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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和2年3月31日
令和6年1月9日
先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後食道吻合部狭窄への自己由来口腔粘膜上皮細胞シート移植
先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後食道吻合部狭窄への自己由来口腔粘膜上皮細胞シート移植の臨床研究
国立研究開発法人　国立成育医療研究センター
笠原　群生
先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後の難治性吻合部狭窄に対するバルーン拡張術における、自己由来口腔粘膜上皮細胞シ－ト移植併用の安全性を確認し、有効性を探索的に検討する。
N/A
先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後食道吻合部狭窄の患者
募集中
国立成育医療研究センター特定認定再生医療等委員会
NA8150005

変更内容

再生医療等を行う医師又は歯科医師
医師・歯科医師の区分：医師
医師・歯科医師の区分：
再生医療等を行う医師又は歯科医師
氏名：狩野　元宏
氏名：　
再生医療等を行う医師又は歯科医師
所属機関：国立成育医療研究センター
所属機関：
再生医療等を行う医師又は歯科医師
所属部署：小児外科系専門診療部外科
所属部署：
細胞提供者又は代諾者に対する説明文書及び同意文書の様式（別紙）
4-1_説明文書・同意確認書_20230314.pdf
4-1_説明文書・同意確認書_20231204.pdf
特定細胞加工物の名称
自己由来口腔粘膜上皮細胞シート
製造及び品質管理の方法の概要
品質管理方法 ・性状確認試験 　位相差顕微鏡下にて培養口腔粘膜上皮細胞シートの観察を行い、記録保存のために写真撮影を行う。その際に以下の点に留意する。口腔粘膜上皮細胞がコンフルエントに達していること、そして細胞が敷石状に配列し、表面に伸展した細胞がほとんど存在しないことを確認する。 ・物理的構造確認試験(剥離試験) 　20℃の低温インキュベーター内に30分程度静置する。その後、剥離操作を試み、培養口腔粘膜上皮細胞シートが剥離可能な形状で剥離できることを確認する。 ・細胞数測定試験 　剥離した培養口腔粘膜上皮細胞シートにTRP処理（37℃, 20～30分）を行い、得られた細胞懸濁液から血球計算盤を用いて生細胞総数を計測する。細胞数が1×10^5 cells/シート以上であることを確認する。 ・生細胞率測定試験 　上記試験より得られた細胞懸濁液をTBと混合した後、血球計算盤を用いてTB染色陰性細胞（生細胞）、並びにTB染色陽性細胞（死細胞）の総数を計測し、生細胞率を算出する。当該細胞の生細胞率が70％以上であることを確認する。 ・細胞純度測定試験 　口腔粘膜上皮細胞マーカーであるサイトケラチンを認識する抗体（Pan-CK）を用いて、フローサイトメトリー法によるサイトケラチン陽性細胞を検出する。得られた結果から総細胞に対する当該陽性細胞数の比率を細胞純度とし、その値が70％以上であることを確認する。 ・無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験 　当該試験は培地交換時に回収される培養上清を利用して、自社もしくは外部検査機関で、日本薬局方もしくはそれに準じて実施される。当該試験の実施日、および規格を以下に示す。 ・各種品質試験と規格 試験項目：実施日：規格 無菌試験：培養５日目、培養10日目、提供日：陰性 マイコプラズマ否定試験：培養５日目、培養13日目、提供日：陰性 エンドトキシン試験：培養５日目、培養13日目、提供日：1.0 EU/mL未満
特定細胞加工物の投与の方法
約10分程度圧迫するのみで縫合や接着剤を使用せずに生着させる。
特定細胞加工物の製造の委託の有無
空欄
有
特定細胞加工物製造事業者の名称
国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所
細胞培養加工施設
細胞培養加工施設の施設番号：
細胞培養加工施設の施設番号：FA3150008
細胞培養加工施設
細胞培養加工施設の名称：
細胞培養加工施設の名称：国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所　７階CPF
細胞培養加工施設
委託する場合は委託の内容：
委託する場合は委託の内容：原料受入より自己由来培養口腔粘膜上皮細胞シート製造に関わる全工程を実施する。
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
再生医療等を受ける者又は代諾者に対する説明及び同意文書の様式（別紙）：4-1_説明文書・同意確認書_20230314.pdf
再生医療等を受ける者又は代諾者に対する説明及び同意文書の様式（別紙）：4-1_説明文書・同意確認書_20231204.pdf
試料の保管
試料及び細胞加工物の一部を保管する場合にあっては、保管期間終了後の取扱い：　研究実施に係る試料等を取扱う際は、被験者の個人情報とは無関係の番号を付して国立成育医療研究センターの個人情報管理者が管理し、被験者の秘密保護に十分配慮する。研究の結果を公表する際は、被験者を特定できる情報を含まないようにする。また、研究の目的以外に、研究で得られた被験者の試料等を使用しない。詳細は「試料及び個人情報の流れ（別紙4）」のとおりとする。
　細胞シート製造を行う株式会社セルシードは、番号を付した検体（細胞・血液）及び被験者試料提供書を受け取り、製品作製後、細胞シートと特定細胞加工物提供書を戻す。特定細胞加工物に関連する試料については5年間、記録については10年間、「特定細胞加工物標準書」に従い保管する。なお、情報及び試料に関する廃棄手順については同意撤回後の情報及び試料に関する手順と同様とする。
試料及び細胞加工物の一部を保管する場合にあっては、保管期間終了後の取扱い：　研究実施に係る試料等を取扱う際は、被験者の個人情報とは無関係の番号を付して国立成育医療研究センターの個人情報管理者が管理し、被験者の秘密保護に十分配慮する。研究の結果を公表する際は、被験者を特定できる情報を含まないようにする。また、研究の目的以外に、研究で得られた被験者の試料等を使用しない。詳細は「試料及び個人情報の流れ（別紙4）」のとおりとする。
　細胞シート製造を行う株式会社セルシード若しくは国立成育医療研究センター研究所は、番号を付した検体（細胞・血液）及び被験者試料提供書を受け取り、製品作製後、細胞シートと特定細胞加工物提供書を戻す。特定細胞加工物に関連する試料については5年間、記録については10年間、「特定細胞加工物標準書」に従い保管する。なお、情報及び試料に関する廃棄手順については同意撤回後の情報及び試料に関する手順と同様とする。
1 認定再生医療等委員会意見書
別紙様式第五（法第二十六条関係）変更届.pdf
別紙様式第五（法第二十六条関係）変更届_細胞シート20231130_20231213-結合済み.pdf
2 提供する再生医療等の詳細を記した書類（研究として再生医療等を行う場合は、研究計画書）
2_研究計画書_20230314.pdf
2_研究計画書_20231204.pdf
3 実施責任者及び再生医療等を行う医師又は歯科医師の氏名、所属、役職及び略歴（研究に関する実績がある場合には、当該実績を含む。）を記載した書類
履歴書_20230314.pdf
履歴書_20231204_1名削除.pdf
4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式
4-1_説明文書・同意確認書_20230314.pdf
4-1_説明文書・同意確認書_20231204.pdf
7 特定細胞加工物概要書（特定細胞加工物を用いる場合）
7_特定細胞加工物概要書_共通版_20230314.pdf
7_特定細胞加工物概要書_共通版_20230912.pdf
28 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
4-5_アセント研究・治療用（中学生用）_20230314.pdf
4-5_アセント研究・治療用（中学生用）_20231023.pdf
29 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
29_特定細胞加工物標準書（成育）_20230901.pdf
30 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
30_衛生管理基準（成育）.pdf
31 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
31_製造管理基準（成育）.pdf
32 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
32_品質管理基準（成育）.pdf
33 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
33_バリデーション基準書（成育）.pdf
34 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
34_教育訓練基準書（成育）.pdf
35 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
35_標準業務手順書一式（成育）.pdf
36 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
36_CPC平面図・動線（成育）.pdf
37 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
37_環境検査報告書（成育）.pdf
38 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
38_その他手順書一覧（成育）.pdf
39 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
39_特定細胞加工物製造許可症（成育）.pdf
48 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
報告書_小児シートの試験製造.pdf
49 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
別紙_微生物学的評価試験の結果.pdf

