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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和3年6月11日
令和5年9月26日
自己骨髄由来培養間葉系細胞移植による末梢動脈疾患に対する完全自家血管新生治療　先進医療
自己骨髄由来培養間葉系細胞移植による末梢動脈疾患に対する完全自家血管新生治療　先進医療
東京医科大学病院
山本　謙吾
培養自家間葉系幹細胞を用いた新規血管新生療法 の開発を目的とする。
N/A
末梢動脈疾患
募集中
東京医科大学特定認定再生医療等委員会
NA8150033

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年9月26日
jRCTb030210146
東京医科大学病院
東京都新宿区西新宿6-7-1
山本　謙吾 Yamamoto　Kengo

（１）再生医療等の名称及び分類

自己骨髄由来培養間葉系細胞移植による末梢動脈疾患に対する完全自家血管新生治療　先進医療 Total Autologous Angiogenic Therapy with Cultured Bone Marrow Derived Mesenchymal Stromal Cells Grown in Platelet-Rich Plasma Against Peripheral Arterial Disease. - Advanced Medical Care -( TAAT Advance )
自己骨髄由来培養間葉系細胞移植による末梢動脈疾患に対する完全自家血管新生治療　先進医療 Total Autologous Angiogenic Therapy with Cultured Bone Marrow Derived Mesenchymal Stromal Cells Grown in Platelet-Rich Plasma Against Peripheral Arterial Disease. - Advanced Medical Care -( TAAT Advance )
第二種
患者自身の骨髄幹細胞を含む間葉系細胞を培養し血管新生に用いるため。

（２）再生医療等の内容

培養自家間葉系幹細胞を用いた新規血管新生療法 の開発を目的とする。
N/A
実施計画の公表日
2027年03月31日
50
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
・閉塞性動脈硬化症患者
Fontaine分類ⅢあるいはⅣ度、Rutherford慢性虚血肢臨床分類Ⅱ度４群からⅢ度６群に属し、安静時疼痛または虚血性潰瘍、壊死を有する患者で、既存の血行再建術が困難であるか適応の無い患者。
・性別：男性および女性（妊娠中および妊娠の可能性のある女性を除く）
・年齢：２０歳以上８０歳まで
・以下に示す日常生活動作を有する患者。
　バーセルインデックス（Barthel Index）　≧４０
　※下にバーセルインデックスを示す。
　【設定根拠】
　　先行研究5名において、カルテから追える範囲でバーセルインデックスを算出し　　
　　た結果、４０点が最小値であったため。
 # Patients with Severe PAD (Peripheral Arterial Disease)
# 20<= Age <=80
# informed consent
・過去３ヶ月以内にアルコールもしくは薬物依存の既往のある患者
・悪性新生物を有する患者および５年以内にその既往のある患者
・諸検査により悪性腫瘍の可能性があると判断された患者
・重症の糖尿病性網膜症を有する患者
・インフォームドコンセントを得られない患者
・その他、主治医等が不適当と判断した患者		 # A past 3 months or current history of alcoholism or drug dependence
# A past 5 years or current history of malignant disease
# Untreated diabetic retinopathy
# No informed consent
# Others
20歳 以上 20age old over
80歳 以下 80age old under
男性・女性 Both
モニタリングの結果によって研究の中止、あるいは中断が適切と判断される場合には、該当する特定認定再生医療等委員会と研究支援部を通じて当院の理事長に報告する。

20.1 被験者における研究の中止
次の場合は、該当する被験者の研究を中止する；
ただし、骨髄採取・培養は２回まで可能とし、２回目で移植に進めない場合は研究を中止する。この場合、別途の取り扱いとし、次項に示す。
（２回目を実施する条件は、食事摂取量、および、血清総蛋白値あるいはアルブミン値の改善が必要）
① 被験者から同意撤回の申し出があった場合は中止とする
② 除外基準に抵触することが明らかになった場合は中止とする
③ 副作用等が現れ継続が困難と判断した場合は中止とする
④ その他、研究継続困難と担当医または研究代表者および研究責任者が判断した場合は中止とする

