従い、軟骨細胞を分離し、細胞培養を行う。 ・ 培養を終了した軟骨細胞を被験者ごと規定のバイアルに充填し、自家培養軟骨細胞の細胞懸濁液バイアル（ACPバイアル）を製造する。 ・ 製造したACPバイアル並びにACP溶解液バイアルを個箱に詰め、臨床研究用のACPセットを製造する。 ・ 実施医療機関にACPセットを発送する。 |
||
（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）
（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）
（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）
（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）
４ 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置
４ 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置
（１）利益相反管理に関する事項
（１）利益相反管理に関する事項
① 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与
① 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与
| インターステム株式会社 | ||
| 有 | ||
| インターステム株式会社 | Interstem Co., Ltd | |
| 非該当 | ||
| 有 | ||
| 2018年03月06日 | ||
| 有 | ||
| 特定細胞加工物の無償提供 | ||
| 無 | ||
② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与
② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
③ 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金
③ 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金
| 無 | ||
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
| 本研究で実施される低侵襲的自家培養軟骨細胞移植術と同様な治療法は、CHONDRONTMという品目名で韓国においてSewon Cellontech社から製造販売されている。CHONDRONTMは韓国において2001年1月30日に医薬品として承認を受けており、これまで重篤な副作用は報告されていない。外傷等による軟骨欠損だけでなく、変形性膝関節症（以下、OA）における軟骨欠損にも使用されている。 (1) CHONDRONTMの韓国における使用成績調査 骨膜を用いる方法、及びACPキットの移植方法と同一であるフィブリン糊を用いる方法により移植されている。重篤な有害事象は認められなかった。 (2) CHONDRONTMのフィブリンを用いた移植の論文① 文献１：Kim MK et al：Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc., 18, 528-534 ( 2010 ) Autologous chondrocyte implantation in the knee using fibrin 文献１では、膝関節軟骨欠損症と診断された30例の患者（男性：24例、女性：6例、年齢：15歳から55歳、平均35歳）に、軟骨組織採取4週後にフィブリンを用いた培養軟骨細胞移植術を実施した。２年の観察期間の間に、麻酔下にて診断を必要とするような移植片の離層、感染、関節硬化を認めた患者はいなかった。 (3) CHONDRONTMのフィブリンを用いた移植の論文② 文献２：Choi NY et al：BMC Musculoskelet Disord, 11:103 (2010) Gel-type autologous chondrocyte (Chondron) implantation for treatment of articular cartilage defects of the knee 文献２では、膝関節軟骨欠損症と診断された98例の患者（男性：54例、女性：44例、年齢：17歳から65歳、平均43.72歳）に、軟骨組織採取4-6週後にフィブリンを用いた培養軟骨細胞移植術を実施した。観察期間はすくなくとも６ヶ月以上で、1例において、術後5箇月に新たな軟骨欠損が認められたため、再手術を行った。98例中2例（2.04％）において、疼痛を伴うひっかかり感が認められたが、NSAID投与により鎮静した。 (4) 自家培養軟骨細胞の非臨床安定性試験の結果 1）ACPの非臨床安全性試験 以下の4試験を実施した。 ① 核型分析試験（OA由来細胞） ACPの製造工程を経ることにより、OA由来細胞に対して染色体の数的異常は増加させるが、構造異常については増加させないことが認められた。 ② 核型分析試験（非OA由来細胞） ACPの製造工程並びに使用方法は、非OA由来細胞の核型に対して影響を与えないと判断された。 ③ ヌードマウスを用いたACPの造腫瘍性試験 ACPをヌードマウス皮下に投与し、投与後35日及び84日に各5匹剖検した。フィブリン糊とともに投与されたACPは造腫瘍性を有さなかった。 ④ ACPブタ同等品の移植試験 ACPバイアルと同一の製造方法により調製された自家培養ブタ軟骨細胞（ACPブタ同等品）を、ブタフィブリノゲンとブタトロンビンを用いて、ブタの大腿骨顆部内顆に作製した全層軟骨欠損創に移植した。ブタフィブリンの移植、及びACPブタ同等品/ブタフィブリンの移植は、ブタ関節滑膜、軟骨及び周辺組織に対して、毒性や刺激性を示さないことが認められた。 2）ACPの製造工程由来不純物の非臨床安全性試験 以下の2試験を実施した。 ①製造工程由来不純物の受身皮膚アナフィラキシー（PCA）試験（感作原性） 試験結果：陰性 ②製造工程由来不純物の受身皮膚アナフィラキシー（PCA）試験（惹起原性） 試験結果：陰性 |
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| (1) CHONDRONTMの韓国における使用成績調査 本研究で実施される低侵襲的自家培養軟骨細胞移植術と同様な治療法である、CHONDRONTMの韓国における使用成績調査の背景情報は、「提供する再生医療等の安全性について検討内容、(1) CHONDRONTMの韓国における使用成績調査」に示したとおりである。 有効性はKnee Society Score（KSS）により評価した。KSSは患者の疼痛、関節可動域、動揺性等を評価するKSS-Aと、歩行、階段昇降を含めた機能性を評価するKSS-Bから構成されている。いずれの判定においても高い有効性が認められた。 (2) CHONDRONTMのフィブリンを用いた移植の論文① 文献１：Kim MK et al：Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc., 18, 528-534 ( 2010 ) Autologous chondrocyte implantation in the knee using fibrin 文献１の背景情報は「提供する再生医療等の安全性について検討内容、(2) CHONDRONTMのフィブリンを用いた移植の論文①」に示したとおりである。２年後の有効性の評価結果は以下の通りであった。 1. Modified Cincinnati Rating Score 術前：平均46点 術後24箇月：平均86点 （著明改善：10例、中等度改善：17例、軽度改善：2例、成績不良：1例） 2. Modified Lysholm Function Score 術前：中央値38点（18～57点） 術後24箇月：中央値82点（67～97点） 3. Tegner Knee Activity Scale 術前：中央値2点（1～4点） 術後：中央値7点（5～8点） 4. MRI評価（Henderson Classification System） 術前：平均14.4点 術後24箇月：平均7.0点 5. ICRS score（関節鏡によるセカンドルック）と組織科学的評価（バイオプシー） 平均術後13箇月（全10例） グレードII（ほぼ正常）：8例 グレードIII（異常）：2例 グリコサミノグリカン及びコラーゲンに対する染色が認められた（全2例）。 (3) CHONDRONTMのフィブリンを用いた移植の論文② 文献２：Choi NY et al：BMC Musculoskelet Disord, 11:103 (2010) Gel-type autologous chondrocyte (Chondron) implantation for treatment of articular cartilage defects of the knee 文献２の背景情報は「提供する再生医療等の安全性について検討内容、(3) CHONDRONTMのフィブリンを用いた移植の論文②」に示したとおりである。6ヶ月以上経過した患者について、術前術後の臨床スコアの比較を行った。 1. Telephone Knee Society Scoring system-A (tKSS-A) 術前：平均43.52±20.20点 術後：平均89.71±13.69点 術前に比較し、13～24箇月、＞25箇月の両者においても有意に改善 13～24箇月と＞25箇月のスコア間にも有意差あり 2. Telephone Knee Society Scoring system-B (tKSS-B) 術前：平均50.66±20.05点 術後：平均89.38±15.76点 術前に比較し、13～24箇月、＞25箇月の両者においても有意に改善 13～24箇月と＞25箇月のスコア間にも有意差あり 3. Telephone Knee Society Scoring system-Total (tKSS-Total) 術前：平均94.18±31.43点 術後：平均179.10±24.69点 術前に比較し、13～24箇月、＞25箇月の両者においても有意に改善 13～24箇月と＞25箇月のスコア間にも有意差あり (4)自家培養軟骨の有効性に関する非臨床試験 低侵襲的自家培養軟骨細胞移植術の治療原理は、移植された自家培養軟骨細胞が移植部位において軟骨基質成分を産生し、最終的に関節軟骨の特徴である硝子軟骨を形成することに基づくと推定している。