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和6年1月5日
jRCTb030190278
国立研究開発法人　国立成育医療研究センター
東京都世田谷区大蔵二丁目10番1号
笠原　群生 Kasahara　Mureo

（１）再生医療等の名称及び分類

先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後食道吻合部狭窄への自己由来口腔粘膜上皮細胞シート移植 Clinical trial of autologous oral mucosal epidermal cell sheet transplantation in patients with anastomotic re-stricture after repair of congenital esophageal atresia and congenital esophageal stenosis( Autologous epidermal cell sheet transplantation for anastomotic re-stricture after repair of congenital esophageal atresia and congenital esophageal stenosis )
先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後食道吻合部狭窄への自己由来口腔粘膜上皮細胞シート移植の臨床研究 Clinical trial of autologous oral mucosal epidermal cell sheet transplantation in patients with anastomotic re-stricture after repair of congenital esophageal atresia and congenital esophageal stenosis( Autologous epidermal cell sheet transplantation for anastomotic re-stricture after repair of congenital esophageal atresia and congenital esophageal stenosis )
第二種
自己口腔粘膜組織より単離した口腔粘膜上皮細胞を培養増殖して作成したシート状の細胞群を用いる。本細胞はヒトの胚性幹細胞/人工多能性幹細胞/人工多能性幹細胞様細胞を使用せず、遺伝子導入する操作を行った細胞および動物の細胞も使用しない。また、幹細胞ではない自己細胞を人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的として培養を行っているため、第二種と判断した。

