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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第一種
令和2年2月7日
令和6年1月9日
令和3年11月30日
令和5年12月22日
同種iPS細胞由来軟骨移植による関節軟骨損傷の再生
同種iPS細胞由来軟骨を用いた膝関節軟骨損傷治療法の開発
国立大学法人京都大学医学部附属病院
高折　晃史
膝関節軟骨損傷患者に同種iPS細胞由来軟骨を移植する治療方法の安全性を評価する。 国内の膝軟骨損傷患者の手術適応件数は推計で年間１万件程度と考える。 既存治療の課題 自家軟骨細胞移植により一定の治療成績が得られているが、修復組織は軟骨ではなく線維性の瘢痕組織を含んでいる。移植した軟骨細胞は移植後しばらく経つと失われ、移植細胞自身が修復組織を作るわけではなく、移植細胞が一過性に分泌するサイトカインなどのtrophic effectによる修復だと考えられている。 本治療法の優位性 iPS細胞由来軟骨は移植部位に生着し、そのまま修復軟骨組織として機能するため、正常の軟骨組織に近い組織で修復することが期待される。iPS細胞は細胞老化しないためほぼ無限に増やすことができ、iPS細胞由来軟骨は免疫原性も低いことより、1種類のiPS細胞株から均質な軟骨を大量に作り、全ての患者に供給できる。
N/A
膝関節軟骨損傷
研究終了
京都大学特定認定再生医療等委員会
NA8150004

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第一種
令和5年12月27日
jRCTa050190104
提供しようとする再生医療等の名称 同種iPS細胞由来軟骨移植による関節軟骨損傷の再生
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 京都大学特定認定再生医療等委員会 (NA8150004)
2023年12月22日
4
/ 手術時平均年齢59歳(43-70歳)、男性1名、女性3名。膝関節損傷部位は、4 例全例で大腿骨内側顆部であった。術前のKellgren-Lawrenceグレードは、1 例がgrade I 、1例が grade II、2 例が grade 0であった。移植時の関節鏡 で、ICRS グレードは 4 例全例でグレード 3 であった。 Average age at surgery:59(43-70), 1 male, 3 females. The cartilage injury site was the femoral medial condyle in all four cases. Preoperative Kellgren-Lawrence grade was grade I in one case, grade II in one case, and grade 0 in two cases. Arthroscopy at the time of implantation revealed an ICRS grade of grade 3 in all four cases.
/ 本研究への参加に同意した膝関節軟骨損傷患者 4 例全例が適格と判断されて登録され、同種iPS細胞由来軟骨移植手術を延期することなく受けられた。観察期間中に、1例が追跡不能となり医師の判断により本研究を中止したが、3例は、術後12か月までの規定された観察・検査を受け、本研究を終了した。移植したiPS細胞由来軟骨を除去したものはいなかった。 All four cases with knee cartilage injuries who agreed to participate in this study were deemed eligible and enrolled, and underwent allogeneic iPS cell-derived cartilage transplantation without postponement.During the observation period, one case was discontinued from this study at the physician's discretion due to an adverse event, and three cases completed the study after undergoing the prescribed observation and examination up to 12 months postoperatively. None of the transplanted iPS cell-derived cartilage was removed.
/ 1例において術後6ヶ月以降に本研究と因果関係のない有害事象が報告された。医師の判断により本症例は研究中止となった。 One adverse event unrelated to this study was reported after 6 months postoperatively.This case was discontinued from the present study at the physician's decision.
/ 膝関節CT において、骨構造の破壊やiPS 細胞由来軟骨移植部の骨増成は生じなかった。膝関節MRIにおいてiPS 細胞由来軟骨の腫瘍化は認められなかった。また全身CT において、iPS 細胞由来軟骨の腫瘍化による遠隔転移の可能性はないと判断された。
術後6か月のMRIを用いた3D-MOCART 法による評価において、4 例全例で同種 iPS 細胞由来軟骨とネイティブ軟骨との癒合が認められた。術後12か月時に関節鏡を3 例に施行し、3 例全例で軟骨の修復が認められた; 2例はICRSグレードがグレード 3からグレード2に、1例はグレード3からグレード 1に改善した。術後12か月の生検による関節軟骨の再生評価も3 例に施行し、特にOsScoreのTissue morphologyスコアは 2 例で 3 ポイント(Hyaline)、1 例で 2 ポイント(Hyaline/fibrocartilage)であった。患者立脚型評価KOOSの術前と術後1年時の平均スコアにおいて、症状は術前73点から術後94点、痛みは術前67点から術後89点、日常生活機能は術前83点から術後88点、スポーツ活度昨日は術前38点から術後 50点、生活の質は術前41点から術後58点にそれぞれ改善した。		 CT of the knee joint showed no destruction of bone structure or bone augmentation of iPS cell-derived cartilage transplantation area. MRI of the knee joint also showed no evidence of tumorigenesis of iPS cell-derived cartilage. In addition, whole-body CT showed no possibility of metastasis due to tumor formation of iPS cell-derived cartilage.
In a 3D-MOCART evaluation using MRI at 6 months postoperatively, all four cases had successful engraftment of allogeneic iPS cell-derived cartilage with native cartilage. Arthroscopy was performed in three cases at 12 months postoperatively and showed cartilage repair in all cases; two cases improved from grade 3 to grade 2 and one case improved from grade 3 to grade 1 based on ICRS classification. Biopsy-based assessment of articular cartilage regeneration at 12 months postoperatively was also performed in three cases, particularly with OsScore Tissue morphology scores of 3 points (Hyaline) in two cases and 2 points (Hyaline/fibrocartilage) in one case. In the average preoperative and 1-year postoperative scores of KOOS as case-reported outcome measures, symptoms and stiffness score improved from 73 preoperatively to 94 postoperatively, pain score from 67 preoperatively to 89 postoperatively, function (daily living) score from 83 preoperatively to 88 postoperatively, function (sports and recreational activities) score from 38 preoperatively to 50 postoperatively, and quality of life score from 41 preoperatively to 58 postoperatively.
/ 同種iPS細胞由来軟骨は潜在的に腫瘍化リスクがあるが、膝関節軟骨損傷部への移植術後12か月の評価で、移植軟骨の腫瘍性増大は認めなかった。同種iPS細胞由来軟骨移植のfirst in human試験として、ヒトへの使用の安全性を確認できた。また術後臨床評価スコア、画像評価、関節鏡評価、組織評価においても改善を認め、同種iPS細胞由来軟骨移植は関節軟骨損傷に対し有用な治療になり得ることが示唆された。 Allogeneic iPS cell-derived cartilage is potentially at risk for tumorigenesis, but no neoplastic growths were observed at 12 months after iPS cartilage transplantation. Therefore, the safety of iPS cell-derived cartilage transplantation in humans was confirmed. Improvements in postoperative clinical, imaging, arthroscopic, and histologic evaluation scores were also observed, suggesting that iPS cell-derived cartilage transplantation might be a useful treatment for knee articular cartilage damage.

