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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和4年11月24日
令和6年5月1日
令和6年4月25日
前立腺全摘除術後腹圧性尿失禁に対する自己脂肪組織由来幹細胞投与による尿禁制の安全性と有効性に関する研究
腹圧性尿失禁に対する脂肪組織由来幹細胞投与の尿禁制に関する研究
国立研究開発法人 国立がん研究センター東病院
土井　俊彦
前立腺全摘除術後腹圧性尿失禁は、術直後は70%の患者で発生するが、経時的に改善する。約12か月程度で症状がほぼ固定化し、約10%の患者で尿失禁症状が残存する。骨盤底筋体操や薬物療法を用いることで回復が促進されるが、12か月以降ではその効果は認められない。10%のうち、自然排尿が完全に損なわれている重症例（本邦1000人程度）では人工尿道括約筋埋込術による人工的な排尿の対象となるが、自然排尿も可能な軽～中等症例（本邦28000人程度）では、自然排尿を担保した治療が望まれる。本研究では、このような1年以上継続する軽～中等症腹圧性尿失禁に罹患した患者を対象に、培養したADSCsと脂肪組織を混和して尿道括約筋近傍に移植した際の安全性と有効性を検証することを目的とした。これにより、これまで改善の見られなかった症例に対する有効な治療法の確立につながることが期待される。
1
前立腺全摘除術後腹圧性尿失禁
募集中断
H-CARM 特定認定再生医療等委員会
NA8160007

中止内容

令和6年4月25日

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和6年5月1日
jRCTb030220456
国立研究開発法人 国立がん研究センター東病院
千葉県柏市柏の葉6-5- 1
土井　俊彦 Toshihiko　Doi

（１）再生医療等の名称及び分類

前立腺全摘除術後腹圧性尿失禁に対する自己脂肪組織由来幹細胞投与による尿禁制の安全性と有効性に関する研究 Study on safety and efficacy of urinary continence by administration of autologous adipose tissue-derived stem cells for stress urinary incontinence after radical prostatectomy( S-SE-UC-ADSC-SUI-ARP )
腹圧性尿失禁に対する脂肪組織由来幹細胞投与の尿禁制に関する研究
 Study on urinary continence effect of adipose-derived stem cell administration on stress urinary incontinence( S-UCE-ADSC-SUI )
第二種
当該治療は患者自身から採取した皮下脂肪組織を酵素処理して得られる脂肪組織由来幹細胞（Adipose tissue-derived stem cells : ADSCs）を拡大培養し、患者自身の患部に投与する医療技術である。 本研究で用いるADSCsは、人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的としており、組織の分離、組織の細断、細胞の分離、培養・加工を実施するため、細胞加工物に該当する。また、相同利用でない医療技術であることから、施行規則第3条第1項に基づき第二種再生医療等技術と判断した。

