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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第一種
令和3年6月23日
令和6年2月1日
令和5年9月20日
令和5年2月28日
難治性皮膚潰瘍患者を対象とした骨髄間葉系幹細胞療法の安全性に関する第1相臨床試験
難治性皮膚潰瘍に対する骨髄由来間葉系細胞療法の安全性試験
広島大学病院
工藤　美樹
本研究では、難治性皮膚潰瘍患者を対象として、「テムセル®HS注」の静脈内投与または皮内注射の安全性を評価する。また、「テムセル®HS注」が組織障害の進行を抑制し、皮膚潰瘍の改善をもたらし得るかに関しても探索的に評価する。■研究の対象となる疾患の患者数：諸統計により6万人以上と推測する。■研究の対象となる疾患に対しては、外用薬・植皮・有茎皮弁移植などが行われているが標準的治療法は未確立である。一方、動物モデルを用いた検討により、骨髄由来間葉系幹細胞(BM-MSC)が潰瘍面の治癒を促進することが報告されており、実際の臨床経験としても糖尿病性潰瘍、重症熱傷性潰瘍等に加え、先天性表皮水疱症などに対してBM-MSCの投与により潰瘍面の縮小・疼痛の改善・植皮の生着促進など、従来の治療法では期待しがたい効果が観察されたとの症例報告がなされており、従来より優れた効果を期待できると判断した。
1
難治性皮膚潰瘍
研究終了
広島大学再生医療等委員会
NA8150006

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第一種
令和5年12月18日
jRCTa060210018
提供しようとする再生医療等の名称 難治性皮膚潰瘍患者を対象とした骨髄間葉系幹細胞療法の安全性に関する第1相臨床試験
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 広島大学再生医療等委員会 (NA8150006)
2023年02月28日
2
/ 被験者2名は放射線皮膚炎が原因の難治性皮膚潰瘍を有する患者であり、2名とも男性で年齢は34歳、52歳である。重度の合併症はなく、既往歴、現病歴及び薬剤アレルギーについては2名とも認めなかった。 The two subjects were patients with intractable skin ulcers who had developed radiation dermatitis, and both were male, aged 34 and 52. There were no serious complications, and neither patient had any past or current medical history or drug allergies.
/ 5例登録の計画であったが、対象疾患の被験者がおらず2例で中止した。登録した2例のうち1例は治療完遂にて終了、1例は途中中断にて経過観察を行っていたが、本研究終了に併せて中止した。 The plan was to enroll 5 patients, but the study was canceled after 2 patients because there were no subjects with the target disease. Of the 2 patients enrolled, 1 patient completed the treatment, and 1 patient was discontinued midway for follow-up observation, but was discontinued at the same time as the end of this study.
/ ヒト(同種)骨髄由来間葉系幹細胞（テムセル® HS注）との因果関係があると判断された有害事象（疾病等）は、気分不良Grade1 1件、発熱Grade1 4件、Grade2 1件、Grade3 1件、異臭Grade1 3件、皮下血腫Grade1 1件であった。
全ての有害事象は一過性で回復した。		 Adverse events (diseases, etc.) that were determined to have a causal relationship with human (allogeneic) bone marrow-derived mesenchymal stem cells (Temsel HS ) included 1 case of poor mood grade 1, 4 case of fever grade 1, 1 case of fever grade 2 and 1 case of fever grade 3. There were 1 case of grade 1 abnormal odor, and 1 case of grade 1 subcutaneous hematoma.
All adverse events were transient and recovered.
/ (1)主要評価項目：有害事象（有害事象の有無、重症度、発現時期）
2名とも有害事象を認めた。うち、因果関係がある事象は、気分不良Grade1 1件（1名）、発熱Grade1 4件（1名）、Grade2 1件（1名）、Grade3 1件（1名）、異臭Grade1 3件（1名）、皮下血腫Grade1 1件（1名）であり、全て治療期間中に発現した。
(2) 副次評価項目
1) 皮膚潰瘍の評価：2名とも放射線皮膚炎発症後から皮膚潰瘍は徐々に増大したが、テムセル® HS静脈投与により増大は止まり、縮小に転じた。2名とも投与終了後は、潰瘍の大きさはあまり変化せず、デブリードマン（壊死組織除去）及び皮膚局所再建術につながった。