（２）再生医療等の内容

先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後の難治性吻合部狭窄に対するバルーン拡張術における、自己由来口腔粘膜上皮細胞シ－ト移植併用の安全性を確認し、有効性を探索的に検討する。
N/A
2017年11月06日
2025年03月31日
7
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
その他 other
（1）先天性食道閉鎖症または先天性食道狭窄症に対する食道吻合術後の吻合部狭窄患者
（2）バルーン拡張術を5回以上行っても狭窄をきたす患者 		(1) Patient presents with anastomotic re-stricture after repair of congenital esophageal atresia or congenital esophageal stenosis
(2) Patient present with anastomotic re-stricture after five or more balloon dilatation treatments
（1）口腔粘膜採取ができない患者
（2）感染症（HBV、HCV、HIV、HTLV、梅毒）に罹患している患者
（3）ヘモグロビン：10.0 g/dL未満
（4）白血球：4,000/mm^3未満、10,000/mm^3以上
（5）血小板数：100,000/mm^3未満
（6）AST、ALT：100 IU/L以上
（7）ブタまたはウシのアレルギー既往のある患者
（8）薬剤過敏症の既往のある患者
（9）重篤な合併症がある患者 		(1) Patient's oral mucosal tissue can't be picked up
(2) Patient is infected with HBV, HCV, HIV, HTLV or syphilis
(3) Patieny's Hb <10.0 g/dL
(4) Patient's WBC <4,000/mm^3, >=10,000/mm^3
(5) Patient's PLT <100,000/mm^3
(6) Patient's AST, ALT >=100 IU/L
(7) Patient developed hypersensitivity to pig-derived ingredient or bovine-derived ingredient
(8) Patient has a history of drug hypersensitivity
(9) Patient has severe complication irrelevant to anastomotic re-stricture
5歳 以上 5age old over
50歳 以下 50age old under
男性・女性 Both
個々の被験者における中止基準
1. Grade4以上の重篤な有害事象の発生した場合
2. 被験者から研究参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合
3. 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
4. 研究全体が中止された場合
5. 臨床的に必要な治療を加えたことにより試験の評価が不可能となった場合
6. 細胞シートの作製が予定通りにできなかった場合
7. その他の理由により、医師が研究を中止することが適当と判断した場合

研究の中止、中断
研究担当者は、以下の事項に該当する場合は、研究実施継続の可否を検討する。
① 被験者の組み入れが困難で、予定症例数に達することが極めて困難であると判断されたとき。
② 予定症例数または予定期間に達する前に、研究の目的が達成されたとき。
③ 再生医療等委員会により、実施計画等の変更の指示があり、これを受入れることが困難と判断されたとき。
研究責任者は、再生医療等委員会により中止の勧告あるいは指示があった場合は、研究を中止する。
先天性食道閉鎖症および先天性食道狭窄症の術後食道吻合部狭窄の患者 Patient presents with anastomotic re-stricture after repair of EA and CES
有
内視鏡的バルーン拡張術を施行し、自己口腔粘膜上皮細胞シートを経内視鏡的に吻合部拡張部に移植する。 Transplant autologous oral mucosal epidermal cell sheet endoscopically to the dilated site after endoscopic balloon dilatation
重篤有害事象 Serious adverse events
1.　嚥下障害等の症状有無：通常の食事が詰まる感覚、および詰まった食事が簡単に出せる感覚
2.　バルーン再拡張術の実施回数及び実施間隔
3.　内視鏡検査時の内視鏡通過の可否
4.　有害事象		 1. Symptoms related to anastomotic stricture (e.g.: dysphagia), degree of anastomotic stricture
2. Frequency and interval balloon dilatation
3. Assessment by the passage of endoscope through the anastomosis site stricture
4. Adverse events
別紙の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
山本　裕輝 Yamamoto Yuki
国立成育医療研究センター National center for child health and development
小児外科系専門診療部外科
157-8535
東京都世田谷区大蔵2-10-1 2-10-1 Okura Setagaya Tokyo
03-3416-0181
yamamoto-yuk@ncchd.go.jp
自施設
小児専門医療施設ERであり、小児の1次〜3次医療を内因・外因問わず対応。重篤度を問わず全例の受け入れ実施を目指す。救急医療を担う救急診療科は、外来診療に専念出来るように独自ベッドは現在ないが、重篤症例の入院は、集中治療科の所有するPICUへ引き継ぐ。入院加療は、総合診療、または各専門診療科へ引き継ぎ、診療を実施している。 病院全体の入院病床数は490床、診療科は28診療科（内科、精神科、神経科、呼吸器科、消化器科、循環器科、アレルギー科、リウマチ科、小児科、外科、整形外科、形成外科、脳神経外科、心臓血管外科、皮膚科、泌尿器科、産婦人科、眼科、耳鼻咽喉科、リハビリテーション科、放射線科、歯科、心療内科、小児外科、矯正歯科、小児歯科、病理診断科、麻酔科）があり充実した診療体制を有する。東京型ドクターヘリ協力病院、救急告示病院に指定されており救急搬送件数は、3,200人/年（救急車応需率97％）、救急受診総数31,621人/年（2013年度）であり、豊富な救急診療実績を有する。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

山本　裕輝 Yamamoto Yuki
国立成育医療研究センター National center for child health and development
小児外科系専門診療部外科
157-8535
東京都世田谷区大蔵2-10-1 2-10-1 Okura Setagaya Tokyo
03-3416-0181
yamamoto-yuk@hcchd.go.jp
医師
藤野　明浩
慶應義塾大学医学部
外科学（小児）
医師
渕本　康史
国際医療福祉大学
医学部小児外科
医師
山本　裕輝
国立成育医療研究センター
小児外科系専門診療部外科
国立成育医療研究センター
佐古　まゆみ
国立成育医療研究センター
臨床研究センターデータサイエンス部門モニタリングユニット
国立成育医療研究センター
斉藤　和幸
国立成育医療研究センター
臨床研究センター
渕本　康史 Fuchimoto Yasushi
国際医療福祉大学 International University of Health and Welfare
医学部小児外科
非該当