20.2 初回の細胞培養が本研究における基準に合致しない場合の取り扱い
① 培養細胞が規格値まで増えなかった場合
i. ２回目の採取を希望する場合
被験者の状態が１回目の採取時より改善していれば再採取を行い研究は継続される。被験者の状態が１回目の採取時より悪化しており２回目の採取が困難な場合、研究は中止となる。
ii. ２回目の採取を希望しない場合
研究は中止となる。
iii. ２回目の培養でも細胞数が規格値まで増えなかった場合
研究は中止となる。
②　細胞が途中で細菌、ウイルス等により汚染されていることが発見された場合
i. ２回目の採取を希望する場合
被験者の状態が１回目の採取時より改善していれば再採取を行い研究は継続される。被験者の状態が１回目の採取時より悪化しており２回目の採取が困難な場合、研究は中止となる。
ii. ２回目の採取を希望しない場合は中止となる。
iii. ２回目の培養でも細菌、ウイルス等により汚染されていることが発見された場合は中止となる。
iv. ２回目の培養で移植可能な数まで増えなかった場合
研究は中止となる。

20.3 研究全体の中止
次の場合は、研究全体を中止する；
① 該当する特定認定再生医療等委員会あるいは施設倫理審査委員会より研究中止の指示があった場合
② その他、研究継続が困難と研究代表者および研究責任者が判断した場合


20.4 中止の場合の費用負担について
患者さま個人の状態に関する理由での中止、医学的理由での中止の場合、費用は中止した時点までの負担となる。（費用の詳細については、「別添1　患者負担額に関して」を参照）

20.5 研究の中断
目標症例数５０例のときに、切断（死亡を含む）数が２２例発生した時点で主要評価項目において本治療の有効性を統計学的に示すことができなくなるため、本研究を中断のうえ、特定認定再生医療等委員会へ報告し、研究の中止について審議を依頼する。
（切断患者数設定の根拠）
目標症例数５０例のときに、閾値である救肢率０.４５よりも本治療が有意に優れていることを示せるのは切断（死亡を含む）数が２１例までである。切断（死亡を含む）数が２２例以上となるとｐ＞０.０５となり目標症例数を達成しても本治療の優越性を統計学的に示すことができない。
・目標症例数５０例のうち切断患者数２１例のときの切断率（死亡を含む）：２１／５０＝０.４２（ｐ＝０.０３２３）
・目標症例数５０例のうち切断患者数２２例のときの切断率（死亡を含む）：２２／５０＝０.４４（ｐ＝０.０５９０）
末梢動脈疾患 Peripheral arterial disease
有
【再生医療等に用いる細胞】　
和名：自家骨髄由来培養間葉系（幹）細胞 　
英名：Autologous Cultured Bone Marrow Derived Mesenchymal Stromal Cells
【原料となる細胞の採取方法】
局所麻酔下に腸骨より骨髄液を１０mL程度採取
【細胞の加工の方法】
比重遠心分離法にて骨髄細胞を分離・濃縮し、あらかじめ凍結保存しておいた多血小板血漿を用いて調製した培地にて、目標細胞数約１．０×１０＾７～８個になるまで約１〜２週間培養する。
【細胞加工物の投与の方法】
手術室にて静脈麻酔下に、培養した骨髄細胞約１．０×１０＾７～８個、総量約２５mLの懸濁液を、２７G針を用いて1箇所につき０．５mLずつ、あらかじめマーキングしておいた虚血下肢骨格筋に約５０カ所に分割して筋肉内注射を行う。		 Under venous anesthesia, bone marrow was aspirated from iliac bone. Mesenchymal stromal cells derived from bone marrow was cultured with autologous platelet-rich plasma for 1 to 2 weeks. Concentrated MSCs were isolated. It was diluted with lactated Ringers solution to a total volume of 25 ml and the diluted MSC solution was injected into the muscle of the ischemic limb, 0.5 ml using 27-gauge needle into 50 sites.
細胞移植後1年時点における救肢率とする。
なお、救肢率は、（「患肢切断がないことが確認されている患者（1年の経過観察前に追跡終了した患者、死亡した患者、後治療[11.4項に示す]が提供された患者は、救肢された患者に含まない）」／「細胞の移植を行った全患者」）と定義する。
また、細胞移植時に施行される局所創傷処置（デブリードマン、計画された小切断など）を除き、未計画で実施された標的肢大切断を患肢切断と定義する。
 # Limb salvage ratio
・皮膚潰瘍の大きさ(皮膚潰瘍を有している場合)
・６分間歩行距離テスト
・visual analog scale(VAS)
・TcPO2 (Transcutaneous partial pressure of oxygen)
・SPP (Skin perfusion pressure)
・ABPI (Ankle brachial pressure index)
・SF-12 (Physical and mental health scores)
・Fontaine分類
・Rutherford慢性虚血肢臨床分類
・安全性の評価		 # size of skin ulcer
# 6-minute walking test
# visual analog scale (VAS)
# TcPO2 (Transcutaneous partial pressure of oxygen)
# SPP (Skin perfusion pressure)
# ABPI (Ankle brachial pressure index)
# SF-12 (Physical and mental health scores)
# Fontaine classification
# Rutherford classification
# Safety assessment
別添の通り（添付書類1_平易用語要旨）