2) 皮膚の疼痛に対するNumerical Rating Scale（NRS）スコアの変化量：2名とも放射線皮膚炎発症後から疼痛NRS スコアは増加したが、テムセル® HS静脈投与により低下に転じた。ただし、テムセル® HS局注後には一時的なスコアの増加を認めた。
3) バイタルサイン、血液検査、尿検査：バイタルサインでは、2名とも38℃の発熱を認め、テムセル® HSとの因果関係はありと判断された。 臨床検査では1名においてAST/ALT増加 Grade1 各1件を認めたが、テムセル® HSとの因果関係は否定された。重篤と判断された臨床検査値異常はなかった。		 (1) Primary endpoint: Adverse events (presence or absence of adverse events, Gradeing, timing of onset)
Both patients experienced adverse events. Of these, the causally related events were: poor mood Grade 1 (1 person), fever Grade 1 (4 cases (1 patient)), Grade 2 (1 patient), Grade 3 (1 patient), abnormal odor Grade 1 (3 cases (1 patient)). There was one grade 1 subcutaneous hematoma (1 patient), all of which occurred during the treatment period.
(2) Secondary endpoints
1) Evaluation of skin ulcers: The skin ulcers in both patients gradually increased after the development of radiation dermatitis, but the increase stopped and began to shrink after intravenous administration of Temcel HS. After completion of treatment in both patients, the size of the ulcers did not change much, leading to debridement (removal of necrotic tissue) and local skin reconstruction.
2) Change in Numerical Rating Scale (NRS) score for skin pain: In both patients, the pain NRS score increased after development of radiation dermatitis, but decreased after intravenous administration of Temcel HS. However, a temporary increase in score was observed after local injection of Temcel HS.
3) Vital signs, blood tests, and urine tests: Vital signs showed that both patients had a fever of 38 celsius degree, and it was determined that there was a causal relationship with Temcel HS. Clinical tests revealed one case each of AST/ALT increased Grade1 in one patient, but a causal relationship with Temcel HS was ruled out. There were no abnormalities in clinical test values that were judged to be serious.
/ 本研究では2例の投与結果であるが、皮膚潰瘍患者を対象とした骨髄間葉系幹細胞療法、テムセル®HS注を静脈内投与することで潰瘍を制御および縮小することができ、皮膚再建術後の良好な経過につながったと考える。ただし、テムセル®HS注の皮膚局所投与の効果は定かではなかった。また、痛みに対する評価では、テムセル®HS注の静脈内投与は、疼痛制御にある程度効果があると考えられるが、皮膚への局所投与は疼痛を増強する可能性があると考える。
発現した因果関係のある有害事象（疾病等）はコントロール可能であり、安全性には問題なく、テムセル®HS注の静脈投与は有効な治療と考える。		 The results of two cases showed that intravenous administration of TEMCEL HS injection for patients with intractable skin ulcers was able to control and reduce ulcers, and skin reconstruction was performed. We believe this led to a favorable outcome later on. However, the efficacy of topical skin administration of Temcel HS injection was not clear. In addition, in terms of pain evaluation, intravenous administration of TEMCEL HS injection is considered to be an effective treatment.
2024年02月01日