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

口腔粘膜組織、末梢血（自己血清を用いる場合）
再生医療等提供機関と同じ
再生医療等を受ける者と同一。対象患者のうち、選択基準をすべて満たし、かつ除外基準のいずれにも該当しない場合を適格とする。
再生医療等を受ける者と同一。対象患者のうち、選択基準をすべて満たし、かつ除外基準のいずれにも該当しない場合を適格とする。
術前の検査
患者に処置前に口頭にて十分な説明を行い、書面にて同意を得る。
術前検査として血液・一般検査および凝固系検査のスクリーニング検査を行う。
対象患者が、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV、梅毒において陰性であることを確認する。

口腔粘膜組織の採取
手術予定日の約14日前に被験者の口腔粘膜組織の採取を行う。
組織採取については、被験者の口腔内をポピドンヨード液で洗浄除菌した後、局所又は全身麻酔下にておよそ1cm^2の口腔粘膜組織を採取し、滅菌済みピンセットで輸送容器（口腔粘膜組織輸送液を含む50 mL遠沈管）へ速やかに移す。
採取後は切除部位を1～3針縫合し、術後の痛みが生じた場合は、担当医師の判断により鎮痛剤や抗生物質、消炎剤などで対応を行う。
その後、口腔粘膜組織の入った遠沈管をサンプルバッグ内に密閉し、低温（4℃前後）を保持しながら、研究責任者、分担者または協力者が電車または車を利用して株式会社セルシード細胞培養センター（CPF）へ速やかに搬送する。
　なお、被験者試料の提供に際しては、被験者試料提供書（別紙1）を併せて手渡しするものとする。

末梢血の採取（自己血清を用いる場合）
本研究では原則として、口腔粘膜上皮細胞の培養はウシ胎児血清（FBS）を用いて行う。ただし、体重30 kg以上の被験者の場合は、FBSまたは自己血清を選択できることとする。
手術予定日の約14日前に被験者の末梢血の採取を行う。
50 mLシリンジと安全型翼状針（例えばセーフタッチPSVセット21～23G）を用いて、50 mLの末梢血を50 mL遠沈管に分取する。
末梢血の入った遠沈管は、口腔粘膜組織と同じ手順で株式会社セルシード細胞培養センター（CPF）へ速やかに搬送する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己由来口腔粘膜上皮細胞シート
品質管理方法 ・性状確認試験 　位相差顕微鏡下にて培養口腔粘膜上皮細胞シートの観察を行い、記録保存のために写真撮影を行う。その際に以下の点に留意する。口腔粘膜上皮細胞がコンフルエントに達していること、そして細胞が敷石状に配列し、表面に伸展した細胞がほとんど存在しないことを確認する。 ・物理的構造確認試験(剥離試験) 　20℃の低温インキュベーター内に30分程度静置する。その後、剥離操作を試み、培養口腔粘膜上皮細胞シートが剥離可能な形状で剥離できることを確認する。 ・細胞数測定試験 　剥離した培養口腔粘膜上皮細胞シートにTRP処理（37℃, 20～30分）を行い、得られた細胞懸濁液から血球計算盤を用いて生細胞総数を計測する。細胞数が1×10^5 cells/シート以上であることを確認する。 ・生細胞率測定試験 　上記試験より得られた細胞懸濁液をTBと混合した後、血球計算盤を用いてTB染色陰性細胞（生細胞）、並びにTB染色陽性細胞（死細胞）の総数を計測し、生細胞率を算出する。当該細胞の生細胞率が70％以上であることを確認する。 ・細胞純度測定試験 　口腔粘膜上皮細胞マーカーであるサイトケラチンを認識する抗体（Pan-CK）を用いて、フローサイトメトリー法によるサイトケラチン陽性細胞を検出する。得られた結果から総細胞に対する当該陽性細胞数の比率を細胞純度とし、その値が70％以上であることを確認する。 ・無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験 　当該試験は培地交換時に回収される培養上清を利用して、自社もしくは外部検査機関で、日本薬局方もしくはそれに準じて実施される。当該試験の実施日、および規格を以下に示す。 ・各種品質試験と規格 試験項目：実施日：規格 無菌試験：培養５日目、培養10日目、提供日：陰性 マイコプラズマ否定試験：培養５日目、培養13日目、提供日：陰性 エンドトキシン試験：培養５日目、培養13日目、提供日：1.0 EU/mL未満
約10分程度圧迫するのみで縫合や接着剤を使用せずに生着させる。
有
株式会社セルシード
FA3160008
株式会社セルシード　細胞培養センター
原料受入より自己由来培養口腔粘膜上皮細胞シート製造に関わる全工程を実施する。
自己由来口腔粘膜上皮細胞シート
品質管理方法 ・性状確認試験 　位相差顕微鏡下にて培養口腔粘膜上皮細胞シートの観察を行い、記録保存のために写真撮影を行う。その際に以下の点に留意する。口腔粘膜上皮細胞がコンフルエントに達していること、そして細胞が敷石状に配列し、表面に伸展した細胞がほとんど存在しないことを確認する。 ・物理的構造確認試験(剥離試験) 　20℃の低温インキュベーター内に30分程度静置する。その後、剥離操作を試み、培養口腔粘膜上皮細胞シートが剥離可能な形状で剥離できることを確認する。 ・細胞数測定試験 　剥離した培養口腔粘膜上皮細胞シートにTRP処理（37℃, 20～30分）を行い、得られた細胞懸濁液から血球計算盤を用いて生細胞総数を計測する。細胞数が1×10^5 cells/シート以上であることを確認する。 ・生細胞率測定試験 　上記試験より得られた細胞懸濁液をTBと混合した後、血球計算盤を用いてTB染色陰性細胞（生細胞）、並びにTB染色陽性細胞（死細胞）の総数を計測し、生細胞率を算出する。当該細胞の生細胞率が70％以上であることを確認する。 ・細胞純度測定試験 　口腔粘膜上皮細胞マーカーであるサイトケラチンを認識する抗体（Pan-CK）を用いて、フローサイトメトリー法によるサイトケラチン陽性細胞を検出する。得られた結果から総細胞に対する当該陽性細胞数の比率を細胞純度とし、その値が70％以上であることを確認する。 ・無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験 　当該試験は培地交換時に回収される培養上清を利用して、自社もしくは外部検査機関で、日本薬局方もしくはそれに準じて実施される。当該試験の実施日、および規格を以下に示す。 ・各種品質試験と規格 試験項目：実施日：規格 無菌試験：培養５日目、培養10日目、提供日：陰性 マイコプラズマ否定試験：培養５日目、培養13日目、提供日：陰性 エンドトキシン試験：培養５日目、培養13日目、提供日：1.0 EU/mL未満
約10分程度圧迫するのみで縫合や接着剤を使用せずに生着させる。
有
国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所
FA3150008
国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所　７階CPF
原料受入より自己由来培養口腔粘膜上皮細胞シート製造に関わる全工程を実施する。