（２）再生医療等の内容

前立腺全摘除術後腹圧性尿失禁は、術直後は70%の患者で発生するが、経時的に改善する。約12か月程度で症状がほぼ固定化し、約10%の患者で尿失禁症状が残存する。骨盤底筋体操や薬物療法を用いることで回復が促進されるが、12か月以降ではその効果は認められない。10%のうち、自然排尿が完全に損なわれている重症例（本邦1000人程度）では人工尿道括約筋埋込術による人工的な排尿の対象となるが、自然排尿も可能な軽～中等症例（本邦28000人程度）では、自然排尿を担保した治療が望まれる。本研究では、このような1年以上継続する軽～中等症腹圧性尿失禁に罹患した患者を対象に、培養したADSCsと脂肪組織を混和して尿道括約筋近傍に移植した際の安全性と有効性を検証することを目的とした。これにより、これまで改善の見られなかった症例に対する有効な治療法の確立につながることが期待される。
1
2022年12月01日
2025年05月31日
10
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
① 行動療法及び薬物療法が無効又は効果不十分、あるいは薬物療法が実施困難で、かつ、術後１年以上継続する腹圧性尿失禁に罹患している男性患者
② 根治的前立腺全摘除術後に腹圧性尿失禁を生じ、術後１年以上再発・転移がなく、かつ術後１年以上、前立腺特異抗原（PSA）が0.1 ng/ml以下の患者
③ パフォーマンスステータス（PS）が0~1で、かつ重篤な肝機能障害または腎機能障害を持たない患者
④ 同意取得時に18歳以上の患者
⑤ スクリーニング期の24時間パッドテストによる１日平均尿失禁量が30 g以上、400 g未満（軽度～中等度）の患者
⑥ 排尿日誌を正確に記載できると研究責任医師又は研究分担医師が判断した患者
⑦ 本研究について十分な説明を受けた後、患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者		 1. Male patients suffering from stress urinary incontinence that is ineffective or inadequately effective in behavior therapy and drug therapy, or that drug therapy is difficult to carry out and continues for 1 year or more
after surgery.
2. Patients with stress urinary incontinence after radical radical prostatectomy, no recurrence or metastasis for 1 year or more after surgery, and prostate-specific antigen (PSA) of 0.1 ng / ml or less for 1 year or more after surgery.
3. Patients with a performance status (PS) score of 0 to 1 and no severe liver or renal dysfunction.
4. Patients over 18 years old at the time of consent acquisition.
5. Patients with an average daily urinary incontinence of 30 g or more and less than 400 g (mild to moderate) by a 24-hour pad test during the screening period.
6. Patients who are judged by the investigator or the investigator to be able to accurately record the urination diary.
7. Patients who have received sufficient explanation about this study and have obtained written consent at their own free will.
以下のいずれかに該当する患者は除外する。
① 切迫性尿失禁、溢流性尿失禁、機能性尿失禁又は反射性尿失禁の患者、あるいはこれらの尿失禁を合併している患者
② 同意取得前６ヵ月以内に泌尿器や生殖器に切開を伴う手術を施行された患者
③ 同意取得前３ヵ月以内に行動療法や薬物療法を開始した患者
④ 尿崩症を合併している患者
⑤ 下部尿路に局所放射線療法を受けたことがある患者
⑥ 腹圧性尿失禁の治療のために培養もしくは非培養ADSCsの傍尿道部への投与を受けたことがある患者
⑦ 同意取得前６ヵ月以内に他の細胞治療を受けた患者
⑧ 同意取得前３ヵ月以内に他の臨床試験へ参加した又は参加中である患者
⑨ 下部尿路閉塞性疾患を合併している患者
⑩ 尿路結石（尿管結石、尿道結石、膀胱結石等）、尿路感染症（腎盂腎炎、膀胱炎等）又は間質性膀胱炎を合併している患者
⑪ 再発性尿路感染症（同意取得前６ヵ月以内に３回以上の発症）の既往がある患者
⑫ 悪性新生物を有している又は同意取得前５年以内にその既往がある患者、あるいは、諸検査により悪性腫瘍の可能性があると判断された患者（ただし、選択基準②に該当する患者を除く）
⑬ 同意取得時に余命が１年以内と考えられる患者
⑭ 重大な感染症を有している又は疑われる患者（抗菌薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬の静脈内投与による治療を要する感染症）
⑮ スクリーニング検査時に梅毒血清反応陽性（カルジオリピンを抗原とする次のいずれかの検査：RPRカードテスト、凝集法、ガラス板法、自動化法）、HCV抗体陽性、HBs抗原陽性又はHIV抗体陽性、又はHTLV-1抗体陽性の患者
⑯ 重篤な合併症（肝疾患、腎疾患、心疾患、肺疾患、血液疾患、自己免疫不全等）を有する患者
⑰ 血栓塞栓症の既往がある、あるいは合併している患者（脳梗塞、心筋梗塞、深部静脈血栓症、 肺塞栓等）
⑱ ペルフルブタン製剤、リドカイン注射液の成分又はアミド型局所麻酔薬に対し過敏症の既往がある患者、あるいはカゼイン、ゼラチン、卵又は卵製品にアレルギーのある患者
⑲ ブチロフェノン系、フェノチアジン系等の抗精神病薬、α遮断薬、あるいはイソプロテレノール等のカテコールアミン製剤、アドレナリン作動薬（脂肪吸引時に用いる場合を除く）を手術日に投与が必要と考えられる患者
⑳ 抗血小板薬または抗凝固薬を服薬しており、休薬が困難な患者
㉑　その他、研究責任医師又は研究分担医師が不適当と判断した患者		 Patients who fall under any of the following are excluded.
1. Patients with urge incontinence, overflow incontinence, functional incontinence or reflex incontinence, or patients with these incontinences.
2. Patients who underwent surgery with incisions in the urinary and genital organs within 6 months before obtaining consent.
3. Patients who started behavior therapy or drug therapy within 3 months before obtaining consent.
4. Patients with diabetes insipidus.
5. Patients who have received local radiation therapy for the lower urinary tract.
6. Patients who have received culture or non-culture ADSCs to the paraurethral region for the treatment of stress urinary incontinence.
7. Patients who received other cell therapy within 6 months before obtaining consent.
8. Patients who have participated in or are participating in other clinical trials within 3 months before obtaining consent.
9. Patients with lower urinary tract obstructive disease.
10. Patients with urinary tract stones (urinary tract stones, urinary tract stones, bladder stones, etc.), urinary tract infections (pyelonephritis, cystitis, etc.) or interstitial cystitis.
11. Patients with a history of recurrent urinary tract infection (onset more than 3 times within 6 months before obtaining consent).
12. Patients who have malignant neoplasms or have a history of malignant neoplasms within 5 years before obtaining consent, or patients who are judged to be possible malignant tumors by various tests (patients who meet the selection criterion 2. are excluded.)
13. Patients who have a life expectancy of less than one year at the time of consent acquisition.
14. Patients with or suspected of having a serious infection (infection requiring treatment by intravenous administration of antibacterial, antifungal or antiviral drugs).
15. Syphilis serum reaction positive (one of the following tests using cardiolipin as an antigen: RPR card test, aggregation method, glass plate method, automation method), HCV antibody positive, HBs antigen positive or HIV antibody positive, or HTLV at the time of screening test -1 antibody positive patients.
16. Patients with serious complications (liver disease, renal disease, heart disease, lung disease, blood disease, autoimmune disease, etc.).
17. Patients with a history of or complicated thromboembolism (cerebral infarction, myocardial infarction, deep venous thrombosis, pulmonary embolism, etc.).
18. Patients with a history of hypersensitivity to perflubutane preparations, lidocaine injection components or amide-type local anesthetics, or patients with allergies to casein, gelatin, eggs or egg products.
19. Patients who are considered to need administration of butyrophenone-based, phenothiazine-based antipsychotics, alpha blockers, catecholamines such as isoproterenol, and adrenergic agonists (except when used during fat aspiration) on the day of surgery.
20. Patients taking antiplatelet or anticoagulant drugs and having difficulty withdrawing.
21. Other patients who are judged to be inappropriate by the investigator or the subinvestigators.
18歳 0ヶ月 0週 以上 18age 0month 0week old over
上限なし No limit
男性 Male
研究責任医師又は研究分担医師は、次に掲げる理由で個々の研究対象者について研究継続が不可能と判断した場合には、当該研究対象者に説明する。また、中止後の研究対象者の治療については、研究対象者の不利益とならないよう、誠意を持って対応する。
(1) 臨床研究開始後、研究対象者より中止の申し入れ（同意撤回等）があった場合
(2) 有害事象のため、臨床研究の継続が困難であると判断された場合
(3) 症状増悪のため、臨床研究の継続が妥当でないと判断された場合
(4) 移植細胞の品質不良の問題等により、移植が完遂できない場合
(5) 研究対象者が死亡した場合
(6) 登録後2週以内に脂肪採取を開始できなかった場合
(7) 効果安全性評価委員会にて中止と判断された場合
(8) その他、研究責任医師又は研究分担医師が臨床研究の中止を判断した場合