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年12月18日
jRCTa060210018
広島大学病院
広島県広島市南区霞一丁目２−３
工藤　美樹 Kudo　Yoshiki

（１）再生医療等の名称及び分類

難治性皮膚潰瘍患者を対象とした骨髄間葉系幹細胞療法の安全性に関する第1相臨床試験
 A Phase 1 Safety Evaluation of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem/Stromal Cells Therapy in Subjects with Refractory Cutaneous Ulcers ( A Safety Study of BM-Derived MSC Thrapy in Refractory Cutaneous Ulcers )
難治性皮膚潰瘍に対する骨髄由来間葉系細胞療法の安全性試験 A Safety Study of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem/Stromal Cells Therapy in Refractory Skin Ulcers( A Safety Study of MSC Therapy in Refractory Skin Ulcers )
第一種
すでに薬機法により製造販売の承認を受けている再生医療等製品を適応外使用として用いる臨床研究であり、当該製品は投与を受ける者以外の人の細胞が原料となっているため。

（２）再生医療等の内容

本研究では、難治性皮膚潰瘍患者を対象として、「テムセル®HS注」の静脈内投与または皮内注射の安全性を評価する。また、「テムセル®HS注」が組織障害の進行を抑制し、皮膚潰瘍の改善をもたらし得るかに関しても探索的に評価する。■研究の対象となる疾患の患者数：諸統計により6万人以上と推測する。■研究の対象となる疾患に対しては、外用薬・植皮・有茎皮弁移植などが行われているが標準的治療法は未確立である。一方、動物モデルを用いた検討により、骨髄由来間葉系幹細胞(BM-MSC)が潰瘍面の治癒を促進することが報告されており、実際の臨床経験としても糖尿病性潰瘍、重症熱傷性潰瘍等に加え、先天性表皮水疱症などに対してBM-MSCの投与により潰瘍面の縮小・疼痛の改善・植皮の生着促進など、従来の治療法では期待しがたい効果が観察されたとの症例報告がなされており、従来より優れた効果を期待できると判断した。
1
実施計画の公表日
2024年03月31日
5
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
以下の条件を全て満たす患者を対象とする。
１）同意取得時の年齢が20歳以上である。
２）原因によらず著しい肉芽形成不良および/または血流の低下・途絶が確認されており、通常の治療では再生を期待できず、生命に危険を及ぼし得る難治性皮膚潰瘍を有する。
３）本研究の参加に関して患者本人より文書同意が得られている。
 Each potential subject must satisfy all of the folllowing criteria to be enrolled in the study:
1. Being at least 20 years of age at the time of participation in the study.
2. Suffering from a life-threatening cutaneous ulcer expected to be refractory to conventional treatment as demonstrated by severely impaired granulation tissue formation and/or decreased/ceased blood flow.
3. Given a signed Informed Consent Form by the subject indicating that the subject or his/her representative understands the study purpose and required procedures and is willing to participate in the study.
以下のいずれかに該当する患者は除外する。
１）重篤なアレルギー歴を有する（薬剤過敏症および提供される再生医療等製品の原材料に対する過敏症を含む）。
２）制御が得られていない全身性の感染症を合併している。
３）生活に支障を来すほどの精神障害または精神症状を有しており、研究への参加が困難と判断される。
４）悪性腫瘍を合併する、あるいは5年以内に悪性腫瘍と診断された既往を有する。
５）妊娠中または妊娠の可能性を有する。
６）基礎となる皮膚疾患あるいは併発症の重篤化により医学的に不可逆的と判断された多臓器不全に陥っている。
７）6ヶ月以内に他の治療を目的とした治験・臨床研究に参加したことがある。
８）その他、実施責任者により研究参加が不適切と判断された患者。
 Any potential subject will be excluded from participating in the study when he/she meets any of the following criteria:
1. History of severe allergy (including drug hypersensitivity and allergic reactions to substances in the provided cellular products)
2. Coexistence of uncontrolled sytemic infection
3. Having a psychiatric symptoms or diorders that prevent him/her from participating in the study.
4. Concurrent presence or a history of malignant neoplasm within 5 years before the date of participation in the study.
5. Known or suspected to be pregnant.
6. Presumbaly irreversible multiorgan failure as a consequence of underlying skin disorders or comorbidities.
7. History of the participation of any other clinical trials within 6 months before the expected participation date.
8. Any conditions considered inappropriate for participation in this study by the principal investigator.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
被験者の中止基準：
実施責任者および研究分担者は、同意取得以降、以下に該当する事象が発生した場合は、当該被験者の研究を中止する。
1) 被験者により同意撤回の申し出があった場合
2) 登録後に被験者が不適格であると判明した場合
3) 有害事象の発生など安全性に対する総合的な判断により、研究の継続が困難と判断された場合
4) 被験者が死亡した場合
5) 臨床研究開始後に被験者の都合で、その後の必要な検査・観察の実施が不可能であることが判明した場合
6) その他、実施責任者又は研究分担者により、研究の継続が困難と判断された場合

研究全体の中止基準：
実施責任者および研究分担者は、研究の開始以降、以下に該当する事象が発生した場合は、研究全体を中止する。
１）研究対象薬の品質、安全性に関する重大な情報が得られたとき
２）対象者の募集が困難で予定症例を達成することが困難であると判断されたとき
３）予定症例数または予定期間に達する前に研究の目的が達成されたとき
４）特定認定再生医療等委員会が中止すべき意見を述べ、医療機関の管理者が中止を決定した時や厚生労働省大臣から停止を命ぜられたとき

なお、実施責任者は研究の早期中止の決定を行った場合は、その理由をそえて、実施医療機関の長、特定認定再生医療等委員会、本研究の関係者に文書で連絡し、中止後の処理にあたる。実施責任者は、被験者に対し速やかに中止及びその理由を伝え、被験者の安全性を確保する。
難治性皮膚潰瘍 Refractory Cutaneous Ulcers
有
他家ヒト骨髄由来間葉系幹細胞（テムセル® HS注: JCRファーマ社）の静脈内および皮下投与