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

株式会社セルシード
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 Japan agency for medical research and development
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

　予測されるリスクとその対応については次のように考えられ問題ないと判断した。
・口腔粘膜上皮細胞採取による有害反応
　口腔粘膜の採取に伴い、口腔粘膜炎、口腔瘻、口腔知覚不全、口腔内出血、口腔内痛、感染症の有害反応の発生が予測される。
　小児歯科・矯正歯科によって採取することによりその軽症化と適切な処置がとれるようにした。
・末梢血採取により予期される有害反応（自己血清を用いる場合）
末梢血の採取に伴い、貧血、めまい、ふらつき、注射部位反応、疼痛が予測される。採血量50 mLは医学上問題ない程度と予想されるが、施行前にHb10.0 g/dl未満の患者は対象外とする。上記有害反応が発生した場合は、医療現場でしかるべき対応を実施する。
・前治療（内視鏡的バルーン拡張術）後に予測される有害反応
細胞シート移植前に、標準治療である内視鏡的バルーン拡張術を施行するにあたり、食道出血、食道瘻、食道閉鎖症、食道痛、食道狭窄、食道潰瘍、食道炎、縦郭膿瘍、肺炎の有害反応が予測される。
　本研究に参加しない場合にも、同様の治療が必要であり、本研究特有のリスクではない。なお、これらの事象が起き且つ、細胞シートでの治療が不適切と判断した場合には、研究を中止することで問題ないと判断した。
・細胞シート移植により予期させる有害反応
　口腔粘膜上皮細胞シート移植による有害反応はこれまで報告されていないが、培養調整作業、培養に用いる試薬、さらに移植行程において発熱、悪寒、皮疹、アレルギー反応、感染症の有害反応が予測される。
　適切な処置を施すことにより対処可能であり、重症化前に処置することが重要である。これらの兆候、症状を見逃さぬよう、被験者の観察、診断を慎重に行うこととした。
　先天性食道閉鎖症術後の吻合部狭窄は1/3の症例にみられる。吻合部狭窄の主な症状は嚥下障害であり、唾液も飲めこめずに持続的な唾液吸引が必要な患児もいる。食事が詰まったり、摂食不良な患児に対してはバルーン拡張術やステロイドの局注が行われるが、頻回のバルーン拡張やステロイドの局注にもかかわらず狭窄を繰り返す患児も少なくない。 海外の報告では、食道閉鎖症884例の分析で吻合部狭窄は40.0%(Bird R, Eur J PED SURG 2013)であり、吻合部の拡張が有効でなく狭窄部切除を行った症例が２～７％であった。またSarhalらは62例中23例（37％）が吻合部狭窄をきたし、日齢149（平均値）（30-600日齢）に拡張が必要であり、狭窄は3.2回（平均値）(１-７回)の拡張により解除された。しかし３例は重症な嚥下困難が残ったと報告している（Serhal J Ped Surg 2010）。Antoniouらは167例中59例に１～９回（2.79中央値）の計165回の拡張が有効であった。しかし12例（20.3%）は無効であったと報告している。(Antoniou, JPGN 2010)。小児の場合、バルーン拡張術は、全身麻酔下の手技が必要となることが多い。頻回の全身麻酔を避けるために透視下でのバルーン拡張術の試行は患児に多大な肉体的、精神的苦痛を与えることも少なくない。このような理由から患児は食事の摂取を嫌がるようになり、食事を楽しむことができなくなる患児も多い。そのため栄養障害や成長不良となることも少なくない。このように食道閉鎖症術後に吻合部狭窄を繰り返すと、患児の心身的負担が増し、QOLが著しく損なわれる。そのため近年、海外では5回のバルーン拡張にても再狭窄をきたす症例では狭窄部切除再吻合、吸収性ステントの留置などが推奨されている。しかし、再手術には生命の危険を伴うこともあり、また再狭窄の可能性が高い。また吸収性ステント留置術もステント吸収後の再狭窄が問題となっていて吻合部狭窄の治療に一定の見解はえられていない。
　先天性食道狭窄症の発生頻度は2.5万～５万人に1人といわれる。Nihoul-Fékétéらは本症を食道壁に気管軟骨が迷入することで気管内腔の狭窄が起こる基幹原基迷入型、食道壁の筋肥厚により内腔狭窄が起こる筋性繊維肥厚型、食道粘膜が食道内腔に膜を形成して狭窄が起こる膜様狭窄型の3病型に分類し (Ped Surg Int 1987) 、現在も広く受け入れられている。Teruiらはシステマティックレビューを行い、3病型の発生頻度をそれぞれ53.8%, 29.9%, 16.2%と報告している(World J Gastrointest Endosc 2015)。先天性食道狭窄の主な症状は嚥下障害であり、一般的に離乳食開始時期の食道通過障害で発症する。唾液も飲めこめずに持続的な唾液吸引が必要な患児や呼吸器症状で発症する患児もいる。一般的に膜様狭窄型に対してはバルーン拡張が治療の第一選択であるが、筋性繊維肥厚型、気管原基迷入型においてはバルーン拡張の効果が少なく、穿孔の危険があるために根治手術を行うべきであるという報告がある（Zhao et al. J Pediatr Surg 2004）,（Michaud et al. Orphanet Journal of Rare Disease 2013）, （Amae et al. J Pediatr Surg 2003）。一方でSuzuhigashiらは15/18例（83%）は根治術後にバルーン拡張を要し、8/18例(44%)は根治術後にもかかわらず嚥下障害、嘔吐、発育不全などのいずれかの症状が残存していたと報告している(J Pediatr Surg 2017)。Michaudらも根治術を行った24例のうち16例(66.7%)は術後も何らかの症状を有していたと報告し、根治術にも限界があることを示した(Orphanet Journal of Rare Disease 2013）。以上のように先天性食道狭窄症においても多くの症例で根治術として狭窄部を切除する必要があり、切除後に先天性食道閉鎖症と同様に吻合部狭窄を示し、バルーン拡張が長期に必要な症例が少なからず存在する。