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
福田　尚司 Fukuda Shoji
70362069
東京医科大学病院 Tokyo Medical University School of Medicine
心臓血管外科
160-0023
東京都新宿区西新宿6-7-1 6-7-1 Nishi-shinjuku, Shinjuku, Tokyo, 1600023
03-3342-6111
sfukuda@tokyo-med.ac.jp
自施設
東京医科大学病院救急外来および内科・外科系集中治療室。救急科病床として救急患者に対応可能な集中治療用ベッドとして２０床が確保されている。 緊急手術についても手術室（２１室）で対応可能 である。救急医療に対応できる十分な設備が配置され、CT、MRI、一般エックス線装置、心電図、血液検査装置、血液ガス分析装置、輸血及び輸液のための 装置等が設置されている。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

横山　隆行 Yokoyama Takayuki
東京医科大学病院 Tokyo Medical University Hospital
細胞・再生医療センター
160-0023
東京都新宿区西新宿6-7-1 6-7-1 Nishi-shinjuku, Shinjuku, Tokyo, 1600023
03-3342-6111
03-3342-6193
t-yoko@tokyo-med.ac.jp
医師
福田　尚司
東京医科大学病院
心臓血管外科
国立国際医療研究センター 臨床研究センター JCRAC運営部
大柳　一
国立国際医療研究センター
臨床研究センター JCRAC運営部
東京医科大学病院
近津　大地
東京医科大学病院
歯科口腔外科
東京医科大学
井上　茂
東京医科大学
公衆衛生学分野
東京医科大学病院
福田　尚司
東京医科大学病院
心臓血管外科
東京医科大学病院
日下部　智美
東京医科大学病院
細胞・再生医療センター

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

和名：自家骨髄由来培養間葉系（幹）細胞　　英名：Mesenchymal stromal cells (MSCs)
再生医療等提供機関と同じ
・閉塞性動脈硬化症患者
Fontaine分類ⅢあるいはⅣ度、Rutherford慢性虚血肢臨床分類Ⅱ度４群からⅢ度６群に属し、安静時疼痛または虚血性潰瘍、壊死を有する患者で、既存の血行再建術が困難であるか適応の無い患者。
・性別：男性および女性（妊娠中および妊娠の可能性のある女性を除く）
・年齢：２０歳以上８０歳まで
・以下に示す日常生活動作を有する患者。
バーセルインデックス（Barthel Index）　≧４０
細胞提供者と再生医療を受ける者は同じ（自家移植）。下記の選定基準を全て満たす患者を対象とする。除外基準と中止基準を厳守した上で、本再生医療の可否の決定を行う。

＜選択基準＞
・閉塞性動脈硬化症患者
Fontaine分類ⅢあるいはⅣ度、Rutherford慢性虚血肢臨床分類Ⅱ度４群からⅢ度６群に属し、安静時疼痛または虚血性潰瘍、壊死を有する患者で、既存の血行再建術が困難であるか適応の無い患者。
・性別：男性および女性（妊娠中および妊娠の可能性のある女性を除く）
・年齢：２０歳以上８０歳まで
・以下に示す日常生活動作を有する患者。
バーセルインデックス（Barthel Index）　≧４０

＜除外基準＞
・過去３ヶ月以内にアルコールもしくは薬物依存の既往のある患者
・悪性新生物を有する患者および５年以内にその既往のある患者
・諸検査により悪性腫瘍の可能性があると判断された患者
・重症の糖尿病性網膜症を有する患者
・インフォームドコンセントを得られない患者
・その他、主治医等が不適当と判断した患者

＜中止基準＞
1.　被験者における研究の中止
次の場合は、該当する被験者の研究を中止する；
ただし、骨髄採取・培養は２回まで可能とし、２回目で移植に進めない場合は研究を中止する。この場合、別途の取り扱いとし、次項に示す。
（２回目を実施する条件は、食事摂取量、および、血清総蛋白値あるいはアルブミン値の改善が必要）
① 被験者から同意撤回の申し出があった場合は中止とする
② 除外基準に抵触することが明らかになった場合は中止とする
③ 副作用等が現れ継続が困難と判断した場合は中止とする
④ その他、研究継続困難と担当医または研究代表者および研究責任者が判断した場合は中止とする