また、以下の場合には研究自体を中止する。
(1) 研究責任医師が、細胞治療の安全性・有効性に問題があると判断した場合
(2) 研究責任医師が、論文や学会発表など本研究以外から得られた関連情報を評価した結果、細胞治療の安全性・有効性に問題があると判断した場合、又は研究継続の意義がなくなったと判断した場合
(3) 実施医療機関の管理者、厚生労働大臣から中止の指示を受けた場合
前立腺全摘除術後腹圧性尿失禁 Stress urinary incontinence after radical pros tatectomy
有
ADSCs単独、及びADSCsと皮下脂肪組織の混和物を経尿道的に膀胱尿道鏡下に注射針（18Gもしくは最適
針）にて尿道括約筋近傍に細胞単独投与として2箇所、混和溶液として3〜6箇所に分けて移植する。この時移
植に用いるADSCsの細胞数は約5.0×10⁷個とする。		 ADSCs alone or a mixture of ADSCs and subcutaneous adiposium transurethrally under a bladder-urethral endoscope with an injection needle (18G or optimal needle) at 2 sites for cell-only administration near the urethral sphincter, and 3 to 6 sites for an admixture solution. It is divided into two parts and transplanted. At this time, the number of ADSCs cells used for transplantation shall be approximately 50 million.
有害事象発現割合 Occurrence rate of adverse events
尿失禁量について、以下の評価を実施する。
①　尿失禁量減少割合
②　尿失禁量
③　尿失禁回数減少割合
④　1日あたりの尿失禁回数
⑤　1日あたりの尿パッド枚数
⑥　尿失禁症状QOLスコア		 The following evaluation will be performed on the amount of urinary incontinence.
(1) Rate of decrease in urinary incontinence
(2) Urinary incontinence amount
(3) Rate of decrease in the number of urinary incontinence
(4) Number of urinary incontinence per day
(5) Number of urine pads per day
(6) Urinary incontinence symptom QOL score
行動療法及び薬物療法が無効又は効果不十分、あるいは薬物療法が実施困難で、かつ、術後１年以上継続する前立腺摘除後の腹圧性尿失禁に罹患している男性患者を対象に、皮下脂肪組織より分離したADSCsを培養した後、細胞単独及び細胞と脂肪組織の混和物を、膀胱尿道鏡下に尿道括約筋近傍に移植し、52週のフォローアップにおいて安全性と有効性を評価する。
前立腺全摘除後の腹圧性尿失禁に対するADSCs移植は世界初の試みとなるが、先行する研究で非培養の脂肪組織由来間葉系前駆細胞（Adipose-derived regenerative cells：ADRCs）を投与することにより有意な症状の改善が見られることが報告されている。しかしADRCsの採取には全身麻酔下で大量の脂肪組織を採取する必要があり、局所麻酔下に少量の脂肪組織を採取する本研究の手法が持つ臨床的意義は大きいと考えられる。既に実施されているADRCsを用いた手法と比較してより低侵襲の治療法を確立することにより、前立腺術後の尿失禁患者における生活の質（QOL）の向上に大きく寄与することが期待される。
詳細については「再生医療等の内容をできる限り平易な表現を用いて記載したもの」参照。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
増田　均 Hitoshi Masuda
60323680
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院 National cancer center hospital east
泌尿器・後腹膜腫瘍科
277-8577
千葉県千葉県千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa City, Chiba Pref ecture
04-7133-1111
hmasuda@east.ncc.go.jp
自施設
《病床》 総病床数425床、うちICU 8床 《設備》 CT、MRI、血液ガス分析機、Ｘ線撮影、透視検査装置、超音波検査装置（心臓、腹部）等 自施設に当該研究で必要な救急体制が整備されている。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

原田　雄輔 Yusuke Harada
医療法人再生会　そばじまクリニック Medical corporation Saiseikai Sobajima Clinic
細胞治療ユニット
577-0011
大阪府大阪府東大阪市荒本北2-2-6　クリニックコート東野 1F・2F・3F 1F,2F,3F, Clinic Court Higashino, 2-2-6 Ara motokita, Higashiosaka City, Osaka
06-4309-1225
06-4309-1224
harada@soba-cli.com
医師
増田　均
60323680
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
泌尿器・後腹膜腫瘍科
医師
片岡　円
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
泌尿器・後腹膜腫瘍科
医師
矢嶋　習吾
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
泌尿器・腹膜腫瘍科
医師
中西　泰一
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
泌尿器・腹膜腫瘍科
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
池田　裕弥
50545001
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
臨床研究支援部門　臨床研究推進部　データ管理室
株式会社インテリム
村井　恵也
株式会社インテリム
再生医療開発部
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
若林　将史
国立研究開発法人　国立がん研究センター
研究支援センター

