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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和元年12月9日
令和6年4月8日
複数回投与自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）の難治性虚血性下肢潰瘍患者を対象とした第1 / 2相臨床研究
複数回投与自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）の難治性虚血性下肢潰瘍患者を対象とした第1 / 2相臨床研究
順天堂大学医学部附属順天堂医院
桑鶴　良平
従来の薬物療法・手術療法に抵抗性である難治性虚血性下肢潰瘍患者に対する自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）複数回投与の安全性と有効性を探索的に検討する。
1-2
難治性虚血性下肢潰瘍
募集中
特定非営利活動法人先端医療推進機構特定認定再生医療等委員会東京
NA8150010

変更内容

管理者(多施設共同研究として実施する場合は代表管理者)
氏名：高橋　和久
氏名：桑鶴　良平
令和6年4月1日
管理者(多施設共同研究として実施する場合は代表管理者)
Name：Takahashi Kazuhisa
Name：Kuwatsuru Ryohei
令和6年4月1日
22 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
病院開設許可（届出）事項一部変更届（写）.pdf
令和6年4月1日

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和6年4月6日
jRCTb030190155
順天堂大学医学部附属順天堂医院
東京都文京区本郷３丁目１番３号
桑鶴　良平 Kuwatsuru　Ryohei

（１）再生医療等の名称及び分類

複数回投与自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）の難治性虚血性下肢潰瘍患者を対象とした第1 / 2相臨床研究 Multiple dose regenerative therapy using ex vivo expanded autologous peripheral mononuclear cells (MNC-QQ) for patients with non-healing ischemic hindlimb wound -Phase1/2 Study-( Regenerative therapy using MNC-QQ for patients with non-healing ischemic hindlimb wound )
複数回投与自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）の難治性虚血性下肢潰瘍患者を対象とした第1 / 2相臨床研究 Multiple dose regenerative therapy using ex vivo expanded autologous peripheral mononuclear cells (MNC-QQ) for patients with non-healing ischemic hindlimb wound -Phase1/2 Study-( Regenerative therapy using MNC-QQ for patients with non-healing ischemic hindlimb wound )
第二種
　本研究は、難治性虚血性下肢潰瘍患者の膝下から足趾潰瘍部位周辺へ生体外増幅培養した患者自身の末梢血単核球を移植し、本治療法の安全性を確認するためものである。本再生医療は、ヒト胚性幹細胞・人工多能性幹細胞等を用いず、遺伝子導入も行わず、自己の幹細胞（血管内皮前駆細胞）を含む末梢血単核球を培養に供して得られた細胞を移植する方法で行われる。リスク分類表に従い判断した結果、第二種再生医療等技術に分類されると判断した。