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年12月27日
jRCTa050190104
国立大学法人京都大学医学部附属病院
京都府京都市左京区聖護院川原町54
高折　晃史 Takaori　Akifumi

（１）再生医療等の名称及び分類

同種iPS細胞由来軟骨移植による関節軟骨損傷の再生 A clinical study for treatment of articular cartilage damage in knee joints with allogeneic induced pluripotent stem (iPS) cell-derived cartilage.( TACK-iPS )
同種iPS細胞由来軟骨を用いた膝関節軟骨損傷治療法の開発 Development of treatment of knee articular cartilage damage with iPS-cell-derived cartilage.( Development of treatment of knee articular cartilage damage with iPS-cell-derived cartilage. )
第一種
本研究は、膝関節軟骨損傷患者を対象に、ヒトiPS細胞から作製した同種iPS細胞由来軟骨の移植を行う。『「再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行令」及び「再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行規則」の取扱いについて』の図2（第一種・第二種・第三種再生医療等技術のリスク分類）に基づき、「人工多能性幹細胞」を利用するため上記のとおり判断した。

（２）再生医療等の内容

膝関節軟骨損傷患者に同種iPS細胞由来軟骨を移植する治療方法の安全性を評価する。 国内の膝軟骨損傷患者の手術適応件数は推計で年間１万件程度と考える。 既存治療の課題 自家軟骨細胞移植により一定の治療成績が得られているが、修復組織は軟骨ではなく線維性の瘢痕組織を含んでいる。移植した軟骨細胞は移植後しばらく経つと失われ、移植細胞自身が修復組織を作るわけではなく、移植細胞が一過性に分泌するサイトカインなどのtrophic effectによる修復だと考えられている。 本治療法の優位性 iPS細胞由来軟骨は移植部位に生着し、そのまま修復軟骨組織として機能するため、正常の軟骨組織に近い組織で修復することが期待される。iPS細胞は細胞老化しないためほぼ無限に増やすことができ、iPS細胞由来軟骨は免疫原性も低いことより、1種類のiPS細胞株から均質な軟骨を大量に作り、全ての患者に供給できる。
N/A
2020年01月06日
2023年12月31日
4
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1) 関節鏡検査またはMRIで関節軟骨の損傷が、ICRS articular cartilage injury classificationグレード3に相当する患者
2) 関節鏡検査またはMRIで全損傷面積が1cm2以上、5cm2以下と診断された患者
3) 同意取得時年齢が20歳以上、70歳以下の患者
4) 本臨床研究の参加について、本人の文書による同意が得られている患者
5) スクリーニングで撮像したMRIで軟骨の評価が可能な患者（先行手術で膝周辺にインプラントが埋められている場合、軟骨の評価が難しい場合がある）		 1) Patients with knee articular cartilage damage of grade III of Cartilage Repair Society (ICRS) articular cartilage injury classification diagnosed by arthroscopy or MRI.
2) Patients with knee articular cartilage damage with the size of 1-5 cm2 in total.
3) Patients who is aged between 20 and 70 when they consent.
4) Patients who have consent in the form of document.
5) Patients whose cartilage damage can be assessed by MRI at the time of screening.
1) 悪性腫瘍の合併、既往を有する患者
2) スクリーニング検査時に、受傷または以下の先行手術の後6週間経過していない患者
　・膝靱帯（前十字靱帯、後十字靱帯など）損傷における靱帯再建術
　・半月板損傷における縫合もしくは部分切除術
　・下肢アライメント異常における骨切り術
3) 本研究開始から観察終了までに、本研究の併存疾患に対する先行手術又は本プロトコル治療を除く手術予定のある患者、もしくは手術が必要と想定される患者
4) 反対側の下肢に異常があり、予定される術後リハビリテーションが不可能と判断される患者
5) 本研究に用いるiPS細胞由来軟骨細胞の製造に使用される成分または本プロトコル治療に使用する予定であるフィブリン糊に含まれる成分（例えばウシ血清やロスバスタチン）に、重篤なアレルギーを有する患者
6) 活動性の感染症のある患者
7) 本研究の実施、評価に影響を及ぼすと考えられる重篤な合併症（心疾患、慢性呼吸器疾患、肝・腎不全、コントロール不良の糖尿病および高血圧など）を有する患者
8) 妊娠中もしくは妊娠している可能性がある患者、または授乳中の患者および本研究中に妊娠を希望する患者
9) 本研究の実施評価に影響を及ぼすと考えられる精神疾患を有する患者
10) その他、本研究への参加を実施責任医師／分担医師が不適当と判断した患者		 1) Patients who has or had malignant tumorswith cancer.
2) Patients who got damage or undergo the surgery as follows less than six weeks ago.