2.　初回の細胞培養が本研究における基準に合致しない場合の取り扱い
① 培養細胞が規格値まで増えなかった場合
i. ２回目の採取を希望する場合
被験者の状態が１回目の採取時より改善していれば再採取を行い研究は継続される。被験者の状態が１回目の採取時より悪化しており２回目の採取が困難な場合、研究は中止となる。
ii. ２回目の採取を希望しない場合
研究は中止となる。
iii. ２回目の培養でも細胞数が規格値まで増えなかった場合
研究は中止となる。
②　細胞が途中で細菌、ウイルス等により汚染されていることが発見された場合
i. ２回目の採取を希望する場合
被験者の状態が１回目の採取時より改善していれば再採取を行い研究は継続される。被験者の状態が１回目の採取時より悪化しており２回目の採取が困難な場合、研究は中止となる。
ii. ２回目の採取を希望しない場合は中止となる。
iii. ２回目の培養でも細菌、ウイルス等により汚染されていることが発見された場合は中止となる。
iv. ２回目の培養で移植可能な数まで増えなかった場合
研究は中止となる。

3.　研究全体の中止
次の場合は、研究全体を中止する；
① 該当する特定認定再生医療等委員会あるいは施設倫理審査委員会より研究中止の指示があった場合
② その他、研究継続が困難と研究代表者および研究責任者が判断した場合
局所麻酔下に、通常、血液内科の骨髄採取で利用するシリンジなどを使用し、患者腸骨より骨髄液を１０〜２０ｍｌ程度採取する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

和名：自家骨髄由来培養間葉系（幹）細胞　　英名：Mesenchymal stromal cells (MSCs)
・細胞培養
比重遠心分離法にて骨髄細胞を分離・濃縮し、予め凍結保存しておいた多血小板血漿を用いて調製した培地にて、目標細胞数約１．０×１０＾７～８になるまで約１～２週間程培養する。
・品質規格
ⅰ　作成し分注した多血小板血漿の一部で無菌試験を行い陰性を確認する。
ⅱ　移植前の継代時にエンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験、無菌試験を行い陰性を確認する。
ⅲ　特定細胞加工物に対し生物活性検査としてFACS解析を行い、CD105、CD73、CD90 陽性細胞がそれぞれ 95 %以上であること、CD11b、CD14、CD19、CD34、CD45、CD79a、HLA クラス II 陽性細胞がそれぞれ 10 %未満であることを確認する。
ⅳ　特定細胞加工物に対しエンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験、無菌試験を行い陰性を確認する。
基準を満たさない場合は、適切な抗生物質の投与等による感染症発生の予防や治療等を行う。
ⅴ　培養上清中にVEGF、 HGFが発現していることを確認する。
設定理由：
Banasらによると骨髄間葉系細胞培養上清中にVEGF、HGFが発現していることが示された。
発現していない場合を除外する目的で上記設定とした。
ⅵ　Extracellular vesicles (EVs）を単離し、血管新生に関与するマイクロRNAをモニタリング項目として測定する。
・細胞の保管
培養後の細胞（最終調製物）および多血小板血漿は研究用と有害事象発生時の原因究明用の二つにわけ、細胞調製室の液体窒素に凍結保管とする。研究用試料は保管期限を特に定めず、有害事象が発生した場合の原因究明用の試料は１０年保管とする。その後、原因究明用試料は研究用に転用する。
・その他生体材料の保管
本研究は再生医療を受ける患者自身の骨髄及び末梢血を使用する。培養後の細胞を保管することで、患者が感染症を発症した際の原因究明は可能であるので、採取した骨髄及び末梢血の損失を避けるためにもこれらの保管は行わない。
静脈麻酔下に、培養した骨髄細胞約１．０×１０＾７～８個、総量約２５ｍｌの懸濁液を、27G針等を用いて１箇所につき０．５ｍｌずつ、虚血下肢骨格筋に５０箇所に分割して移植する。
無
東京医科大学病院
FC3190200
東京医科大学病院　細胞・再生医療センター
委託無し

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無し
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無し
無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

1. 臨床研究の状況
　先行する「特定認定再生医療等委員会」に基づく再生医療第２種臨床研究において、２０１６年から、福田らが国立国際医療研究センターで5症例がを施行しているが、現在までのところ有害事象の発生は１症例も認めていない。

2. その他の国内におけるMSCｓを用いたヒト幹細胞臨床研究において、
重篤な有害事象は報告されていない。
Lu等は41名の糖尿病性下肢虚血患者に骨髄由来培養間葉系細胞を用いた治療の有効性と安全性を報告している。
【Debin Lu, Bing Chen, Ziwen Liang , Wuquan Deng , You zhao Jiang , Shufa Li et al.: Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical
limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 92(1):26-36, 2011.】　