　近年、成人の表在型食道癌に対する広範囲内視鏡的食道壁剥離術（ESD）にほぼ必発の食道狭窄に対して自己粘膜由来食道シート移植（以下、本治療）が非常に有用であることが明らかにされてきている。 東京女子医科大学先端生命医科学研究所（TWIns）の岡野らは温度応答性培養皿と呼ばれる特殊な培養皿を使用することによって、バラバラに単離された細胞を培養してシート状に回収する細胞シート工学を提唱した。この方法は、トリプシンなどの分解酵素を用いることなく温度を下げるだけで非侵襲的に細胞を剥がして細胞シートとして回収できるため、細胞接着因子などの細胞外マトリックスを保持したまま、無縫合での細胞の生着が可能となった。TWInsでは、細胞シート工学とESDを組み合わせた再生医療臨床研究を実施した。その結果、患者自身の口腔粘膜組織から作製した培養上皮細胞シートを用いてESD後の食道潰瘍面に、治験が行われている製品を内視鏡的に移植する治療を行い、食道狭窄を予防する良好な臨床成績を示した。東京女子医科大学では、2008年～2010年に、表在型食道癌に対する広範囲内視鏡的食道壁剥離術（ESD）後の成人10例に本治療を行ったところ、9/10例で食道狭窄を防止しできた。その後2013年～2014年に、長崎大学病院で、表在型食道癌に対する広範囲内視鏡的食道壁剥離術（ESD）後の成人10例に本治療が行われた。このときには、本治療は、長崎大学病院で採取した口腔粘膜組織を東京女子医科大学CPCへ輸送し、培養上皮細胞シートを作製した後、再び作製した培養上皮細胞シートを長崎大学病院へ輸送して行われたが、6/10例で食道狭窄を防止でき、良好な成績を得ている。また、これら20例においては、本治療との因果関係が否定できない副作用は発現しておらず、現時点でがん化した症例はいない。自己細胞を使用すること、当該上皮細胞が約25日という極めて短期間でターンオーバーするという特性から判断して移植部位、並びにその周辺への長期間の影響は極めて低いことが推察される。なお、現在まで、食道狭窄に対して、バルーン拡張後の再狭窄予防として食道粘膜シート移植が行われたことはなく、ミニブタ食道狭窄モデルを用いて非臨床試験を行った。ミニブタ食道狭窄モデルに対して従来の内視鏡的バルーン拡張術（EBD）のみとEBD+上皮細胞シート移植では、2週間後の再狭窄の程度を比較検討したところ、上皮細胞シート移植によって再狭窄が軽減される有効性が示唆された（Experimantal 2）(S Kobayashi, Endosc Int Open. 2016)。これらの結果より本法の妥当性を判断した。
適合条件：全ての試験項目の判定基準に適合すること。逸脱時の決定方法：上記の規格のうち、1項目でも満たさない場合は移植不適合とみなし、移植に供さない。但し、試験項目の内、最終特定細胞加工物の試験については、結果が製品出荷後に判明するため、これらの試験で不適合が出た場合は、情報提供を行うとともに必要な処置を行う。・原料受入検査 　供給者記録確認：供給者から受領した記録書内容が適切であること 　輸送条件確認：・一次容器に収納されていること 　・ラベルに必要な情報が表記されていること 　・二次容器に収納され、衛生的に管理されていること 　目視検査：明らかな異物の混入がないこと 　HBV：陰性 　HCV：陰性 　HIV：陰性 　HTLV-1：陰性 　梅毒：陰性 ・工程内試験(*) 　マイコプラズマ否定試験：陰性 　無菌試験：陰性 　エンドトキシン試験：1.0 EU/mL未満 　(*)被験者由来原料である口腔粘膜組織は表面を消毒、そして血清は濾過滅菌を行うことで、それらの無菌性確保に努めるものの、無菌保証は達成されていない。そのため、初期の製造工程（細胞播種工程および培地交換工程）で得られる培養上清に対して当該試験を実施することで、その都度無菌性を確認する。 ・出荷判定試験　性状確認試験：規格通りであること 　細胞シート剥離試験：規格通りであること 　細胞数測定試験：規格通りであること 　生細胞率測定試験：規格通りであること 　細胞純度測定試験：規格通りであること 　無菌試験：陰性 　マイコプラズマ否定試験：陰性　エンドトキシン試験： 1.0 EU/mL未満　・最終特定細胞加工物の試験　無菌試験：陰性　マイコプラズマ否定試験：陰性　エンドトキシン試験： 1.0 EU/mL未満
研究担当者は、有害事象を認めたときは、直ちに適切な処置を行うとともに、診療録ならびに症例報告書に記載する。また、再生医療等製品の移植を中止した場合や、有害事象に対する治療が必要となった場合には、被験者にその旨を伝える。 研究担当医師は、再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病、障害等を含む重篤な有害事象等の発生を知ったときは、実施する医療機関の管理者及び研究責任者に対し、速やかにその旨を報告する。
　報告を受けた実施する医療機関の管理者または研究責任者は、当該研究担当医師に対し、本臨床研究の中止その他の必要な措置を講ずるように指示する。また、発生した事態及び講じた措置について細胞培養加工施設に速やかに通知しなければならない。
併せて、効果安全性委員会を開催し、治験継続の可否について検討をする。 また、研究担当者は、被験者の同意に影響を及ぼす情報が得られたときや、被験者の同意に影響を及ぼすような実施計画等の変更が行われるときは、速やかに被験者に情報提供し、研究に参加するか否かについて被験者の意志を予め確認するとともに、事前に再生医療等委員会の承認を得て同意説明文書等の改訂を行い、被験者の再同意を得ることとする。 なお、同意取得後に同意を撤回する旨の意思を確認した際は、同意撤回書を得ることとする。
サンプル及び参考品の保存
（ア）サンプル及び参考品
　　1)移植日前日の出荷判定試験後に使用される当該細胞シートの一部
　　2)上皮を回収した後の口腔粘膜組織
　　3)培養に用いた自己血清（自己血清を用い、十分量がある場合）