 Intravenous and subcutaneous administration of allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal/stem cells
有害事象（有無、重症度、発現時期） Adverse events (presence/absence, severity, time points of the occurrence)
各症例の経過に関して以下を記述的に評価する。
1) 皮膚潰瘍の評価
2) 皮膚の疼痛に対するNumerical Rating Scale（NRS）スコアの変化量
3) バイタルサイン、血液検査、尿検査

 Descriptive accumulation of the following data in each study subject:
#1 Evaluation of status of cutaneous ulcers
#2 Changes of skin pain evaluated by Numerical Rating Scale (NRS)
#3 Vital signs, blood tests, and urine tests
別添の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
一戸　辰夫 Ichinohe Tatsuo
80314219
国立大学法人広島大学原爆放射線医科学研究所 Research Institute for Radiation Biology and Medicine(RIRBM), Hiroshima University
血液・腫瘍内科研究分野
734-8553
広島県広島市南区霞一丁目２−３ 1-2-3, Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, Japan
082-257-5861
nohe@hiroshima-u.ac.jp
自施設
緊急外来・高度救命センター・手術室を備えており、それぞれの専門スタッフが24時間体制で勤務している。20床の救急専用ベッドを有し、X線装置、心電図、輸血及び輸液のための装置を完備している。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

平田　泰三 Hirata Taizo
国立大学法人広島大学 Hiroshima University
病院　広島臨床研究開発支援センター
734-8553
広島県広島県南区霞一丁目２−３ 1-2-3, Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, Japan
082-257-1542
082-257-1993
tahirata@hiroshima-u.ac.jp
医師
田中　暁生
国立大学法人広島大学
大学院医系科学研究科　皮膚科学
医師
高萩　俊輔
国立大学法人広島大学
病院　皮膚科
医師
菅　崇暢
国立大学法人広島大学
病院　皮膚科
医師
松原　大樹
国立大学法人広島大学
病院　皮膚科
医師
削除　削除
削除
削除
医師
削除　削除
削除
削除
医師
削除　削除
削除
削除
医師
森樋　聡
国立大学法人広島大学
広島大学病院　皮膚科
医師
東　幸仁
国立大学法人広島大学
原爆放射線医科学研究所　ゲノム障害病理研究分野
医師
廣橋　伸之
国立大学法人広島大学
原爆放射線医科学研究所　放射線災害医療研究分野
医師
削除　削除
削除
削除
医師
吉田　徹巳
国立大学法人広島大学
病院　血液内科
国立大学法人広島大学
川野　伶緒
00744210
国立大学法人広島大学
病院　広島臨床研究開発支援センター
国立大学法人広島大学　
田村　奈津子
70837632
国立大学法人広島大学
病院　広島臨床研究開発支援センター
国立大学法人広島大学
川野　伶緒
00744210
国立大学法人広島大学
病院　広島臨床研究開発支援センター
国立大学法人広島大学
上田　恵子
30374383
国立大学法人広島大学
病院　広島臨床研究開発支援センター
国立大学法人広島大学
杉山　大介
00426652
国立大学法人広島大学
病院　広島臨床研究開発支援センター

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

無

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

テムセル®HS注
ヒト（同種）骨髄由来 間葉系幹細胞
JCRファーマ株式会社
再生医療等製品の承認番号：22700FZX00001000

【効能、効果又は性能】
造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病
＜効能、効果又は性能に関連する使用上の注意＞
１．ステロイド療法によっても十分な治療効果が得られない場合に使用すること。
２．本品の投与に際しては、急性GVHDの重症度等、【臨床成績＊】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

【用法及び用量又は使用方法】
　通常、体重1kg当たりヒト間葉系幹細胞として1回2×10e6個を、1バッグ当たり生理食塩液18 mLで希釈して、4 mL/分を目安に緩徐に点滴静注する。1週間に2回、投与間隔は3日以上とし、4週間投与する。なお、症状の程度に応じて、さらに1週間に1回、4週間投与することができる。
＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞
１．投与速度は、患者の状態により適宜増減できるが、同種細胞を静脈内投与することに起因するリスクとして、細胞塞栓、血栓形成及び血管内溶血が発現する可能性
があるため、最大6mL/分を超えないこと。（【臨床成績＊】の項参照）
２．体重が50kg以下の患者に対しては、全量を10分以上かけて緩徐に点滴静注すること。
３．本品の継続投与に関しては、実施の可否を慎重に検討すること。（【臨床成績＊】の項参照）