また、本研究に先駆け我々はまず、第一段階として、C57BL/6マウスの外腸骨動脈を結紮して後肢虚血モデルを作製し、マウス骨髄由来の間葉系細胞を後肢の筋肉内に移植した。間葉系細胞の培養には多血小板血漿の代わりにウシ胎児血清を用い、移植細胞数は一個体につき約５０万個とした。２週間後の組織学的検査では、一部の移植細胞は管腔構造を形成していた。また、血管内皮に発現する第Ⅷ因子（von Willebrand factor）に対する抗体で免疫染色を行った結果、細胞移植群は対照群と比較して新生血管が多く認められた。
　次にビーグル犬の下肢虚血モデル作成し、骨髄由来の間葉系細胞の培養と移植実験を行い安全性の検討を行った。２週間後、筋肉内に移植細胞が認められ、周囲に異常所見は見られなかった。
　更に多血小板血漿を用いての骨髄間葉系細胞の増殖を見る為、当センターの倫理委員会で承認を得た研究にて、健常人ボランティアから末梢血及び少量の骨髄液を採取した。骨髄由来間葉系細胞を末梢血より調製した多血小板血漿を用いて培養を行い、約２週間で目標の細胞数１０の８乗個程度まで培養することができた。上記の方法で培養した健常人ボランティアの骨髄由来間葉系細胞を用いて、後肢虚血モデルマウスへの移植実験を行った。マウスは免疫不全マウスであるNOD SCIDを使用し、より安定したダメージが得られるよう結紮部位を総腸骨動脈とした。移植細胞数は一個体につき約１００万個とした。２週間後の組織学的検査において、一部の移植細胞は管腔構造を形成し、また細胞移植群は対照群と比較して新生血管が多く認められた。（「添付資料2_再生医療等に用いる細胞に関連する研究を記載した書類」参照）
　最終的に我々は２０１９年まで、ヒトを対象にした再生医療第２種臨床研究を実施した。この中で、５名中４名が重症糖尿病患者で、また、３名が慢性透析を受けており、その結果では、皮膚潰瘍の治癒、SPPやTcPO2と言った血流指標の改善を認めた。（「添付資料3_臨床研究の結果_特定認定再生医療等委員会定期報告書」参照）

　以上から自己骨髄由来培養間葉系細胞の移植は末梢動脈疾患に対し有効な治療法になり得ると考えている。
＜決定時期＞
　投与直前
＜決定者＞
　投与者
＜その他＞
　適合条件：(b)の【間葉系細胞回収】における無菌試験及びエンドトキシン試験並びにマイコプラズマ否定試験を除く、(a)、(b)の全ての検査項目の判定基準を満たすこと。
　なお、【間葉系細胞回収】の無菌試験及びエンドトキシン試験並びにマイコプラズマ否定試験の検査結果が出るのは患者への移植後となる。判定基準を満たさないことが判明した場合、適切な抗生物質の投与等による感染症発生の予防や治療等を行う。
(a) 原料の検査及び判断基準
　【自家末梢血及び自家骨髄】
　　・採取記録の確認：記録内容が適切であること
　　・ラベルの確認：識別番号が表記されていること
　　・目視検査：容器の破損、明らかな異物の混入がないこと　
(b) 製造工程における検査
　【浮遊細胞除去及び培地交換】
　　・無菌試験：微生物の増殖を認めないこと
　　・エンドトキシン試験：0.5 EU/mL未満であること
　　・マイコプラズマ否定試験：マイコプラズマ特異的DNAが検出されないこと
　【スケールアップ】
　　・細胞形態（目視）：接着性の紡錘形の細胞
　　・増殖性（目視）：60〜90%コンフルエント
　　・無菌試験：微生物の増殖を認めないこと
　　・エンドトキシン試験：0.5 EU/mL未満であること
　　・マイコプラズマ否定試験：マイコプラズマ特異的DNAが検出されないこと
　【間葉系細胞回収】
　　・細胞形態（目視）：接着性の紡錘形の細胞
　　・増殖性（目視）：80%コンフルエント以上
　　・細胞数：1.0×10の7〜8乗個
　　・生細胞率：85%以上
　　・無菌試験：微生物の増殖を認めないこと
　　・エンドトキシン試験：0.5 EU/mL未満であること
　　・マイコプラズマ否定試験：マイコプラズマ特異的DNAが検出されないこと
(c)その他
　　・作成し分注した多血小板血漿の一部で無菌試験を行い陰性を確認する。
　　・移植前の継代時にエンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験、無菌試験を行い陰性を確認する。
　　・特定細胞加工物に対し生物活性検査としてFACS解析を行い、CD105、CD73、CD90 陽性細胞がそれぞれ 95 %以上であること、CD11bまたはCD14、CD19またはCD79a、CD34、CD45、HLA クラス II 陽性細胞がそれぞれ 10 %未満であることを確認する。
　　・特定細胞加工物に対しエンドトキシン試験、マイコプラズマ否定試験、無菌試験を行い陰性を確認する。
基準を満たさない場合は、適切な抗生物質の投与等による感染症発生の予防や治療等を行う。
　　・培養上清中にVEGF、 HGFが発現していることを確認する。
設定理由：
Banasらによると骨髄間葉系細胞培養上清中にVEGF、HGFが発現していることが示された。
発現していない場合を除外する目的で上記設定とした。
　　・Extracellular vesicles (EVs）を単離し、血管新生に関与するマイクロRNAをモニタリング項目として測定する。
1. 有害事象の評価および報告
再生医療新法施行規則に従い、今再生医療の提供によるものと疑われる死亡、あるいは死亡につながる恐れのある場合、７日以内に、また、治療のための入院または入院期間の延長、障害、障害につながる恐れ、重篤な状態、あるいは後世代における先天性の疾病または異常のある場合、１５日以内、それ以外の疾病等の発生の場合、再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して６０日ごとに当該期間満了後１０日以内に研究代表者および研究責任者から該当する特定認定再生医療等委員会と研究支援部を通じて当院の理事長、倫理委員会、および医療安全管理者に報告する。
研究代表者および研究責任者は少なくとも年１回、臨床研究の進捗状況及び有害事象等の発生状況を該当する特定認定再生医療等委員会と当院の理事長に報告する。研究中止または終了後は速やかに総括報告書を作成し該当する特定認定再生医療等委員会と当院の理事長に提出する。