（２）再生医療等の内容

従来の薬物療法・手術療法に抵抗性である難治性虚血性下肢潰瘍患者に対する自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）複数回投与の安全性と有効性を探索的に検討する。
1-2
2018年09月25日
2026年03月31日
7
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
１．患者本人から文書による同意が得られること
２．同意取得時の満年齢が20歳以上75歳未満の者
３．下肢血管造影にて浅大腿動脈、膝窩動脈、膝下動脈（前脛骨動脈、後脛骨動脈、腓骨動脈）のいずれかに閉塞あるいは有意狭窄（70%以上）が確認された下肢虚血（閉塞性動脈硬化症）患者
４．発症時期が同意取得日より３カ月以上前の慢性下肢虚血患者
５．Rutherford分類５（潰瘍を有する）の患者
６・血管形成術、バイパス手術の適応がない（狭窄部位がびまん性、あるいは末梢の細小動脈に存在し、血管形成術やバイパス術が不適切）な患者		 1. Patients with written informed consent.
2. Patients are at the age of 20 to 75 at the time of informed consent.
3. Patients with Atherosclerotic PAD with >70% luminal stenosis in the leg arteries by digital subtraction angiography.
4. Patients who developed chronic hindlimb ischemia more than three months ago before having informed consent.
5. Patients of Rutherford classification, category 5.
6. Patients without adaptation for transluminal angioplasty or stenting and bypath surgery.
1. Rutherford分類6の患者
2. 踵に潰瘍のある患者
3. Buerger病の患者
4. 移植予定肢に対するバイパス術、血管形成術、他の外科的治療、もしくはLDLアフェレーシスから１か月以上経過していない患者
5. 糖尿病に対する内科的治療を行った結果、HbA1Cが8.0%以上の場合
6. 重度の全身性の感染症のある患者
7. 重度の貧血のある患者
8. 反対足に大切断の既往があり、立位ができない患者（立位ができ、歩行が可能な患者は対象とする）
9. NYHA3あるいは4、もしくは心エコー図で左室駆出率が25%未満の高度心機能低下患者
10. 活動性の糖尿病増殖網膜症等を治療する目的で血管新生阻害作用を有する薬剤の投与を受けている患者
11. 悪性腫瘍を合併する患者、又は悪性腫瘍の治癒後5年以内（乳がんは10年以内)の患者。ただし、皮膚基底細胞がんは治癒後すぐに研究に参加しても良い。
12. 血液腫瘍、骨髄増殖性疾患又は骨髄異形成症候群等の血液疾患を合併している患者
13. 妊婦、授乳婦又は本研究参加期間中に妊娠を希望している患者
14. スクリーニング期間の検査で、HIV、活動性のHBV、HCV、HT LV、梅毒のいずれかへの感染が認められた患者
15. 合併症等により余命が1年以内と考えられる患者
16. 同意取得前90日以内に他の治験に参加していた者（治験薬が投与されなかった場合を除く）
17. その他、研究責任医師又は研究分担医師が本臨床研究の対象として不適当と判断した者		 1. Patients of Rutherford classification, category 6.
2. Patients with wound on heel.
3. Patients with Buerger's disease.
4. Patients with treatments of angioplasty, bypath surgery or LDL-apheresis for expecting leg for cell transplantation within a month.
5. Patients with HbA1c more than 8.0 with the medication for diabetes.
6. Patients with severe systemic infection.
7. Patients with severe anemia.
8. Patients with major amputation of another leg.
9. Patients with NYHA3 or 4, or Left ventricular ejection fraction< 25%.
10. Patients who have treatment with anti-angiogenic medicine for proliferative diabetic retinopathy and other disease.
11. Patients have malignancy, or within 5 years after recover from malignant tumor (10 years after breast cancer), except for cutaneous basal cell carcinoma.
12. Patients with hematopoietic disorders such as leukemia, myeloproliferative disease, marrow dysplasia syndrome.
13. Pregnant women, lactating women, female patients who may be pregnant, and who plan the pregnancy by the end of the observation period.
14. Patients infected with HIV, active HBV, HCV, HTLV, or syphilis in screening test.
15. Patients not expecting live for a year or more.
16. Patients enrolled in any other clinical trial within 90 days before informed consent.
17. Any other reason that the Clinical Researchers may have for considering a case unsuitable for the study.
20歳 以上 20age old over
75歳 未満 75age old not
男性・女性 Both
臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師は、被験者が以下の理由により試験の継続が困難となった場合、臨床研究実施中のいつでも当該被験者の臨床研究への参加を中止することができる。また、被験者は臨床研究実施中のいつでもその理由を説明することなく臨床研究への参加を中止することができる。臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師は、被験者の臨床研究参加が中止される場合、中止日、中止理由、コメントを症例報告書に記載する。その際は、中止時に実施すべきすべての検査・観察を可能な限り行う。中止日は、臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師が中止を決定又は確認した日とする。なお、試験薬投与後の中止例の補充は行わない計画とする。