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己皮下脂肪組織由来幹細胞（Adipose-derived stem cells : ADSCs）
国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院
本方法は自家移植であり、細胞提供者は再生医療等を受ける者と同一の者である。このため、細胞提供者の選定方法は、「再生医療等を受ける者の適格基準」で述べた通りであり、選択基準及び除外基準に定める健康状態の要件を満たす18歳以上の患者とする。
本方法は自家移植であり、細胞提供者は再生医療等を受ける者と同一の者である。このため、細胞提供者の選定方法は、「再生医療等を受ける者の適格基準」を満たした者となる 。
（1）　原料採取の方法
・実施場所：国立がん研究センター東病院　手術室
・所要時間：約30分
・脂肪組織採取部位：腹部、腰部、臀部、大腿部、その他、医師が判断した部位
・脂肪組織採取方法
・採取する量：脂肪組織量約10〜30 mL
・麻酔方法：基本的にはエピネフリン含有の局所麻酔液、静脈麻酔及び全身麻酔（セボフルラン吸入）の併用
・採取方法（チューメセント法）：麻酔下に、脂肪採取予定部位の皮下に採取予定脂肪総量とほぼ同量のチューメセント液（麻酔液）を注入する。シリンジを接続したカニューレを皮下に挿入する。シリンジの内筒を引き、陰圧状態を保持したまま用手法にて脂肪組織を吸引する。得られた脂肪組織はキャップを装着し、輸送業者を介して2〜8℃の低温帯で医療法人再生会そばじまクリニックに輸送する。
・血液採取方法：患者より末梢血約100mLを採血する。血液バッグにキャップを装着し、脂肪組織と同様、輸送業者を介して2〜8℃の低温帯で医療法人再生会そばじまクリニックに輸送する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己皮下脂肪組織由来幹細胞（Adipose-derived stem cells : ADSCs）
(1) 組織及び血液の輸送
・輸送時は、取り違え防止のため、シリンジ及び血液バッグに組織採取日、患者識別IDを記入したラベルを貼付する。一次容器としてバイオパウチにシリンジ及び血液バッグを個別に梱包し封をしたのち、温度ロガー付きの二次容器に梱包し、2〜8℃の低温下で医療法人再生会そばじまクリニックに発送する。
・医療法人再生会そばじまクリニックで組織を受領する際、原料の品質確認としてシリンジにキャップが正しく装着されていること、及び目視にて異物の混入が認められないことを確認し、条件を満たす場合のみ細胞分離工程に移行する。

(2) 細胞の分離
・実施場所：医療法人再生会そばじまクリニック　細胞治療ユニット　CPC
・所要時間：約2〜3時間
・使用する酵素：Collagenase “Amano” GMP 1 vial、Thermolysin “Amano” GMP 1 vial
・分離方法：受領した吸引脂肪組織を滅菌済みバッグに充填した後、生理食塩水で洗浄し、CollagenaseとThermolysinをそれぞれ規定量添加し、37℃で30分の酵素処理を行う。その後、細胞懸濁液を回収し遠心分離によってADSCsを得る。

(3) 細胞の培養
・実施場所：医療法人再生会そばじまクリニック　細胞治療ユニット　CPC
・使用する培地：無血清培地KBM ADSC-2（コージンバイオ株式会社）
・培養の方法：酵素処理によって得られたADSCsを、患者自己血清2.5%を含む無血清培地で懸濁した後、5.0×10⁵cells/cm²の濃度で播種し、拡大培養する。T-525フラスコが70〜80％コンフルエントになったことを確認し、ADSCsを回収する。得られた細胞は必要に応じて、医療法人再生会そばじまクリニック細胞治療ユニット内の施錠可能な部屋に設置された液体窒素タンクにて-150℃以下で出荷時まで凍結保存を行う。

【原料（皮下脂肪組織）の品質確認】
(1) 原料である皮下脂肪組織の品質確認として、シリンジにキャップが正しく装着されていること、脂肪組織正味量（麻酔溶液は除く）で、10mL以上採取されていること、及び目視にて異物の混入が認められないことを確認し、条件を満たす場合のみ細胞の分離を行う。分離不可と判断した場合は、研究中止とし、品質検査や保存は不要とする。
(2) 原料である皮下脂肪組織はその全量を細胞加工に使用するため、保存は行わない。

【移植細胞（特定細胞加工物）の品質確認】
(1) 培養によって得られたADSCsのうち、一部を検査用に用いる。
ADSCsの品質検査（生存率・回収率）を実施し、細胞生存率70%以上かつ細胞数が5.0×10⁷個以上である
ことが確認された場合にのみ移植に用いる。
品質検査用のADSCsは移植に用いない。移植不可と判断した場合は、研究中止とし品質検査や保存は不要とする。
(2) 同時に細胞培養終了時の培養上清の一部を検査用に用いる。
培養上清を用いて無菌検査、エンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験を実施し、すべての試験で基準を満たす場合にのみ移植に用いる。
① 目視による異物混入有無の確認　
② マイコプラズマ否定試験（基準：マイコプラズマの存在が否定されること）
③ エンドトキシン検査（基準：0.15 EU/mL未満）
④ 無菌試験（基準：陰性）
移植不可と判断した場合は、研究中止とし品質検査や保存は不要とする。
(3) 移植当日、実施計画書　「7.2.1.　自己皮下脂肪組織由来幹細胞（ADSCs）の移植方法及び用量」の「(3)　濃縮細胞液の調整」の項に従い調整した細胞懸濁液のうち、ごく少量（約0.2ｍL）を用いて細胞数及び細胞生存率の確認を行う。細胞生存率が70%以上であることを確認した上で研究責任医師が使用可否を判断する。