2. 考え得る有害事象
治療期間中に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候、症状または疾患は、有害事象として取り扱う。
１） 自己末梢血採取術のリスク
出血、血腫形成、感染症、血液採取に伴う副反応など
２） 局所麻酔のリスク
薬剤性アレルギーショック、出血、疼痛、感染症など
３） 骨髄採取術のリスク
出血、血腫形成、疼痛、微小骨折、神経損傷、腸骨穿孔に伴う骨盤内臓器損傷など
４） 静脈麻酔のリスク
薬剤性アレルギーショック、気道感染症、肺梗塞など
５） 自己骨髄由来培養間葉系細胞移植術のリスク
出血、感染症、疼痛、発赤、発熱、腫脹、塞栓症など
６） 感染について
自己細胞を培養し再び体内に戻すことから、他者由来の感染症に感染することはない。しかし、もともと体内に存在するか、培養工程における何らかの病原菌による汚染が生じる可能性は否定できない。その可能性を極力低くするために医療用の細胞培養が行える細胞調製室にて、専門の担当者が培養に従事する。感染の有無は移植前に検査を行い、無菌性を保証できない結果が細胞の移植前に得られた際には、移植を取りやめる。移植後に上記試験において陽性反応が得られた場合、適切な抗生物質の投与等による感染症発生の予防や治療等を行う。
７） 癌化について
動物実験のほか、他の疾患に対するヒト骨髄由来間葉系細胞の移植治療では、現在までに癌化が生じた報告は無い。しかし細胞を培養操作で増やすためその可能性は完全には否定できない。このため移植後１ヶ月後、２ヶ月後、６ヶ月後に経過観察を行う。検査は血液検査、眼底検査などを行う。
CT検査は診察により腫瘍形成が疑われる場合に行い、腫瘍化が疑われる場合には生検を行う。