1. 臨床研究の継続による被験者の健康への容認できないリスクを避けるため、早期の中止が必要な有害事象が発現した場合、被験者の妊娠が判明した場合、もしくは被験者が有害事象により臨床研究の継続を望まない場合
2. 被験者が臨床研究実施計画書の組入れ基準を満たさないことが判明した場合、又は臨床研究実施計画書を遵守しなかったため、臨床研究の継続により被験者の健康へ容認できないリスクを与える場合
3. 被験者が来院せず、連絡も取れない場合。この場合は連絡を取ろうとしたことを原資料に記録する。
4. 被験者から臨床研究への参加辞退の申し出や同意の撤回があった場合。中止の理由が聴取できた場合は、症例報告書に記載する。
5. 臨床研究審査委員会、倫理委員会、又は規制当局が本臨床研究を中止した、又は中止するよう決定した場合
6. その他の理由により、臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師が当該被験者の本臨床研究への参加を中止することが適当と判断した場合
難治性虚血性下肢潰瘍 non-healing ischemic hindlimb wound
重症下肢虚血 Critical Limb Ischemia
有
・特定細胞加工物（MNC-QQ細胞）調製のための原材料として末梢血採取のための採血及び各種検査のための採血を実施する。
・特定細胞加工物（MNC-QQ細胞）の投与のための麻酔及び皮下及び筋肉への注射による投与を実施する。
 Drawing peripheral blood as material for cell processing product (MNC-QQ cells) and blood for various clinical tests.
Administration of cell processing product (MNC-QQ cells) subcutaneously or intramuscularly by injection under anesthesia .
・MNC-QQ複数回投与の安全性
＜安全性評価項目＞
副作用、有害事象、重篤な有害事象、臨床検査値・バイタルサイン、12誘導心電図		 Safety of multiple dose injection of MNC-QQ cells
<Safety evaluation criteria>
side effects, adverse events, serious advese events, clinical laboratory data, vital sign, 12-lead electrocardiogram
副次評価項目
・潰瘍完全閉塞の有無（主要な解析時は投与開始後6か月とする）
・潰瘍サイズ（創面積/創周囲長）：（対象肢に潰瘍が複数見られる場合は、すべての潰瘍の最大径の総和を潰瘍の最大径とする）
・Rutherford分類及びWIfI分類による虚血重症度の改善
・下肢生理機能検査
・下肢虚血性疼痛の評価：Visual Analog Scale (VAS)
・大切断・小切断の有無		 Efficacy of multiple dose injection of MNC-QQ cells
<Secondary evaluation criteria>
complete wound closure, wound size, Rutherford classification, WIfI classification, hindlimb physiological function test, VAS, major or minor amputation
●目的：従来の薬物療法・手術療法に抵抗性である難治性虚血性下肢潰瘍患者に対する自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞（MNC-QQ）複数回投与の安全性と有効性を探索的に検討する。
●治療対象：難治性虚血性下肢潰瘍患者
●目標症例数：7例
●試験期間：2018年再生医療等提供計画受理後～2026年03月31日
●評価項目
主要評価項目：MNC-QQ複数回投与の安全性
副次評価項目：MNC-QQ複数回投与の有効性
●患者の選択基準：順天堂医院形成外科に通院（または入院）中の年齢が20歳以上から75歳までの重症虚血性下肢潰瘍と診断された患者を対象とする。ただし、合併症や治療経過などにより、担当医師が不適切と判断した場合は除外する。
●細胞提供者の選定・適格性の確認方法：臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師は、スクリーニング期に、選択基準及び除外基準を基に患者の適格性を判定し、適格性を満たした患者を定められた手順(別添)に従って臨床研究に組入れる。
●原料となる細胞の採取方法：自施設において、通常の採血方法で患者本人より末梢血100 mLを採取する。
●細胞の加工方法：採血された末梢血は速やかに自施設の細胞加工施設である大学院研究基盤センターセルプロセシング室（CPC）（施設番号：FC3160087）に運ばれ、末梢血から分離した単核球を7日間培養した後に回収し移植用細胞とする。
●細胞加工物の投与方法：細胞移植は当院手術室で麻酔の下で実施し、
投与1回につき1 ヵ所あたり2×10＾5 個の細胞を50ヵ所、合計1×10＾7 個の細胞を投与する。すべての患者に4週間隔で合計3回投与を行う。

詳細は別添の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
田中　里佳 Tanaka Rica
順天堂大学 Juntendo University
医学部　形成外科学講座
113-8421
東京都文京区本郷2丁目1番1号 Hongo 2-1-1, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
03-3813-3111
rtanaka@juntendo.ac.jp
自施設
　順天堂大学医学部附属順天堂医院では救急科が設置されており、 専属のスタッフのほか他科からの出向専任医が配置され、初期診療補助、複数診療科に関わる疾患や特定の疾患（外傷、中毒、心肺停止）の治療や、集中治療、院内発症の急変の診療を行っている。診療の主体は１次および2次救急であるが、掛かりつけや院内患者の急変時には3次対応も行う体制が整えられている。救急科として2床と経過観察病床が確保されており、全自動除細動器、超音波診断装置などの設備が整っている。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

芝　いずみ Shiba Izumi
順天堂大学 Juntendo University
臨床研究・治験センター
113-8421
東京都文京区本郷2丁目1番1号 Hongo 2-1-1, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
03-3814-5672
03-3813-5018
jcrtc_operation@juntendo.ac.jp
医師
田中　里佳
順天堂大学
医学部　形成外科学講座
医師
水野　博司
順天堂大学
医学部　形成外科学講座
医師
福田　太郎
順天堂大学
医学部　形成外科
医師
藤井　美樹
順天堂大学
医学部　形成外科
医師
市川　祐一
順天堂大学
医学部　形成外科
医師
千田　大貴
順天堂大学
医学部　形成外科
医師
森重　侑樹
順天堂大学
医学部　形成外科
順天堂大学
藤林　和俊
順天堂大学
臨床研究・治験センター
一般社団法人日本再生医療学会
宮澤　直美
一般社団法人日本再生医療学会
臨床研究支援ユニット