一方、自家培養軟骨細胞は軟骨細胞を単層培養することにより製造されるが、単層培養された軟骨細胞は脱分化し、軟骨基質成分産生能を喪失することが知られている。そこでまず、自家培養軟骨細胞をアルギン酸ゲルにより三次元培養し、軟骨基質産生能の回復性を確認した。その結果、三次元培養された自家培養軟骨細胞は軟骨基質成分であるプロテオグリカンとコラーゲンを産生し、軟骨基質産生能は回復し得ることが示された。 また、「ヌードマウスを用いた自家培養軟骨細胞の造腫瘍性試験」において得られた、皮下移植後35日及び84日における移植瘤を病理組織学的に検索し、自家培養軟骨細胞の軟骨基質産生能について検討した結果、移植後35日及び84日のいずれにおいても大型の軟骨細胞様の形態を示す細胞が認められ、その細胞質ないし周囲の基質が淡赤色に染まっていた。 以上の結果から、ACPは適切な環境下において再分化し、軟骨基質成分を産生し得ることが示された。 また、自家培養軟骨細胞と同一の製造方法により調製された自家培養ブタ軟骨細胞（ACPブタ同等品）を、ブタとブタトロンビンを用いて、大腿骨顆部内顆に作製した全層軟骨欠損創に移植し、欠損創の修復を経時的に観察した。8週後及び24週のいずれにおいても、欠損群に対し、自家培養軟骨細胞群における組織像が最も良好であった。 |
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| １．決定を行う時期 移植前検査時（移植前日又は移植日の移植前） ２．決定を行う者 実施責任者または再生医療等を行う医師 ３．その他 特定細胞加工物が、細胞培養加工施設において、上記の定められた最終特定細胞加工物の判定基準を満たしているという報告を持って、特定細胞加工物の投与の可否を決定する。 |
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| 再生医療等を行う医師又は歯科医師は、当該細胞の安全性に関する疑義が生じたことを知った場合には、再生医療等の安全性の確保等を図るために必要な措置をとる。 実施責任者に報告し、必要に応じて再生医療等委員会に意見を聴いた上で再生医療等の提供の可否を判断する。既に当該再生医療等が提供された患者がいる場合は、規定された来院に加え適宜、電話や追加来院で状態を把握し、必要な医療を提供する。 |
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| 被験者が将来新たに病原体等に感染したことが判明した場合に、当該臨床研究に起因するかどうかを明らかにするため、3mLの採血を行い、血液保管チューブに入れ凍結保存する。保存は、大阪大学大学院医学系研究科健康スポーツ科学講座スポーツ医学教室において保存し、保存期間は移植後1年間以上とする。 | ||||||
| 保存期間終了後、大阪大学で定められた処理要項に従って適切に廃棄処分する。 | ||||||
| 再生医療等を行う医師は、疾病等の発生を知ったときは、病院長及び実施責任者に対し、速やかにその旨を報告する。 報告を受けた病院長又は実施責任者は、当該再生医療等を行う医師に対し、本臨床研究の中止その他の必要な措置を講ずるように指示する。 報告を受けた病院長又は実施責任者は、さらに、細胞培養加工施設（インターステム株式会社 東京CPC）に対し、発生した事態および講じた措置について速やかに通知する。 1) 認定再生医療等委員会への報告 病院長は、次に掲げる事項を知ったときは、以下の(1) ～(3) に定める期間内に当該事項を、認定再生医療等委員会に報告する。 (1) 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの：7日 イ死亡 ロ死亡につながるおそれのある症例 (2) 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの：15日 イ治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例 ロ障害 ハ障害につながるおそれのある症例 ニ重篤である症例 ホ後世代における先天性の疾病又は異常 (3) 再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生（(1)、(2)を除く。）： 再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して60日ごとに当該期間満了後10日以内 病院長は、認定再生医療等委員会から意見を述べられた場合には、当該意見を受けて講じた再生医療等提供計画の変更その他の措置について、当該認定再生医療等委員会に対し報告を行う。 2) 厚生労働大臣への報告 病院長は、上記 1)の(1)、(2)の事項を知った時には、1)の(1)、(2)に定める期間内に当該事項を、厚生労働大臣に報告する。 |
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| 実施責任者は、移植後52週までは実施計画書で定めた観察・検査スケジュールに従ってフォローアップを行う。研究終了後も安全性の確保の観点から、定期的な経過観察のための診察・検査等を実施するとともに、必要に応じて、適切な措置を講ずるよう努める。 | ||||||