＊【臨床成績】は別添資料「テムセルHS注添付文書」を参照
投与場所：個室病室（静脈内投与・皮下投与とも） 全身麻酔を行える室内（皮下投与のみ）

１）テムセル®静脈内投与
① 体重1kg当たりヒト骨髄由来間葉系幹細胞として1回2×10e6個を、1バッグ当たり生理食塩液18 mLで希釈して、4 mL/分を目安に緩徐に点滴静注する。1週間に2回、投与間隔は3日以上とし、4週間投与する。ただし、有害事象等により研究対象薬の投与が中断された場合は、合計投与回数が8回に達するまでの期間が4週間を超えることを許容する。
② 上記の投与にて改善が見られない場合、さらに1週間に1回、4週間投与する。（最大12回まで）ただし、有害事象等により研究対象薬の投与が中断された場合は、合計投与回数が12回に達するまでの期間が4週間を超えることを許容する。
＊添付文書の一回投与量を超えない範囲で皮下投与との量の調整は可能とする
なお、テムセルの静脈内投与は、個室病室内で行う。
<使用上の注意事項>
・投与速度は、患者の状態により適宜増減できるが、同種細胞を静脈内投与することに起因するリスクとして、細胞塞栓、血栓形成及び血管内溶血が発現する可能性があるため、最大6 mL/分を超えないこととする。
・体重が50kg以下の患者に対しては、全量を10分以上かけて緩徐に点滴静注することとする。

２）テムセル®皮下投与
① 静脈内投与開始2週後以降、1週毎に潰瘍の縮小効果を評価し、潰瘍の縮小効果が得られていないと判断された場合、静脈内投与と併用して皮下投与を開始する。
ここで言う潰瘍の縮小効果とは、2週前時点の潰瘍面積に対する割合と定義し、20％以上縮小している場合を縮小効果ありと定義する。初回の評価で上記の縮小効果の有無を判定の上、皮下投与が開始された場合は以後の判定を行わず、縮小効果の評価のみを継続する。初回判定で皮下投与が開始されなかった場合には、翌週以降も判定を行うことを許容する。なお、対象とする潰瘍は、初回投与開始時点において最大面積である潰瘍を特定し、以降の評価は特定した潰瘍で、縮小効果の有無を判定する。また、一般に皮膚潰瘍は治療が奏効すれば1～2週間程度で縮小し始めるため、潰瘍の縮小効果の有無の判定開始時期を静脈内投与開始2週後とした。
＊ただし、静脈投与開始後2週間目の評価以前より増悪が明確な場合は医師の判断により、皮下投与を開始することを許容する。
② 投与量は、先行する同投与経路による治験を参考に、以下のように設定する。
テムセル®：週に1回又は2回、約2 cm間隔でヒト骨髄由来間葉系幹細胞として、1ヵ所につき50万個/250 μL を潰瘍部に皮下投与する。
なお、テムセルの皮下投与は、個室病室内で行うことを原則とするが、植皮術と併用する際は全身麻酔を行える室内で実施する。

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

JCRファーマ株式会社
無
予定
有
本研究の実施に必要な「テムセル®HS注」の提供
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
国立大学法人広島大学 Hiroshima University
該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

骨髄由来間葉系幹細胞は、骨髄に含まれる非造血系の接着性細胞であり、骨芽細胞・軟骨細胞・脂肪細胞への分化能を有するほか、造血幹細胞の支持細胞としても機能する多能性細胞である(Ref.1,2)。細胞学的にはCFU-F(colony forming unit-fibroblastic)の形成能を有し、CD73・CD90・CD108が陽性、CD45は陰性であり、CD34を含む造血系細胞の系列特異的表面抗原は発現していない(Ref.3)。また、接着細胞として培養は容易であり、旺盛な増殖力を示す。近年では、上述の機能に加え、免疫調節作用や組織修復作用を有することが報告されており(Ref1,2,3)、すでにわが国では保険適用の再生医療等製品として、造血幹細胞移植後の急性移植片宿主病を適応症とする他家骨髄由来間葉系幹細胞製剤「テムセル®HS注」、外傷性脊髄損傷を適応症とする自家骨髄由来間葉系幹細胞製剤「ステミラック®注」が臨床に利用されている。このような骨髄由来間葉系幹細胞の多彩な生理作用の機序には未解明の部分も残されているが、炎症・損傷部位局所への遊走による直接的作用に加え、細胞外小胞の分泌による遠隔作用が存在することが知られており(Ref. 4)、多くの動物実験においても間葉系幹細胞自体による直接的な毒性はほぼ報告されていない。
「テムセル®HS注」は2015年9月に保険適用薬として承認されて以来、すでに造血幹細胞移植後の急性GVHD症例678名以上に使用されている（2020年12月末日時点）。本治療の対象となる難治性皮膚潰瘍の患者と比較した場合、通常、本製剤の投与対象となる重症急性GVHD患者の全身状態はさらに不良であるが、これまでの市販直後安全性情報やreal worldでの使用経験により、急性GVHDに対するテムセル®HS注の静脈内投与が直接重篤な合併症を招来することは稀であることが確認されている(Ref. 5,6)。また、皮内投与については、国内で行われた表皮水疱症患者に対する臨床試験（UMIN000026645）では、薬事承認申請にまで至っており、許容されがたいほどの重篤な有害事象は報告されていない(Ref.7)。上記の医学的知見を踏まえ、本研究において、難治性皮膚潰瘍の患者に対して、「テムセル®HS注」を経静脈的・経皮的に投与する再生医療を提供することに関する安全性は担保されていると判断した。