（イ）参考品の採取
　　チューブ等に採取し、識別番号、保存年月日、参考品名称を記載する。

（ウ）保管条件
　　保管BOX にいれ、液体窒素タンクで保存する。

（エ）保管期間
　　保管期間は5年とする。
　研究実施に係る試料等を取扱う際は、被験者の個人情報とは無関係の番号を付して国立成育医療研究センターの個人情報管理者が管理し、被験者の秘密保護に十分配慮する。研究の結果を公表する際は、被験者を特定できる情報を含まないようにする。また、研究の目的以外に、研究で得られた被験者の試料等を使用しない。詳細は「試料及び個人情報の流れ（別紙4）」のとおりとする。
　細胞シート製造を行う株式会社セルシード若しくは国立成育医療研究センター研究所は、番号を付した検体（細胞・血液）及び被験者試料提供書を受け取り、製品作製後、細胞シートと特定細胞加工物提供書を戻す。特定細胞加工物に関連する試料については5年間、記録については10年間、「特定細胞加工物標準書」に従い保管する。なお、情報及び試料に関する廃棄手順については同意撤回後の情報及び試料に関する手順と同様とする。
（1）有害事象発生時の被験者への対応
　有害事象は「口腔粘膜組織・血液（自己血清を用いる場合）採取後～48週後又は中止時までに生じた、あらゆる好ましくないあるいは意図しない医療上の兆候（臨床検査値の異常変動を含む）症状又は疾患」とする。なお、本研究との因果関係は問わない。
　研究担当者は、有害事象を認めたときは、直ちに適切な処置を行うとともに、診療録ならびに症例報告書に記載する。また、再生医療等製品の移植を中止した場合や、有害事象に対する治療が必要となった場合には、被験者にその旨を伝える。併せて、効果安全性委員会を開催し、治験継続の可否について検討をする。