| １． 被験者が他の医師による治療を受けている場合の対応 参加した被験者が他の医師による治療を受けている場合、研究責任（分担）者は、被験者に事前の同意を得たうえで治療を受けている医師に本臨床研究に参加している旨の情報提供を行う。また、被験者に研究参加カード等を配付し、本臨床研究期間中に当該実施医療機関の他診療科又は他の医療機関を受診する際に本カード等を提示することを指導する。 ２． 不来院の措置 被験者が転居や不来院等の理由により、予定来院日に来院できず、その後の研究の継続が不可能となった場合には、被験者の協力が得られない場合を除き、研究責任（分担）者は手紙又は電話等によりその理由及びその後の経過を調査し、その内容及び確認した日付を症例報告書及び診療録等の原資料に記入する。 |
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| 有 | ||||||
| 2019年02月07日 | ||||||
| 2019年07月02日 | ||||||
| 研究終了 | Complete | |||||
５ 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法
５ 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法
細胞提供者について
細胞提供者について
| 有 |
再生医療等を受ける者について
再生医療等を受ける者について
| 有 |
６ 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
６ 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
| 大阪大学第一特定認定再生医療等委員会 | The First Certified Special Committee for Regenerative Medicine, Osaka University | |
| NA8140001 | ||
| 大阪府吹田市山田丘2-2 最先端医療イノベーションセンター棟4階 | 4F Center of Medical Innovation and Translational Research 2-2,Yamadaoka, Suita, Osaka | |
| 06-6210-8293 | ||
| nintei@dmi.med.osaka-u.ac.jp | ||
| 第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成 | ||
| 適 | ||
| 2018年06月21日 | ||
７ その他
７ その他
| 再生医療を受ける者（本臨床研究においては、細胞提供者と再生医療を受ける者は同じ）から同意を取得した後はデータ管理、製造管理など、症例の取り扱いにおいては、被験者識別コード又は登録番号により管理され、対応表は個人情報保護管理者の下で施錠可能な書類保管庫に厳重に保管する。また、公表に際しては被験者の名前が直接公表されることがない等、被験者の個人情報の保護については十分に配慮する。 | ||
| 本臨床研究において以下のとおり実施している。 1) 再生医療等の提供に携わる関係者は「大阪大学医学部附属病院における臨床研究等に係わる教育研修に関する標準業務手順書」に従い、臨床研究e-learningシステム（CROCO）の規定するコースを受講する。 2) 実施責任者は臨床研究の開始に先立ち、再生医療等を行う医師及び研究協力者に再生医療に関する最新の知見についての教育を行う、または教育を受けられるよう適切な機会を設ける。 3) 実施責任者は本研究の目的や方法について、再生医療等を行う医師及び研究協力者が十分に理解しながら実施計画書に沿って業務に従事できるように、研究概要や留意点等について説明し、また適切な継続教育を実施する。 |
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| 本臨床研究についての相談・苦情等は、診療科が受付し、責任医師または担当医師へ連絡し適切な対処を行う。 担当診療科：整形外科 責任医師：中田 研 担当医師：金本 隆司 連絡先電話番号 ：06-6210-8439 時間外緊急連絡先 ：090-8657-2416 |
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| 非該当 | ||
| なし | none | |
| 無 | ||
| 非該当 | ||
| 非該当 | ||
| 非該当 | ||
| UMIN000035151 | ||
| UMIN-CTR | UMIN-CTR | |
添付資料
添付資料
| 4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 | 膝関節軟骨再生_説明文書3.5版 _20220401(公開用)_補償の概要_20180712.pdf |
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