参考文献:
1) Ucchelli A, et al. Nat Rev Immunol. 2008 Sep;8(9):726-36.
2) Aithal AP, et al. Stem Cell Investig. 2021 May 11;8:10.
3) Miura Y, et al. Chimerism. 2013 July-Sep;4(3):78-83.
4) Fujii S, Stem Cells. 2018 Mar; 36(3):434-445.
5) Murata M, Bone Marrow Transplant. 2021 May 11. doi: 10.1038/s41409-021-01304-y
6) https://temcell.jp/information/wp-content/uploads/2016/10/temcell_MSC_result.pdf
7) https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000030601
皮膚潰瘍は皮膚が欠損した状態のことで、その原因が除かれることによって、通常は上皮化し治癒する（創傷治癒）。しかし、内的または外的な要因によって、治療を行っているにもかかわらず創傷治癒が遅延し、潰瘍が拡大することがあり、このような皮膚潰瘍を難治性皮膚潰瘍という。
　難治性皮膚潰瘍を来す原因として、末梢神経障害（糖尿病など）、虚血（動脈硬化性疾患など）、静脈灌流異常（下肢静脈瘤など）、血管炎等、細菌・真菌感染、遺伝的要因（先天性表皮水疱症）などがある。難治性皮膚潰瘍に対しては、これらの原因を病歴、臨床症状、血液検査、皮膚生検、血流の評価、細菌・真菌培養検査から特定し、その原因の除去あるいは現病に対する治療を実施するとともに、局所的な治療が必要となる。しかし、難治性皮膚潰瘍は、その原因を特定し得たとしても、既存の方法では治療に難渋することが多い。
　具体的な既存治療は、局所処置とその原因によって以下に記載するような方法を併用して実施されている。まず局所処置の基本は外用薬であり、潰瘍の部位、深達度、滲出液の量、壊死組織の有無、感染兆候の有無、肉芽形成の状態、疼痛の有無などを観察し、ワセリン、スルファジアジン銀クリームなどを適切に選択する。また、潰瘍の状態によっては創傷被覆材を用いることもある。トラフェルミン製剤を併用することで血管新生作用や肉芽形成促進作用を期待できる。創部を被覆し陰圧をかけることによって、慢性の局所創傷の治療を促進させる閉鎖陰圧療法を行うこともある。創部周囲の血流に問題がなければ壊死の固着は外科的デブリードマンを行う。潰瘍の範囲によっては自家皮膚移植を行い閉創するが、難治性皮膚潰瘍では母床の形成が悪いため生着率は低く、皮膚移植を行える良好な創面を形成することも困難であることが多い。
　静脈のうっ滞が原因の場合、圧迫や静脈瘤の治療により静脈還流の改善を図る。動脈の血行性不良が原因の場合、血行再建が可能であればカテーテル治療や血管バイパス術を検討する。その他、高圧酸素療法、血行改善薬で血流改善を図る。糖尿病や膠原病など内科疾患がある場合は、潰瘍の局所治療に加えて内科的治療により原病をコントロールすることが重要である。しかし、これらの治療と局所処置にもかかわらず潰瘍の縮小がみられない場合、疼痛や感染の状態によっては患肢の切断を行うこともある。広範囲の熱傷においては人工真皮や屍体皮膚移植により一時的な創面の減少を図ることがあり、これらにより良好な母床を形成した後、自家分層植皮と自家培養表皮移植を行うこともできる。しかし、熱傷創部は感染により植皮が脱落することも多く、数回の皮膚移植が必要になる。その場合、潰瘍部には皮膚移植のほか、有茎皮弁、遊離皮弁が必要となるが、植皮や皮弁の生着は悪い。