細胞の保管は下記の通り実施する。
（１）ADSCs 凍結後は必要に応じて出荷時まで医療法人再生会そばじまクリニック　細胞治療ユニット内の施錠可能な部屋に設置された液体窒素タンク（-150℃以下）にて凍結保存する。
（２）本研究で製造したADSCs は少なくとも1×10³個を、再生医療の提供後患者の健康状態に問題が生
じた場合などに細胞の品質に問題がなかったかを検証する目的で、医療法人再生会そばじまクリニック　細胞治療ユニット内の施錠可能な部屋に設置された液体窒素タンクにて-150℃以下で移植後5年間凍結保存する。これらの細胞は臨床用のものと異なる保管場所に収納し、臨床には用いない。試料の保管については研究の同意書により、移植後5年間の保管期間経過後においては、当該保管物を医療廃棄物として適切に処理する。なお、医療用廃棄物として処理を行う際は、その旨を記した書類を実施医師が作成し記録を残す。また、試料を廃棄した際にはその旨を患者本人に電話もしくは郵送にて連絡する。
また、同意説明文書により試料の二次利用について患者より同意を得られている場合は、細胞移植後5年間の保管期間経過後も保管を継続する。
手術室にてADSCs単独、及びADSCsと皮下脂肪組織の混和物を、膀胱尿道鏡下に尿道括約筋近傍に細胞単独投与として2箇所、混和溶液として3〜6箇所に分けて移植する。詳細は再生医療等提供計画別紙①参照。
有
医療法人再生会そばじまクリニック　理事長　傍島聰
FC5150083
再生医療センター そばじまクリニック　手術室及びバンク室、細胞治療ユニット
特定細胞加工物の製造に関する全工程

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

医療法人再生会そばじまクリニック　理事長　傍島聰
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
メディカル・データ・ビジョン株式会社 Medical Data Vision Co., Ltd.
非該当
有
株式会社メディプレナー Mediprenur Co., Ltd.
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

(1) Ra JC et al. Safety of intravenous infusion of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in animals and humans. Stem cells and development, vol. 20, Number 8, 2011.
Raらは、ヒト脂肪組織由来幹細胞（hADSCs）の安全性に関する基礎研究を実施した。まず、拡大培養を実施した際のhADSCsの安全性について検証した。
5名のドナーから採取したhADSCsを培養し、その性状について検討したところ、細胞の形態、免疫表現型、分化能は間葉系幹細胞の性質を示した。また、少なくとも12継代程度までは核型異常、変異の増加、遺伝子発現の変動は認められず、長期間の培養でも安定性が維持されることが確認された。
次いで、hADSCsの毒性を評価するために、異なる用量のhADSCsを免疫不全マウスに静脈内投与し、13週間観察した。結果、最高投与量（2.5×10⁸個/ kg body weight）でも、マウスは生存しており、副作用等の発現は認められなかった。
また、造腫瘍性の評価としてヌードマウスの皮下にhADSCsを移植し、26週間の造腫瘍性試験を実施した。結果、最高投与量（2.0×10⁸個/ kg body weight）を移植した個体でも腫瘍の形成は確認されなかった。
以上のことから、培養によるhADSCsの形態、核型に対する異常は確認されず、hADSCsは毒性や造腫瘍性を有さない安全な治療ソースとなることが示唆された。

(2) 大動物（ミニブタ）を用いた非培養ADSCs移植の安全性の検討
そばじまクリニックにて令和元年年5月20日に株式会社日本バイオリサーチセンター動物実験施設（静岡県）を使用し非培養ADSCsの尿道括約筋局所投与による安全性試験を実施した。
全身麻酔および人工呼吸器による呼吸管理を行なったブタ（32kg 雌）の仰臥位ブタ腹部に2-3mm程度の小切開を加え、麻酔溶 液注入用カニューラを挿入し、皮下へ麻酔溶液100-150ml（生理食塩水 1000ml+2%キシロカイン5ml）を注入し、充分腹部を膨隆させた後に脂肪吸引用カニューラを用いて皮下脂肪 組織の採取を行なった。約120mlの吸引脂肪よりセルーション分離装置を用いて4×10⁶個/3ml の非培養ADSCsが単離された（生存率89.4%）。その後、少量の脂肪組織と非培養ADSCsを混合し、シリンジを用いて尿道括約筋に局所投与した。なお、全ての手技は臨床試験計画（GLP基準）に準じて行われた。
細胞移植4週間後、同施設内にて剖検を行い、各主要臓器（骨格筋、脳、心臓、肺、肝臓、膵臓、 脾臓、腎臓）の肉眼的観察を行った。また、各臓器をホルマリン固定処理後にヘマトキシリンエオジン染色を行い、病理学的に検討した。更に移植前および移植4週後に採血検査による一般生化学検査も実施した。
結果、細胞移植4週間後まで、皮下脂肪採取部の感染を含め特記すべき異常なく生存した。肉眼的および病理学的検討においても異常所見の出現は見られなかった。その他、生化学検査による評価並びに体重測定・器官重量測定・一般状態評価においても問題となる所見は見られなかった。このことから、当該治療の一定の安全性が確認された。

ヒトを対象とした安全性に関する検証：
(3) Momokazu Gotoh et al. Treatment of malestress urinary incontinence using autologous adipose-derived regenerative cells: Long-term efficacy and safety. Int J Urol. 2019 Mar;26(3):400-405.
後藤らのグループは、腹圧性尿失禁に対する非培養の自家皮下脂肪組織由来幹細胞（ADSCs）移植後平均69ヶ月の長期フォローにおける安全性について報告している。
前立腺切除後に2年以上持続する腹圧性尿失禁患者13名に対し、腹部周辺から吸引した皮下脂肪組織よりセルーションシステムを用いて非培養ADSCsを単離した後、残った脂肪組織と細胞を混合し、カテーテルを用いて尿道括約筋の粘膜下に局所投与した。この時投与された非培養ADSCsの総数は平均2.2×10⁷個であった。その後平均69ヶ月（55〜72ヶ月）のフォローアップを実施し、安全性を評価した。
結果、安全性に関してはフォローアップ期間中重篤な有害事象及び前立腺特異抗原の増加は観察されなかった。
本研究の結果より、時間経過に伴う重篤な有害事象の発現も認めないことから、一定の安全性を有していることが示唆された。