　その他、患者にいかなる健康被害が発生した場合にも、迅速かつ適切に最大限の治療を行う。
培養後の細胞（最終調製物）および多血小板血漿は研究用と有害事象発生時の原因究明用の二つにわけ、細胞調製室の液体窒素に凍結保管とする。研究用試料は保管期限を特に定めず、有害事象が発生した場合の原因究明用の試料は１０年保管とする。
本研究は再生医療を受ける患者自身の骨髄及び末梢血を使用する。培養後の細胞を保管することで、患者が感染症を発症した際の原因究明は可能であるので、採取した骨髄及び末梢血の損失を避けるためにもこれらの保管は行わない。
保管期間終了後、原因究明用試料は研究用に転用する。
１） 有害事象の記録と調査
　有害事象が発現した場合は、その症状または疾患、他覚所見の内容、発現日、程度、重篤度、処置の有無およびその内容、転帰およびその判定日、本臨床研究との関連性およびその理由を症例報告書の有害事象欄に記載する。なお、疾患名を記載する場合、その疾患に付随する症状は、有害事象として記載しない。 　
　治療期間中に観察された症状または疾患、他覚所見において、有害事象が認められた場合は、本臨床研究との因果関係の有無に係わらず、原則として正常化または有害事象として促えないレベル（他覚所見については各種検査項目の正常値）に回復するまで追跡調査を行う。ただし、研究責任医師または分担医師が回復と判断した場合はその限りではない。その場合は回復と判断した根拠を症例報告書に記載するものとする。器質的な障害（脳梗塞・心筋梗塞など）で不可逆的な有害事象が認められた場合は、症状が安定または固定するまで追跡調査を行うこととする。
２） 有害事象の分類
　有害事象の程度は、以下の基準で分類する。
①軽 度：患者の日常生活を損なわない程度
②中等度：患者の日常生活に支障があるが、我慢すれば活動が行える程度
③高 度：患者の日常生活の遂行を大きく妨げる程度 　
　有害事象の転帰は、以下の基準で分類する。
①回復：正常化または有害事象として促えないレベルまでに回復したもの
②継続：その時点で回復に至っていないもの
③死亡：本治療と関連することが否定できないもの
④不明：他の原因で死亡したため、転帰が不明だったもの
３） 有害事象と本臨床研究との関連性の判定
　本臨床研究との関連性は、被験者の状態、治療との時間関係、その他の要因による可能性等を勘案し、以下の関連性の判定基準に従い判定する。
①明らかに関連あり
②おそらく関連あり
③関連があるかもしれない
④関連なし 　
　関連性がなしと判定された有害事象以外については、本臨床研究との関連性が否定できない有害事象とする。
４） 有害事象の患者、代諾者への報告
　治療期間中に発生した有害事象に関しては直ちに患者ならびに家族に報告、説明を行う。
５） 重篤な有害事象
　治療期間中に、本臨床研究との因果関係の有無にかかわらず重篤な有害事象が発現した場合、研究責任医師または研究分担医師は、被験者に対して直ちに適切な処置を行う。また、研究責任医師は、速やかに病院長ならびに厚生労働大臣に報告しなければならない。
【重篤な有害事象】
①死亡
②死亡につながる恐れのある症例
③治療のために病院または診療所への入院または入院期間の延長が必要とされる症例
④障害
⑤障害につながる恐れのある症例
⑥上記症例に準じて重篤である症例
⑦後世代における先天性疾病または異常
６） 新たな情報の提供
　本臨床研究実施者（臨床研究責任医師、臨床研究分担者、臨床研究協力者、学外の研究分担者）は安全性や有害事象に関する新たな情報を得た場合には、速やかに病院長に文書で報告し、研究実施者内に周知させる。直ちに患者、および代諾者へ追加説明し、必要に応じて説明文書・同意文書の改定を行う。
本再生医療提供後は外来通院で経過観察を行なう。本研究対象疾患は急激な病状増悪を来し、肢切断を要する可能性があるため、適切な処置が行われるよう配慮を行なう。研究期間内および研究終了後追跡調査は、本研究責任者、循環器内科および心臓血管外科領域籍の本臨床研究分担者により行なう。研究期間内においてはスタディカレンダー（研究計画書内、「6.3　スタディカレンダー」を参照）通りに移植後１年まで調査し、研究終了後の追跡調査も、２~3か月に１回の割合で外来にて経過観察する。
＜主要評価項目＞
・救肢率
＜副次評価項目＞
・皮膚潰瘍の大きさ(皮膚潰瘍を有している場合)
・６分間歩行距離テスト
・visual analog scale(VAS)
・TcPO2 (Transcutaneous partial pressure of oxygen)
・SPP (Skin perfusion pressure)
・ABPI (Ankle brachial pressure index)
・SF-12 (Physical and mental health scores)
・Fontaine分類
・Rutherford慢性虚血肢臨床分類
・安全性の評価
移植後１年までにおける有害事象を「添付資料4_有害事象共通用語規準 v5.0 日本語訳JCOG 版（略称：CTCAE v5.0 - JCOG）」に従い評価し、Grade2以上の有害事象の発生頻度を求める。
本再生医療提供後は外来通院で経過観察を行なう。本研究対象疾患は急激な病状増悪を来し、肢切断を要する可能性があるため、適切な処置が行われるよう配慮を行なう。研究期間内および研究終了後追跡調査は、本研究責任者、循環器内科および心臓血管外科領域籍の本臨床研究分担者により行なう。研究期間内においてはスタディカレンダー（研究計画書内、「6.3　スタディカレンダー」を参照）通りに移植後１年まで調査し、研究終了後の追跡調査も、２~3か月に１回の割合で外来にて経過観察する。
実施責任者は再生医療等の提供の状況について、管理者に定期的に報告する。
再生医療等が、症例または再生医療等提供計画に適合していない状態であると知った時は、速やかにその旨を再生医療等の提供を行う医療機関の管理者に報告する。また、報告を受けた管理者は、当該報告の内容を速やかに代表管理者に報告する。重大な不適合であった場合は速やかに委員会の意見を聞くこととする。
無
実施計画の公表日
募集中 Recruiting
登録前 Pending