　以上のように、重症の皮膚潰瘍に対しては、原因に基づき様々な治療が行われているが、難治化した場合の標準的な治療法は確立されていない状況にある。したがって、難治性皮膚潰瘍を有する患者は慢性的な皮膚潰瘍によって年余にわたる強い疼痛と日常生活制限を強いられることになる。広範囲熱傷等による重篤な皮膚潰瘍では、潰瘍部の感染から全身の重症感染症を引き起こし、死に至る可能性もある。また、難治性皮膚潰瘍は、上皮化した後にも瘢痕を形成し、将来の扁平上皮癌の発症母地となる他、関節部であれば拘縮による関節可動域の低下を引き起こす。現在、難治性皮膚潰瘍に対して、確立された治療法は存在せず、多くの患者は疼痛や長期にわたる局所治療の継続等により、著しくQOLが低下した状態での生活を余儀なくされている。加えて、潰瘍面からの感染等により、致死的な合併症の発症に至る危険性を回避することができない。すなわち、本病態を改善することが可能な新規治療法の開発は、極めて重要なアンメットニーズである。
　難治性皮膚潰瘍に対する間葉系幹細胞による治療に関しては、主に動物モデルを用いた検討により、治癒促進作用が報告されており、臨床的経験はまだ少数ではあるが、重症熱傷や糖尿病性潰瘍等に加え、表皮水疱症などにおける有用性を示唆する症例報告がなされている。したがって、難治性皮膚潰瘍に対する新規再生医療の開発を目標として、「テムセル®HS注」を経静脈的あるいは局所的に投与する治療を開発することには十分な医学的根拠が存在する。
提供する再生医療等に期待できる利益としては、皮膚潰瘍の難治化に関連する皮膚の壊死や脱落が抑制され、皮膚の再生を促進できる可能性があり、その結果、従来の治療では困難であった潰瘍形成部の組織の機能を温存できることである。一方、提供する再生医療等により起こり得る不利益としては、造血幹細胞移植後の急性GVHDに対する「テムセル®HS注」の使用ですでに観察されている有害事象の出現が想定される。「テムセル®HS注」の添付文書に記載されている重篤な有害事象は、ショック・アナフィラキシー・感染症（7.7〜10%）、胃腸出血(5.1%)、 肝機能異常(20.5%)、重篤な血液障害(5.1～28.2％)である。しかしながら、重篤な急性GVHDによる臓器障害の影響が背景に存在していることを加味して判断すると、難治性皮膚障害の患者を対象として「テムセル®HS注」を投与した場合、これらの事象が発生する頻度はより低いものと推測される。実際、保険承認後にステロイド抵抗性の急性GVHDに対して「「テムセル®HS注」が投与された381例の解析においては、「テムセル®HS注」が直接的に関与した致死的な事象は観察されていない。また、本製剤の皮下投与に関する有害事象としては、過敏症に加え、注射部位の疼痛・局所反応が想定されるが、国内で行われた表皮水疱症患者に対する臨床試験（UMIN000026645）では、試験中止に至るまでの重篤な反応は観察されなかった。
　したがって、難治性皮膚潰瘍に対する新規再生医療の開発を目標として、「テムセル®HS注」を経静脈的あるいは局所的に投与する治療の安全性を主評価項目として、皮膚潰瘍に伴う組織障害の進行を回避し、改善に導き得るかに関しても探索的な評価を行う再生医療等研究を行うことは妥当性を有すると判断した。
法に則り、予定されている再生医療の提供を直ちに中止するとともに、実施責任者に連絡し、実施責任者は可及的速やかに製造販売企業（JCRファーマ社）・特定認定再生医療等委員会・厚生労働大臣に報告するとともに、細胞の安全性に対する調査を依頼する。
被験者が本研究に起因する可能性がある疾病を発症した場合等の原因の究明のため、再生医療等に用いた細胞加工物の一部を、研究が終了した日から30年間保管する。
保管期間終了後は、感染性廃棄物として環境省の「廃棄物処理法に基づく感染性廃棄物マニュアル」に定められる方法で適切に廃棄を行う。
研究分担者は、本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われる疾病、傷害もしくは死亡又は感染症の発生（以下、疾病等の発生）を知ったときは、速やかに実施責任者へ報告する。実施責任者が疾病等の発生を知ったときは、速やかに実施医療機関の管理者へ報告するとともに、各研究分担者へ必要な措置を講ずるよう指示をする。また研究対象薬製造者へ発生した事態及び講じた措置を通知する。