(4)　本研究と同様の手法で製造したADSCsの安全性と有効性に関する情報
　医療法人再生会そばじまクリニックにて、本研究と同様の手法で製造したADSCsを用いて、「自己皮下脂肪組織由来幹細胞（ADSCs）を用いた変形性関節症に対する細胞移植治療（ただし、脊柱は除く）（PB5180007）」を実施している。
　当該治療では細胞製造後に全例で品質確認として無菌検査、エンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験を実施し、いずれも基準を満たしていることを確認している。また、品質確認と別にフローサイトメトリーを用いた細胞表面マーカーの発現評価を実施し、臨床に用いるADSCsが間葉系幹細胞の発現型（CD44、CD73、CD90、CD105陽性、CD45陰性）を示すことを確認している。このことから、当該手法により製造されたADSCsは一定の品質を持つことが確認されている。
　臨床に関して、そばじまクリニックでは2018年8月より本研究と同様の手法で製造したADSCsを用いた治療を開始しており、2022年3月現在、そばじまクリニック及びそばじまクリニックニューオータニ大阪院にて、臨床研究を含む4つの提供計画において230名に対し累計480件の移植を実施している。その中で、一部に関節穿刺による一時的な疼痛や腫脹などが生じる症例を経験したが、いずれも軽微であり、時間経過により回復している。その他ではADSCsとの因果関係が否定できない有害事象は重篤なものを含め認めていない。また、有効性についても一定の疼痛緩和と運動機能の改善効果を認めている。有効性について、本研究で扱う対象疾患は当該治療と異なるため単純な比較は困難であるが、少なくとも細胞の安全性においてはこれまでの経験から一定の安全性を有していると考えられる。
　以上のことより、本研究で使用するADSCsは一定の品質で製造されており、同時に細胞に関する一定の安全性も確認されていると判断した。
1．Tokunori Yamamoto, et al. Periurethral injection of autologous adipose-derived regenerative cells for the treatment of male stress urinary incontinence: Report of three initial cases International Journal of Urology (2012) 19, 652–659
山本らのグループは、腹圧性尿失禁に対する自家皮下脂肪組織由来幹細胞（Adipose tissue-derived Regenerative Cells : ADRCs）移植の安全性並びに有効性について報告している。
前立腺切除後に中程度の尿失禁を有する患者3名の腹部周辺から吸引した皮下脂肪組織よりセルーションシステムを用いてADRCsを単離した後、残った脂肪組織とADRCsを混合し、カテーテルを用いて尿道括約筋の粘膜下に局所投与した。その後6ヶ月のフォローアップを実施し、安全性並びに有効性を評価した。評価として24時間パッドテスト、患者質問票、尿道圧力検査、エコー診断及びMRIによる画像評価を実施した。
結果、安全性に関しては脂肪吸引から移植後6ヶ月間のフォローアップ期間満了までに有害事象の発現を認めなかった、また治療効果に関して、各患者の尿の漏出量及び失禁頻度は移植後2週目から6ヶ月目にかけて経時的に改善するとともに、QOLの向上が確認されている。また、MRIによる評価においても、移植した脂肪組織の尿道括約筋内部での生着が確認されている。移植組織及びその周囲には血流の増加が認められており、ADRCsによる血管新生の促進が組織生着に寄与し、尿道内圧の増加により尿失禁の改善が得られていると考えられる。
本研究結果より、ADRCsの局所投与は重篤な副作用や有害事象も見られず、血管新生などに伴う組織生着
とそれによる尿道内圧の改善により、腹圧性尿失禁に対する有効かつ安全な治療となることが示唆された。

《提供しようとする再生医療との関連性》
本研究は前立腺切除に付随する中程度の腹圧性尿失禁患者に対し、自家のADRCs≒非培養Adipose tissue-derived stem cells（ADSCs）を脂肪組織と混和して尿道括約筋近傍に移植する細胞治療により、尿失禁の有意な改善が得られると共に、一定の安全性が確認されたことを報告している。当該治療は非培養のADSCsを用いている点が本計画で提供しようとする再生医療と異なるが、対象疾患や本研究と同じく間葉系幹細胞を用いている点、得られた細胞を脂肪組織と混和して尿道括約筋近傍に局所投与する点などは共通することから、本計画で提供しようとする再生医療と類似した再生医療等であるとして参考にした。

2．　Momokazu Gotoh et al. Treatment of male stress urinary incontinence using autologous adipose-derived regenerative cells: Long-term efficacy and safety. Int J Urol. 2019 Mar;26(3):400-405.
後藤らのグループは、腹圧性尿失禁に対する自家皮下脂肪組織由来幹細胞（Adipose tissue-derived Regenerative Cells : ADRCs）移植後平均69ヶ月の長期フォローにおける有効性と安全性について報告している。
前立腺切除後に2年以上持続する腹圧性尿失禁患者13名に対し、腹部周辺から吸引した皮下脂肪組織よりセルーションシステムを用いてADRCsを単離した後、残った脂肪組織とADRCsを混合し、カテーテルを用いて尿道括約筋の粘膜下に局所投与した。この時投与されたADRCsの総数は平均2.2×10⁷個であった。その後平均69ヶ月（55〜72ヶ月）のフォローアップを実施し、安全性並びに有効性を評価した。評価として２４時間パッドテストを実施し、各評価期間の4日間連続の24時間パッドテストの1日当たりの平均値をベースラインと比較した。
結果、安全性に関してはフォローアップ期間中重篤な有害事象及び前立腺特異抗原の増加は観察されなかった。また治療効果に関して、尿失禁量はベースライン：平均260.7gから最終評価時点：平均152.7gと経時的に有意な改善を認めた。
本研究の結果より、ADRCsの移植は長期間にわたって症状の改善に寄与すると共に、時間経過に伴う重篤
な有害事象の発現も認めないことから、一定の安全性を有していることが示唆された。このことから、当該治療は腹圧性尿失禁に対する有効かつ安全な治療であることが示された。