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

末梢血単核球
再生医療等の提供を行う医療機関と同じ
以下の基準をすべて満たす場合、本試験の対象とする。
１．患者本人から文書による同意が得られること
２．同意取得時の満年齢が20歳以上75歳未満の者
３．下肢血管造影にて浅大腿動脈、膝窩動脈、膝下動脈（前脛骨動脈、後脛骨動脈、腓骨動脈）のいずれかに閉塞あるいは有意狭窄（70%以上）が確認された下肢虚血（閉塞性動脈硬化症）患者
４．発症時期が同意取得日より３カ月以上前の慢性下肢虚血患者
５．Rutherford分類５（潰瘍を有する）の患者
６・血管形成術、バイパス手術の適応がない（狭窄部位がびまん性、あるいは末梢の細小動脈に存在し、血管形成術やバイパス術が不適切）な患者
【選択基準の設定根拠】
重症虚血下肢により潰瘍を生じている患者において血行再建の適応がない患者においては将来下肢切断が予想される重症例であり、かつ保存的治療に抵抗性であると考えられるため
以下の基準のいずれかに該当する場合、本試験の対象としない。
1. Rutherford分類6の患者
2. 踵に潰瘍のある患者
3. Buerger病の患者
4. 移植予定肢に対するバイパス術、血管形成術、他の外科的治療、もしくはLDLアフェレーシスから１か月以上経過していない患者
5. 糖尿病に対する内科的治療を行った結果、HbA1Cが8.0%以上の場合
6. 重度の全身性の感染症のある患者
7. 重度の貧血のある患者
8. 反対足に大切断の既往があり、立位ができない患者（立位ができ、歩行が可能な患者は対象とする）
9. NYHA3あるいは4、もしくは心エコー図で左室駆出率が25%未満の高度心機能低下患者
10. 活動性の糖尿病増殖網膜症等を治療する目的で血管新生阻害作用を有する薬剤の投与を受けている患者
11. 悪性腫瘍を合併する患者、又は悪性腫瘍の治癒後5年以内（乳がんは10年以内)の患者。ただし、皮膚基底細胞がんは治癒後すぐに治験に参加しても良い。
12. 血液腫瘍、骨髄増殖性疾患又は骨髄異形成症候群等の血液疾患を合併している患者
13. 妊婦、授乳婦又は本研究参加期間中に妊娠を希望している患者
14. スクリーニング期間の検査で、HIV、活動性のHBV、HCV、HTLV、梅毒のいずれかへの感染が認められた患者
15. 合併症等により余命が1年以内と考えられる患者
16. 同意取得前90日以内に他の治験に参加していた者（治験薬が投与されなかった場合を除く）
17. その他、研究責任医師又は研究分担医師が本臨床研究の対象として不適当と判断した者
［被験者の安全性を考慮して設定された項目］ 本臨床研究を安全かつ倫理的に遂行することを考慮し、かつ信頼性のあるデータを得ることを考慮して、①～⑰の項目を設定した。
臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師は、以下の手順に従って採血を行う。
1. 採血は、静脈または動脈より行い、EDTA採血管に移す。各回全血100 mLの採血を行う。
2. 肘窩部皮静脈から採血が困難な場合は採血可能な他の部位から実施する。
3. 採血した血液は、臨床研究責任医師（研究統括責任者）があらかじめ指定した者が常温で順天堂大学難病の診断と治療研究センター内研究基盤センター　セル・プロセシング室に運搬する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞
　当該細胞加工物の原材料となる自己末梢血は、被験者本人から採血されたのち、直ちに施設内細胞加工施設（CPC）へ運搬される。当該特定細胞加工物の調製は特定細胞加工物標準書（添付資料）に従い、末梢血から分離した末梢血単核球（PBMNC：peripheral blood mononuclear cell）を基礎培地に5種類のサイトカインを添加した無血清培地を用いて1週間浮遊培養することにより行われる。細胞調製工程以降の培養工程はすべて、細胞加工施設として届出を行っている施設内に設置されたグレードA（ISO Class 5）環境が担保された無菌操作エリア内で無菌的に実施される。加工された細胞加工物は、直ちに被験者本人へ投与され保管等は行わない。
　出荷に際しては、簡易エンドトキシン試験を出荷前に行い、エンドトキシンの混入を否定するほか、無菌試験（液体培養法）、マイコプラズマ試験（PCR法）、エンドトキシン試験（比色法）にて最終的な細菌等の混入の有無を判定する。
　さらに出荷時には、細胞加工物の有効性を担保するための検査として、細胞特性評価試験を実施する。
当該細胞加工物の被験者への移植は、順天堂医院手術室において手順書に従い、適切な麻酔下で皮下及び筋肉への注射により投与される。すべての被験者へ4週間隔で合計3回投与を行う。
無
順天堂大学形成外科
FC3160087
順天堂大学セル・プロセシング室
該当なし