（2）重篤な有害事象の報告
重篤な有害事象は次の通りに定義する。
1）死亡または死亡につながるおそれ
2）入院または入院期間の延長
3）障害または障害につながるおそれ
4）後世代または先天性の疾病または異常
研究責任者は、実施医療機関において発生した研究期間中の全ての重篤な有害事象、研究終了（中止）後に再生医療等製品との関連性が疑われる重篤な有害事象について、速やかに病院長に報告する。報告は、業務手順書に準じて、第一報（緊急報告）および第二報以降（詳細報告）とする。
再生医療等製品との関連性が疑われる重篤な有害事象とは次の通り定義する。
a)バルーン拡張後に予期される有害事象
　嚥下障害、食道出血、食道痛、食道穿孔、食道狭窄、食道潰瘍、食道炎
b)口腔粘膜上皮細胞採取により予期される有害反応
　口腔粘膜炎、口腔知覚不全、口腔内出血、口腔内痛
c) 末梢血採取により予期される有害反応（自己血清を用いる場合）
　貧血、めまい、ふらつき、疼痛
d)口腔粘膜上皮シート移植により予期される有害反応
　培養調整作業、培養に用いる試薬、移植時の免疫反応から、発熱、悪寒、皮疹、アレルギー反応

（3）重要な有害事象の報告
研究責任者は、重要な有害事象の条件を満たす事例が発生した場合は、速やかに重篤な有害事象の報告に準じて報告を行う。

（4）その他の有害事象
その他の有害事象については、研究担当者は適切に診療録および症例報告書に記載する。

（5）法令に従った報告
研究担当医師は、疾病等の発生を知ったときは、実施する医療機関の管理者及び研究責任者に対し、速やかにその旨を報告する。
　報告を受けた実施する医療機関の管理者または研究責任者は、当該研究担当医師に対し、本臨床研究の中止その他の必要な措置を講ずるように指示する。また、発生した事態及び講じた措置について細胞培養加工施設に速やかに通知しなければならない。

1) 認定再生医療等委員会への報告
　実施医療機関の長は、次に掲げる事項を知ったときは、以下の①～③に定める期間内に当該事項を認定再生医療等委員会に報告する。
① 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるものまたは当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの：7日
　　イ 死亡
　　ロ 死亡につながるおそれのある症例
② 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるものまたは当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの：15日
　　イ 治療のために医療機関への入院または入院期間の延長が必要とされる症例
　　ロ 障害
　　ハ 障害につながるおそれのある症例
　　ニ 重篤である症例
　　ホ 後世代における先天性の疾病または異常
③ 再生医療等の提供によるものと疑われるまたは当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生（①、②を除く。）：再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して60日ごとに当該期間満了後10日以内

　実施医療機関の長は、認定再生医療等委員会から意見を述べられた場合には、当該意見を受けて講じた再生医療等提供計画の変更その他の措置について当該認定再生医療等委員会に対し報告を行う。
2) 厚生労働大臣への報告
　実施する医療機関の管理者は、上記1)の①、②の事項を知った時には、1)の①、②に定める期間内に当該事項を厚生労働大臣に報告する。
　以下の時期に経過観察を行い安全性及び有効性を確認する。なお、試験期間中については以下の実施日以外においても必要に応じて観察、評価を行うものとする。 手術日、術後1日目、1、3、4、12、24、36、48週後（終了時）、または治療中止時 　なお、研究責任者は、実施医療機関において発生した研究期間中の全ての重篤な有害事象、研究終了（中止）後に試験薬との関連性が疑われる重篤な有害事象について、速やかに学長及び病院長提供機関管理者に報告する。報告は、業務手順書に準じて、第一報（緊急報告）および第二報以降（詳細報告）とする。
再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等の発生の場合に当該疾病等の情報を把握できるよう、及び細胞加工物に問題が生じた場合に患者の健康状態等が把握できるよう、あらかじめ患者の同意を得た上で連絡先等の情報を収集し管理する。なお、得られた個人情報は、個人情報管理者及び個人情報分担管理者が適切に管理 する。
有
2018年10月20日
2018年02月22日
募集中 Recruiting

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

国立成育医療研究センター特定認定再生医療等委員会 Certified Special Committee for Regenerative Medicine, National center for child health and development
NA8150005
東京都世田谷区大蔵2-10-1 2-10-1 Okura Setagaya, Tokyo
03-3416-0181
kenkyu-ncchd@ncchd.go.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2017年08月14日

７　その他

「国立研究開発法人国立成育医療研究センターの保有する個人情報及び特定個人情報の保護に関する規程」に基づき、連結可能匿名化で個人情報を取り扱う。識別番号等を使用し、細胞加工施設に搬送し、製造番号等を用い細胞加工物を受理する。
無 No
関連する学会、研修会に参加して教育研修の機会を確保する。
・日本再生医療学会 (再生医療資格認定セミナー等)
・日本外科学会 ・日本小児外科学会
・日本内視鏡外科学会
また、医局内カンファレンスや東京女子医科大学とのミーティングにおいて、臨床研究、倫理指針及び再生医療に関する研修を行う。
苦情及び問合わせに対しては、再生医療等を行う医師が対応する。問合わせ先については同意説明文書に記載があり、連絡可能であるが、別の問合わせ先に連絡があった場合についても、連絡を受けたものより、実施責任者に連絡し直接対応する。
非該当
なし none
有
非該当
非該当
非該当
PB3170031
厚生労働省 Ministry of Health, Labour and Welfare

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 4-1_説明文書・同意確認書_20231204.pdf

変更履歴

種別 公表日
変更 令和6年1月9日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年4月3日 詳細 変更内容
変更 令和5年2月17日 詳細 変更内容
変更 令和4年8月10日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月22日 詳細 変更内容
変更 令和3年5月7日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年3月31日 詳細
変更履歴一覧