《提供しようとする再生医療との関連性》
本研究は1．と同じグループが報告したADRCs≒非培養ADSCsを用いた腹圧性尿失禁治療の続報であり、細胞移植後の長期間に渡る有効性と安全性が確認されたことを報告している。(1)と同じく非培養の細胞を用いる点は異なるが、それ以外の点は共通することに加え、長期フォローにおいてその有効性と安全性を認めていることから、類似した再生医療等として参考とした。

3．Babak Arjmand et al. ConcomitantTransurethral and Transvaginal-Periurethral Injection of Autologous Adipose Derived Stem Cells for Treatment of Female Stress Urinary Incontinence: A Phase One Clinical Trial. Acta Med Iran. 2017 Jun;55(6):368-374.
Arjmandらは、腹圧性尿失禁を来した女性患者に対し、自家皮下脂肪組織より採取したADSCsを拡大培養した後、尿道括約筋近傍に投与した際の短期間の有効性と安全性について検証した。
女性の腹圧性尿失禁患者10名に対し、脂肪吸引によって採取した皮下脂肪組織を酵素で処理してADSCsを抽出し、DMEM＋10% FBS、37℃、5% CO2の条件下で5日間培養を実施した。その後、平均1.2×10⁷個のADSCsをカテーテルを用いて尿道括約筋近傍に移植し、その後24週までのフォローアップ期間において、24時間パッドテスト、ICIQ-SFスコア、及びQmaxの評価を行った。
結果、安全性に関して、24週間のフォローアップ期間における重篤な有害事象の発現などによる脱落はなく、10名全員が評価期間を満了した。また、治療効果に関して、術前とADSCs移植後2週目、及び移植後6週目と移植後24週目のそれぞれにおいて、24時間パッドテストとICIQ-SFスコアのそれぞれで有意な改善が認められた。Qmaxについては、24週の評価期間終了後に術然との比較において有意な改善を認めた。本研究結果より、培養によって得られた自家ADSCsの尿道括約筋近傍への局所投与は、腹圧性尿失禁に対する安全かつ有効な治療となることが示唆された。

《提供しようとする再生医療との関連性》
本研究は自家のADSCsを培養した後、腹圧性尿失禁患者の尿道括約筋近傍に移植した際の有効性と安全
性について検証している。女性を対象としている点は異なるが、それ以外の部分では使用する細胞種や投与方法が同一であることから、同等の再生医療等として本研究の参考とした。

4.　脂肪組織由来幹細胞を用いたLOXL1-KOラットに対する尿禁制効果.　（2022年　再生医療学会）
本研究に先駆け、我々は腹圧性尿失禁モデルであるLOXL1-KOラットの尿道括約筋周囲への脂肪組織由来幹細胞（ADSCs）移植による尿禁制効果について評価を行った。
5週齢のSDラット鼠径部皮下脂肪組織よりADSCsを抽出して拡大培養した後、PKH26を用いて標識を行い、LOXL1-KOラットの尿道周囲に1.0×10⁶個の標識ADSCsを移植した。この時、対照群としてPBS投与群及び偽手術群としてSDラットを用いて評価を行った。移植2、4週間後に各群5頭を用いて腹圧下尿漏出圧（Abdominal Leak Point Pressure: ALPP）を測定し、組織を摘出後、組織学的観察を施行した。
結果、ALPPは、移植2、4週間後とも偽手術群と比べ対照群で有意に低下した（p <0.01）。移植群のALPPは、偽手術群と同程度で、対照群と比べ有意に上昇した（p <0.01）。各群共に移植2週後と4週後におけるALPPの有意な変動は認められなかった。また、HE染色による評価において移植群で尿道壁の有意な肥厚や内腔の狭小化は認めず、免疫染色で、PKH26とα-SMAの二重陽性細胞が認められた。
以上のことより、腹圧性尿失禁に対する尿道周囲へのADSCs移植は、尿漏出量を改善することが示唆された。また、その作用機序として閉塞による尿道内圧の上昇ではなく、部分的には移植したADSCsが平滑筋への分化を示すことで、尿道抵抗を増大させる可能性が示唆された。