実施責任者は、以下の事項を知ったときは、それぞれに定める期間内にその旨を実施医療機関の管理者に報告した上で、必要に応じて特定認定再生医療等委員会及び厚生労働大臣へ報告を行う。

①以下に該当する疾病等のうち、本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われるもの、又は本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの
1) 死亡
2) 死亡につながるおそれのある症例
報告期限：発生日から7日以内
報告先：特定認定再生医療等委員会・厚生労働大臣

②以下に該当する疾病等のうち、本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われるもの、又は本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの
1) 治療のための入院又は入院期間の延長が必要とされる症例
2) 障害
3) 障害につながるおそれのある症例
4) 重篤である症例
5) 後世代における先天性の疾病又は異常
報告期限：15日
報告先：特定認定再生医療等委員会・厚生労働大臣

③本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われるもの、又は本研究中の再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等
報告期限：60日ごと
報告先：特定認定再生医療等委員会
実施責任者は、被験者が臨床研究へ参加している間（試験製品最終投与後6ヶ月間）に起きる、すべての有害事象について、再生医療等の提供との因果関係の有無を判断し、症例報告書に記載する。
因果関係の判定は、以下のいずれかを選択する。
1) 因果関係なし
疾病等が再生医療等の提供と因果関係がないことについて、合併症・既往歴や併用薬、試験物の薬理学的性質等により、明らかに事象が説明できること
2) 因果関係あり
疾病等の発現時期と再生医療等の実施に合理性があり、被験者の合併症や既往症、又は併用薬・併用療法等の影響は考えられないこと
また、試験中に安全性に関する情報を収集するのみならず、可能な限り、広く長期にわたって安全性を一定診療の中で経過観察する。
本研究が難治性皮膚潰瘍に対する新規の再生医療等研究であることより、安全性に関する情報については、研究期間中に収集するのみならず、本研究への参加が終了した後も通常診療の中で、可及的長期間にわたり治療後フォローアップ外来等の体制により精緻かつ慎重な経過観察を継続することに努める。
無
実施計画の公表日
2021年06月23日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

無

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

広島大学再生医療等委員会 Hiroshima University Certified Committee for Regenerative Medicine
NA8150006
広島県広島市南区霞1-2-3 1-2-3, Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, Hiroshima
082-257-5908
iryo-seisaku@office.hiroshima-u.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2023年07月31日

７　その他

被験者の個人情報を保護するため、取り扱いには十分に注意を払う。症例報告書、書類、検体等はすべて氏名、生年月日等、個人を特定できる情報を削除し、被験者識別コードもしくは登録番号に置き換える。被験者識別コードと各被験者の対応表を作成し匿名化を行う。第3者が個人を容易に特定できる情報（氏名、住所など）との対応表は、施錠可能なロッカーなどに保管し、個人情報管理者管理する。
PC と記憶媒体 （ハードディスク、USB メモリーなど）に保存されたデータセットは暗号化し、パスワードを設定して第3者がファイルを利用できないようにする。データセット中には個人を容易に特定できる情報（氏名、住所など）は保存しない。
研究結果の報告、発表に関しては個人を特定される情報は公開しない。
本治療を行う者は、広島大学病院が定める医療安全管理及び医学系研究に関する定期的な（年1回以上）研修を受講しており、加えて、以下の内容に関して、「テムセル®HS注」を用いた再生医療等の実施に豊富な経験を有する日本造血細胞・免疫療法学会認定医（教育責任者：一戸辰夫）より十分な教育を受けるものとする。
教育内容：「テムセル®注HS」の適正な使用法に関する事項
本臨床研究についての苦情や問い合わせ事項がある場合には、下記の実施責任者まで常時連絡が可能な体制を整備している。

【苦情・問い合わせの窓口】
担当：　一戸　辰夫
広島大学病院　血液内科
〒734-8553　広島市南区霞１－２－３
TEL: 082-257-5861 FAX: 082-256-7108
受付時間：平日8:30-17:00
平日時間外、休日
広島大学病院時間外受付
電話番号 082-257-5092
非該当
なし None
有
非該当
非該当
該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 R3_04_説明同意文書マスキング版（ver1.4）.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年2月1日 (当画面) 変更内容
中止 令和5年9月22日 詳細 変更内容
変更 令和5年9月14日 詳細 変更内容
変更 令和4年5月11日 詳細 変更内容
変更 令和3年9月30日 詳細 変更内容
変更 令和3年8月27日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年6月23日 詳細
変更履歴一覧