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

【臨床の安全性】
　これまで国内外の他施設において類似の臨床研究が実施されているほか本研究責任者がヒト幹細胞を用いた臨床研究に関する指針施行前に実施した「自己G-CSF動員末梢血CD34陽性細胞を用いた糖尿病性難治潰瘍の治療に関する臨床研究」においても造腫瘍や異所性発現等の重大な有害事象の報告はなく（Tanaka R, Cell Transplantation,2014）、使用細胞の安全性は高いと考えられる。
　本製造と同じ工程にて調製(7日間)した製品（自己末梢血単核球生体外培養増幅細胞：MNC-QQ）を前臨床試験にて確認した。下記の結果より製造工程により製品の安全性は損なわれないと考える。また、エンドトキシン、マイコプラズマ、無菌試験を実施し、出荷時の細胞加工物の安全性を確保する。
1. 造腫瘍性試験：
MNC-QQ 1 x 107個を免疫不全マウス（BALB/cAJclnu/nu）の背部皮下に接種し17週間観察を行った。この結果実施した9例ともに腫瘍形成および異所性発現は確認されなかった。
2. 核型異常：
MNC-QQ(3人分)に対して、G-Band法による核型解析を行った結果、染色体異常は認めなかった。
3. 残留物の確認：
MNC-QQ(2人分）に対して、洗浄後の培地添加物等の残留量の確認を行った結果、血清アルブミン、IL-6、TPOは全て検出感度以下であった（アルブミン：< 1.0 mg /dL、IL-6：<0.2 pg /mL、TPO：< 0.40 fM/mL）。例えば、IL-6の臨床検査での基準値は≦4.0 pg /mL（SRL社HPより）であることからも体内に入る残存物により有害事象が発生する可能性は極めて低いことが示唆され、洗浄工程は妥当と考えられる。
４．ヒト臨床研究
　本研究に用いる細胞と同様の細胞加工物を用いて、難治性四肢潰瘍患者を対象としてFirst in human、単回投与試験を既に実施している。その結果、当該細胞と因果関係があると考えられる有害事象は発生せず、同細胞の安全性が示唆されている。
　本製品製造における培養過程で用いるStemline II培地（Sigma-Aldrich市販品）には、非自己由来材料としてヒトアルブミンを含むことが示されている。しかし本培地はGMPグレードで製造され、製造元よりヒトアルブミンがHIV-1、HIV-2、 HCV、HBsV抗体と反応しないドナー由来であることが示されており、製造地アメリカにおいてFDAのDMF(Drug /Device Master File)に登録されている。したがって製品の安全性を含む品質が確保されていると考える。
　難治性虚血性下肢潰瘍に対する現在の一般的な治療法は、１）保存的治療として、基礎疾患に対する投薬を中心とした内科治療、２）局所的治療として、洗浄・創浄化、軟膏等外用薬塗布、抗生剤を用いた感染コントロールおよび陰圧吸引療法、３）外科的手術として、壊死組織除去術、植皮術、非弁形成術などの創傷処置で経過観察、の三つに大別される。これらの治療によって潰瘍や・壊疽や安静時疼痛の改善が認められない場合には、切除術が適応される。このような従来の治療では、病状の改善は必ずしも十分ではない。ところが、近年、本疾患に対する新しい治療アプローチとして、潰瘍部の血管再生を促す細胞治療法が先進医療等として一部の施設で試みられている。すなわち、慢性閉塞性動脈硬化症やバージャー病に対する骨髄細胞、末梢血幹細胞、末梢血単核球移植による血管再生治療、および多血小板血漿を用いた難治性皮膚潰瘍治療がそれである（Tateishi-Yuyama E et al,Lancet, 2002）。しかし、骨髄からの細胞採取やG-CSFの投与などは患者に負担をかけるだけでなく、糖尿病などの基礎疾患がある場合には血管再生療法に使用する細胞の機能が低下し細胞数も減少することが共同研究Tepperらに指摘されており（Tepper OM et al, Circulation, 2002）、新しい治療アプローチにおいても十分な結果が得られないケースが報告されている（Stepanovic, V et al, Circ Res, 2003, Awad O et al, Stem Cell, 2005）。
　本研究では、患者本人から採血により採取した末梢血から単核球を調製し、生体外で培養することにより基礎疾患がある患者の単核球の機能と数を回復させた上で移植を行う。この方法により、従来の治療よりも患者の負担が少なく、かつ効果的な治療が期待される。
【我々の研究グループにおける研究の推移】
1997年に浅原らの研究グループは、血管内皮前駆細胞が成体の末梢血にCD34陽性細胞として存在することを初めて明らかにし、vasculogenesis（脈管新生）という概念をもたらした（Asahara T, Science, 1997）。続いて、組織虚血により血管内皮前駆細胞が骨髄から末梢血へ強制動員され、血管再生に関与することが明らかになった（Takahashi T, Nature Med, 1999）。本研究責任者もG-CSF動員自己末梢血CD34陽性細胞を用いた難治性糖尿病性潰瘍患者の治療を行い、成果を上げている（Tanaka R, Cell Transplantation, 2014）【自施設】。共同研究者である東海大学・増田と浅原は、EPCの再生能力を高めるため、無血清条件下での生体外増幅培養を開発し、モデル動物にて培養EPCの有効性を確認している（Masuda H et al, Stem Cells Transl Med, 2012）。本研究の責任者らは、本技法を用いて糖尿病モデルマウスにおいて有効性を世界で初めて示唆した（Tanaka R. et al, Diabetes 2013）【自施設】。本