《提供しようとする再生医療との関連性》
本研究は提供しようとする再生医療等の前臨床研究であり、尿失禁症状改善の作用機序等を参考とした。
投与可否の判定は特定細胞加工物投与の当日に研究責任医師が行う。問診やバイタル測定（体温、呼吸、自覚症状）で患者の健康状態に異常が認められないこと、特定細胞加工物の製造に逸脱が無かったことなどを確認できた時点で投与可とする。
特定細胞加工物製造過程において定められた手順により逸脱が発生した場合には、その都度、実施医師または特定細胞加工物製造担当者がその内容を研究責任医師に報告し、それぞれの状況において研究責任医師が継続判定を行う。
投与前の段階で細胞の安全性に関する疑義が発生した場合は速やかに研究責任医師に報告を行い、研究責任医師が投与の可否を含め対応を決定する。
細胞投与後に安全性に関する疑義が発生した場合は速やかに研究責任医師並びに再生医療等の提供を受けた者に報告し、研究責任医師が対応を決定する。また、すぐに状況を把握できるよう、再生医療等の提供を受ける者には事前に問い合わせ窓口、連絡先等を伝えておく。
原料である皮下脂肪組織は少量であり、全量を細胞加工物の製造に使用するため保管しない。
臨床に使用するADSCsは使用時まで医療法人再生会そばじまクリニック　細胞治療ユニット内の施錠可能な部屋に設置された液体窒素タンクにて-150℃以下で保管する。また、本研究で製造したADSCs少なくとも1×10³個を、医療法人再生会そばじまクリニック　細胞治療ユニット内の施錠可能な部屋に設置された液体窒素タンクにて-150℃以下で移植後5年間凍結保存する。これらの細胞は再生医療の提供後患者の健康状態に問題が生じた場合などに細胞の品質に問題がなかったかを検証する目的で使用する。これらの細胞は臨床用のものと異なる保管場所に収納し、臨床には用いない。
試料の保管については、細胞移植後5年間の保管期間経過後においては、当該保管物を医療用廃棄物として適切に処理する。なお、医療用廃棄物として処理を行う際は、その旨を記した書類を作成し記録を残す。また、試料を廃棄した際にはその旨を患者本人に電話もしくは郵送にて連絡する。
また、同意説明文書により試料の二次利用について患者より同意を得られている場合は、細胞移植後5年間の保管期間経過後も保管を継続する。
再生医療等を行う医師は、再生医療等の提供によるものと疑われる疾病等を知った時、「疾病等が発生した場合の手順書」に従い、第一報を研究責任医師及び実施医療機関の管理者に速やかに報告する。実施医療機関の管理者は本研究におけるADSCs 移植によるものと疑われる疾病の発生が報告された場合には、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」に従って、各期日内に特定認定再生医療等委員会及び厚生労働大臣に報告する。
再生医療等の提供終了後、1日後、退院時、2週後、4週後、12週後、26週後、38週後及び52週後に診察を行い患部周辺や全身の状態を観察し、フォローアップ期間中の疾病等の発生の有無を確認する。また、ベースライン、移植時、移植後2週後、4週後、12週後、26週後、38週後及び52週後に24時間パッドテストによる尿失禁量や改善率などの臨床評価や尿失禁症状QOLスコアの収集を行う。フォローアップ期間終了後も、定期的な受診を促す。
疾病等の発生においては、本研究期間中に観察された有害事象が改善又は安定するまで、（臨床検査値については、施設基準内又は移植直前に復するまで）可能な限り定期的に診察を行い、細胞治療の安全性に係る情報を収集する。ただし感染が疑われる場合は3か月毎に再検査を行い、陰性になるまで追跡調査を実施する。また、その結果は実施医療機関の管理者ならびに研究責任医師へ報告するものとする。
なお、研究終了時に未回復の有害事象が非可逆的な事象の場合等、研究担当医師が追跡不能と判断した場合は研究対象者の研究終了時をもって追跡終了し、症例報告書のコメント欄に追跡不要と判断した理由を記載する。
再生医療等の提供終了後、1日後、退院時、2週後、4週後、12週後、26週後、38週後及び52週後に医師の診察を実施し、有害事象の発現や全身・投与部位局所の状態や治療効果を確認する。また、再生医療等の提供を受けた者の連絡先、受診の状況などを常に把握し、必要があれば電話等で受診を促す。受診が困難な場合は電話等による聴取を行い、有害事象の発現の有無や、全身・局所の状態、治療効果等について状況の把握に努める。
無
実施計画の公表日
募集中断 Suspended

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

H-CARM 特定認定再生医療等委員会 H-CARM SpcifiedCertified Regenerative M edicine Committee
NA8160007
石川県金沢市東力1丁目96番地 3-198-1 Takabatake, Kanazawa City, Ishikaw a , Ishikawa, Ishikawa, Ishikawa
076-220-6332
ccrm@h-carm.com
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2022年10月04日

７　その他

患者の同意取得後はデータ管理、製造管理など、症例の取り扱いにおいてはすべて連結可能匿名化された被験者識別コードまたは登録番号により管理される。また公表に際しては被験者の氏名が直接に公表されることがない等、被験者の個人情報の保護については十分に配慮する。
匿名化コードと氏名の対照表および氏名記載同意書については保管責任者を定め、保管責任者の管理の下施錠可能な書類保管庫に厳重に保管する。
研究成績等のデータを院外へ送付する場合にはこの番号を使用し、研究対象者の個人情報が院外に漏れないように十分配慮する。
特定細胞加工物の原料となる脂肪吸引手術や細胞移植、術前・術後の患者管理など臨床に関連する部分の教育・研修については、研究責任医師が十分な教育を行った上で各担当者が実施する。
特定細胞加工物の加工、記録の保管などの教育・研修については、研究責任医師もしくは研究責任医師が任命する特定細胞加工物の取り扱いについて十分な経験を有した者が担当する。
その他、研究に関する倫理などについては定期的な勉強会や情報交換会を開催し、また経過報告および安全性ならびに有効性（効果）に関しては、関連学会等で発表とする。また積極的に関連学会等に出席し最新情報の収集に努める。
実施医療機関の管理者は本研究の苦情および問い合わせに対応するために必要な体制として、相談窓口を設置する。第１窓口は国立研究開発法人国立がん研究センター東病院　泌尿器・後腹膜腫瘍科とし、その後研究責任医師へ内容を報告する。研究責任医師は必要に応じて研究分担医師やその他必要な部署へ伝達を行うと共に、充分な対応策を講じる事とする。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 4_ADSC尿失禁同意説明文書（R5.03.22).pdf

変更履歴

種別 公表日
中止 令和6年5月1日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和6年4月9日 詳細 変更内容
変更 令和6年3月6日 詳細 変更内容
届出外変更 令和5年2月21日 詳細 変更内容
新規登録 令和4年11月24日 詳細
変更履歴一覧