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

東京医科大学特定認定再生医療等委員会 Tokyo Medical University certified comittee for regenerative medicine
NA8150033
東京都新宿区新宿6－1－1 6-1-1 Shinjuku, Shinjuku, Tokyo, Tokyo
03-5323-2027
regn_irb@tokyo-med.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2022年02月17日

７　その他

１） プロトコル治療で用いる検体については本治療患者本人の血液及び骨髄液より得られたものであるため、検体の取り違いを防ぐために匿名化は行わない。
２） 最終調製物を用いたデータの解析は、個人情報保護のため、また、個人情報が結果の解釈に影響することを避けるため、匿名化された後に実施する。研究成果の公表に際しては、個人が特定されることのないように配慮する。
３） 研究で収集した個人情報・個人データを取扱うのは本研究に参加する研究者及び研究助手のみとし、本研究以外の目的には使用しない。研究者及び研究助手は、個人情報・個人データの取扱いに十分注意し、研究代表者および研究責任者は適切な取扱いがなされるよう必要な対応を行う。
４） データの収集に当たっては、予め匿名化を行った後、症例報告書に記録する。すべての症例報告書は紙媒体に記録して手渡しするか、もしくは電子ファイルにてデータセンターに提出する。症例報告書には、研究用 ID 以外に個人を識別する情報を保持しない。研究業務に際して一時的に作成するコンピューターファイルについても同様とする。
５） すべての症例報告書はデータセンター内のデータベースにて保管され、データベースはID、パスワードによって保護される。データへのアクセスは、ID、パスワードで管理され、その権限は、データセンター長が許可した担当者に付与される。その他、記録書、研究業務で発生した印刷文書、メモなどの資料も、第三者の目に触れない場所で閲覧し、参加施設の施設長の指示の下、研究代表者および研究責任者が保管する。携帯できる電子媒体は可能な限り使用しないが、止むを得ず使用する場合は、研究代表者および研究責任者に報告の上、細心の注意を以て取扱う。
６） 匿名化対応表は、研究代表者および研究責任者が責任をもって管理し、また、その使用を監督する。すべての症例報告書をデータセンターに提出した後は、匿名化対応表を東京医科大学研究支援部研究支援課課長に提出し、研究グループでは保持しない。
７） 研究で収集した再生医療新法施行規則第３４条第２項に記載されている個人情報・個人データなどは、総括報告書を提出してから３０年間保存し、その後、廃棄する。印刷資料、電子媒体データなど、いずれの資料も、物理的に内容の読取りが不可能な状態にした後で廃棄する。書換可能な電子媒体については、ダミーデータを上書きして元のデータを完全に復元不可能な状態にした後、再利用することがある。
８） 研究成果の公表に際しては、個人が特定されることのないよう配慮する。
再生医療等の理解を深め、患者に良質で安全な医療を提供するため、定期的な研修を各対象者に対して実施する。
対象者：再生医療等に係る病院スタッフ
タイトル：再生医療等について
内容：再生医療等全般・更新される情報の伝達等
回数：１回/年（適時）
下記受付先に本臨床試験に関する苦情及び問い合わせがあった場合は、まずは診療担当医で対応する。診療担当医では対応が困難な場合、診療科内でその内容を検討し研究責任者である福田尚司が対応する。
苦情及び問い合わせ受付先 ：東京医科大学　細胞・再生医療センター（電話番号　03-3342-6111　病院代表）
非該当
なし none
有
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 4_再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式_同意説明書_同意書_同意撤回書_東京医科大学_Ver 0.4..pdf

変更履歴

種別 公表日
届出外変更 令和5年9月26日 (当画面) 変更内容
変更 令和4年7月29日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年4月8日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月16日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年6月11日 詳細
変更履歴一覧