研究の責任者らは、こうした近年の研究成果を踏まえ、本疾患に対する新しい療法を将来確立すべく、自施設において基礎研究ならびに非臨床試験（小動物‐マウス、大動物‐ブタ）を実施してきた（Masuda H et al, J Am Heart
Assoc, 2014) 【自施設】。（詳細は「別紙 同様のヒト幹細胞臨床研究に関する国内外の研究状況（文献1） 参照」）。さらに自施設においてMNC-QQの単回投与によるFirst in human試験として、難治性四肢潰瘍患者１０例を対
象として安全性を主要評価項目としたヒト第I相臨床研究を実施しており、MNC-QQの安全性を確認したほか、一定の有効性を示した（Tanaka R, unpublished data）【自施設】。
【自施設における基礎研究】
QQ培養法により得られる細胞（MNC-QQ）の特性解析を行い、以下の結果を得ている（Masuda H. et al, J Am Heart Assoc, 2014）。
1) 組織生成能に反映する分化型EPC (Definitive-EPC；DEPC)の数は、同じ血液量から得られる末梢血単核球数の19倍と高効率で得られることを確認した。
2) フローサイトメトリー法の結果から、MNC-QQは末梢血単核球と比較して、幹細胞マーカーの増加、内皮細胞マーカーの増加が確認された。
3) リアルタイムPCRによる遺伝子発現解析により、末梢血単核球に対してMNC-QQは血管新生および筋原性サイトカインの発現増加が確認された。さらに抗線維化機能を介して血管再生や組織再生に重要な役割を果たすMMP-2、MMP-9などのマトリックスプロテアーゼ（MMP）は、MNC-QQで末梢血単核球と比較して有意に増加していた。
4) 血管形成能を評価した結果、生体外においてMNC-QQは末梢血単核球よりもIn vitro血管形成能が高いことが示唆された。
【自施設における非臨床研究】
1) 小動物：マウス
　マウス下肢虚血モデルの虚血部位へのMNC-QQおよびPBMNC末梢血単核球移植の結果は、健常脚に対する血流率で比較した。虚血後21日目のMNC-QQ移植群は、コントロール群（細胞なし）およびPBMNC末梢血単核球移植群に比べて血流がそれぞれ1.85倍、1.80倍に改善した。またMNC-QQ群では下肢切断に至る頻度が最も低く、治癒する割合が最も高かった。すなわちMNC-QQ移植は、下肢虚血に対して高い治療効果を示した。また、MNC-QQ移植は、末梢血単核球移植群およびコントロール群（細胞なし）に対して血管形成、動脈形成、筋形成が向上し、逆に線維化を抑制しており、組織修復において優位な結果であった（Tanaka R, WorldStem CellSummit 2013, San Dieg o, CA, 2013）。さらにマウス下肢虚血モデルへのMNC-QQの複数回投与試験
により、一回投与量を低く設定しても治療効果が認められたこと、虚血マウスの下腿筋肉へ複数回投与したほうが高い血流改善効果が得られることが明らかになった。
2) 大動物：ブタ
　免疫抑制剤を投与した家畜ブタ（20 kg以上、3頭）に2.5 cm四方の潰瘍を作成し、潰瘍部周囲 2×10^7個/匹のMNC-QQを移植した。これを生理食塩水移植群と比較しMNC-QQ細胞移植効果を判定した。結果、移植後10日目、14日目、17日目にMNC-QQ細胞移植群のほうが生理食塩水移植群よりも有意に高い潰瘍縮小率を認めた。潰瘍の組織学的評価をHE染色にて行った。結果、MNC-QQ細胞を移植した群では真皮の膠原繊維の構築が整い、より成熟した瘢痕が認められた(Kado M et al, Cell Transplantation, 2018 )。詳細は「別紙 自家末梢血単核球細胞移植概要書（4. 非臨床試験における生物学的実験） 参照」
【自施設におけるヒト臨床研究】
　難治性四肢潰瘍患者10例に第I相試験臨床研究にて本細胞治療（単回投与）を実施し（First in human）、一定の安全性と有効性が確認された（Tanaka R, unpublished data）。
　上記の結果から、末梢血単核球のQQ培養法によって製造された細胞は、末梢血単核球の血管再生能及び創傷治癒能を向上させることが示され、複数回投与によりその効果性の向上が期待できる。さらにG-CSF投与やアフェレーシス（成分採血）、また磁気ビーズなどを用いる細胞調製の過程を経ず、外来などでの通常の静脈採血により細胞を調製し培養するため、患者の身体的負担と副作用の危険性および経済的負担を軽減することから、今後様々な虚血性疾患治療において新たな治療選択肢となることが期待される。
順天堂大学難病の診断と治療研究センター内に設置された研究基盤センター・セルプロセシング室には、閉鎖系調製装置（アイソレータ）1台及び開放系調製装置（安全キャビネット）２台が配置されており、本臨床研究の実施に必要な細胞調製設備としての要件を十分満たしている。
　以上の実績により、既存の治療に抵抗性の難治性虚血性下肢潰瘍に対するMNC-QQを用いた複数回投与による臨床研究を行うことが可能であると判断した。
投与量の根拠：
　マウス背部潰瘍モデルにおいて一回細胞投与数が1x10^3個/部位/個体にてコントロール群にくらべ有意に潰瘍縮小効果が認められたため、ヒト体重換算を行い、ヒトにおける一か所の細胞投与数を2x10^5個とした。
投与回数の根拠：
　マウス重症下肢虚血モデルにおいて、下腿への1回投与に比べ3回投与のほうが移植後14日目の早期の血流改善が認められたため重症虚血下肢に対しては3回投与を実施することとした。
特定細胞加工物の投与の可否の決定の方法
以下のすべてを満たした場合に投与可とする。
１． 被験者からの同意の取得
　・参加時に同意を得る。
２． 学内委員会による判定
　・被験者からの採血前に適応の可否を協議する。
３． 製造における出荷判定
　・投与する細胞（MNC-QQ）の出荷判定を目的として細胞培養工程における無菌確認および細胞数の計測を行う。
方法）
無菌確認：細胞観察時に目視にて、培養液の濁りの有無を確認する。培養液が濁っている場合は、顕微鏡観察にて菌汚染の有無を確認する。
エンドトキシン試験：細胞調製時の細胞加工物洗浄液を用いてエンドトキシン迅速試験を実施し、エンドトキシンの有無を確認する。
細胞数計測：トリパンブルー法による顕微鏡下での計測。
　以上の結果及び移植前の被験者の全身健康状態を確認し、研究責任医師（または研究分担医師）が総合に判断し投与の可否を決定する。
　投与前の細胞において目視または顕微鏡下における観察、エンドトキシン迅速試験等において安全性に疑義が生じた場合には、製造部門担当者は研究実施責任者または分担者へその旨を報告し、その対応について指示を仰ぐ。連絡を受けた実施責任者または分担者は試験結果を精査し、被験者への投与の可否を判断する。
　投与後に安全性に疑義を生じる結果を知った場合には、該当部門の担当者は直ちに実施責任者または分担者へ連絡を行う。連絡を受けた実施責任者または分担者必要に応じて、被験者が適切な治療を受けられるように配慮する。
省令第16条（試料の保管）に基づく法令順守を行う。再生医療等を受ける者が感染症を発症した場合等の原因の究明のため、被験者の同意が得られた場合、当該再生医療等に用いた細胞加工物の一部を、再生医療等を行った日から一定期間保存する。得られた細胞加工物が微量であり保存が困難な場合はその理由を含め製造記録書に明記する。
保管された細胞加工物は保管期間終了後廃棄処分とする。その際、個人情報の保護に留意しつつ、当該施設（順天堂大学）の規定に従った方法で適切に廃棄する。
疾病等の報告は法第17条、18条を順守する。
再生医療等提供機関の管理者は、再生医療等提供計画に記載された再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等の発生を知ったときは、以下のとおり報告を行う事とする。また、特定細胞加工物製造事業者又は再生医療等製品を用いた場合においては当該再生医療等製品の製造販売業者に対し、発生した事態及び講じた措置について速やかに通知する事とする。
【疾病等の内容-1】
以下に掲げる疾病等の発生のうち、再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるもの疑われる感染症によるもの
イ 死亡
ロ 死亡につながるおそれのある症例
報告の期限：7日以内
報告先：地方厚生局長及び特定認定再生医療等委員会
【疾病等の内容-2】 以下に掲げる疾病等の発生のうち、再生医療等の提供による ものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるもの疑 われる感染症によるもの
イ治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例
ロ 障害
ハ 障害につながるおそれのある症例
ニ 重篤である症例 ホ 後世代における先天性の疾病又は異常
報告の期限：15日以内
報告先：地方厚生局長及び特定認定再生医療等委員会
【疾病等の内容-3】 再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等 の提供によるものと疑われる感染症による疾病の発生等（上 記に掲げる疾病を除く。）
報告の期限：再生医療等提供計画を地方厚生局長に提出した 日から起算して60日ごとに当該期間(60日)満了後10日以内
報告先：特定認定再生医療等委員会
　移植後観察期間中に認められた疾病などの発生・有害事象等につい ては、本細胞移植治療との因果関係の有無に関わらず、正常 化あるいは評価期間前のレベルに回復するか、臨床研究責任 医師あるいは分担医師が回復と判断
するまで追跡調査を行 う。ただし、臨床研究責任医師あるいは分担医師が回復と判断した場合、回復と判断した根拠を診療録に記載するものとする。なお、器質的な障害で不可逆的な有害事象が認められ た場合は、症状が安定ま
たは固定するまで追跡調査を行うこととする。
　観察期間終了後については、研究責任医師又は分担医師が定期的に外来診療にて診察にあたり、継続的な追跡調査、効果についての検証を行う。
臨床研究責任医師又は臨床研究分担医師は、スクリーニング期に以下の項目を調査する。
・ 被験者識別コード
・ 文書同意取得日
・ 性別
・ 生年月日
・ 発症時期
・ 合併症の有無及びその内容
・ 原疾患に関する既往歴、原疾患の治療歴
・ 同意取得時から遡って1年以内の既往歴の有無、内容及び発症時期
・ 同意取得時から遡って28日以内に使用を終了した前治療薬又は前治療療法の有無、内容及び終了時期
有
2018年09月25日
2018年09月26日
募集中 Recruiting

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

特定非営利活動法人先端医療推進機構特定認定再生医療等委員会東京 JAPMSAM Specific Certification Committee of Regenerative Medicine in Tokyo
NA8150010
愛知県愛知県名古屋市千種区千種2-24-2 千種タワーヒルズ205 205 Chikusa Tower Hills, 2-24-2, Chikusa, Chikusa-ku, Nagoya, Aichi, Aichi
052-745-6881
nintei@japsam.or.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2020年09月02日

７　その他

臨床試験を実施するにあたっては、被験者のプライバシーを保護する。被験者の個人名、性別等、個人が同定できる情報を開示しないために対応表を作成した上で独自に割り付けた被験者番号にて匿名加工情報として取扱う。対応表等の情報は情報管理責任者が保管・管理する。保管に関しては、不特定の者が閲覧可能な状態とならない場所とする。
また以下の法令順守に際して病院既定の個人情報取扱い規定
に従い適切に管理する。
法第16条：記録の保存
省令第34条：再生医療等に関する記録及び保存
記録事項：
・再生医療等を受けた者の住所、氏名、性別及び生年月日
・病名及び主要症状
・使用した特定細胞加工物等の種類、投与方法その他の再生医療等の内容及び評価
・再生医療等に使用した細胞に関する情報（入手先、検査結果等）等
無 No
順天堂大学既定の講習を受講した者を臨床研究の参加要件にしている。再生医療移植に携わる医師は学会、論文等における最新情報の入手を行う。またCPCにおける細胞加工への従事者は教育訓練手順書に基づき運用する。
【再生医療移植に関する苦情および問い合わせ】
同意説明文書に以下の記載のもと、臨床研究責任医師らへ苦情および問い合わせを受ける窓口を設定している。連絡を受けた際に、症例報告書に記載するとともに本臨床研究の安全性に関する新たな情報を得た場合には、速やかに医学部長、臨床研究責任医師および分担医師に文書で報告する。臨床研究責任医師および分担医師は被験者へ追加説明し、必要に応じて説明文書・同意文書の改定を行う。

この臨床研究を担当する医師の氏名、連絡先この臨床研究について分からないことやさらに詳しい説明をご希望される場合、いつもと違う症状が現れた場合、心配なことがある場合、気がかりなことがある場合は、いつでもご連絡ください。
1)臨床研究責任医師
氏名；田中 里佳（職名：教授）連絡先：03-3813-3111（内線71084）
【細胞加工施設に関する苦情】
苦情・回収処理に関するSOPに基づき対処する。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
該当
UMIN000034775
大学病院医療情報ネットワーク（UMIN）センター University Hospital Medical Information Network (UMIN) Center

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 5 同意説明文書　変更申請　050923　マスキング.pdf

変更履歴

種別 公表日
軽微変更 令和6年4月8日 (当画面) 変更内容
届出外変更 令和5年11月22日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年8月22日 詳細 変更内容
届出外変更 令和5年7月25日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年6月19日 詳細 変更内容
変更 令和5年6月6日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年8月30日 詳細 変更内容
変更 令和3年5月10日 詳細 変更内容
変更 令和2年9月29日 詳細 変更内容
新規登録 令和元年12月9日 詳細
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