Ligament reconstruction in knee ligament (such as anterior cruciate ligament and posterior cruciate ligament) injury.
Meniscal suture or partial resection for meniscal injuries.
Around knee osteotomy in the lower limb alignment abnormality.
3) Patients who are scheduled for other surgeries of the lower limbs throughout this study, except prior surgery for comorbidities in this study or protocol treatment.
4) Patients who are impossible to undergo the postoperative rehabilitation due to abnormalities in the opposite lower limb
5) Patients with serious allergy to ingredients (e.g. bovine serum and/or rosuvastatin) which used for producing iPS cell-derived chondrocytes and fibrin glue in this study.
6) Patients with active infections.
7) Serious complications (e.g., heart disease, chronic respiratory disease, liver and kidney failure, uncontrolled diabetes, and hypertension) that may influence the conduct and evaluation of this study.
8) Patients who are pregnant, possibly pregnant, breast-feeding or wiling to be pregnant.
9) Patients with psychiatric disorders that may influence the conduct and evaluation of this study.
10) Patients whom the doctors considered inappropriate for the study.
20歳 以上 20age old over
70歳 以下 70age old under
男性・女性 Both
「再生医療等臨床研究実施計画書」24頁
7.2. 被験者毎の臨床研究中止の基準

実施責任医師／分担医師は、以下の場合には、当該被験者の臨床研究を中止・中断する。
1)プロトコル治療が不可能となった場合
2)被験者より臨床研究への参加に対する同意撤回の申し出があった場合
3)有害事象の発現を認め、実施責任医師が当該被験者についての臨床研究の継続が困難と判断した場合
4)登録後、プロトコル治療開始前に被験者が適格基準を満たしていなかったことが判明した場合
5)その他、実施責任医師／分担医師が、臨床研究の中止を適切と判断した場合
膝関節軟骨損傷 Damage of articular cartilage of the Knee
関節軟骨損傷、関節軟骨障害、変形性関節症 Articular cartilage damage,Articular cartilage disorder,osteoarthritis
有
全身あるいは腰椎麻酔下、膝関節を関節鏡で観察する。続いて関節を切開し、関節軟骨欠損部を展開し、郭清する。その後、あらかじめ作製した同種iPS細胞由来軟骨を敷き詰め、フィブリン糊等のシーラントで固定、または骨膜で覆う。 The patient is put under general or lumber anesthesia. After arthroscopic observation, skin and joint capsule are incised and the lesion is exposed and debrided to create defect. The defect is filled with allogeneic iPS cell-derived cartilage, which are fixed with sealants such as fibrin glue or covered with periosteum.
＜安全性＞
1）有害事象の発現頻度と程度
2）腫瘍化の有無		 Safety
1) Frequency and rate of adverse event
2) Presence or absence of tumorigenicity
1)術後2週後、12か月後の局所CT：軟骨下骨と海綿骨の状態を評価
2)術後12か月後の全身CT：移植軟骨が腫瘍化した場合の遠隔転移の可能性を評価
3)ベースライン、術後2週後、3か月後、6か月後、12か月後のMRI：修復組織のサイズ、修復率、均質性等を評価
4)ベースライン、術後2週後、3か月後、6か月後、12か月後局所単純X線：KL（Kellgren-Lawrence）グレードを評価）
5)術後12か月の関節鏡：移植軟骨による軟骨修復度（ICRS）を評価
6)術後12か月の生検：関節軟骨の再生評価
7)Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score（KOOS）およびLysholm Knee Scoreのプロトコル治療前と治療1年後における改善度		 1) Local CT at two weeks after surgery to assess the status of subchondral bone and trabecular bone
2) Whole body CT at 12 months after surgery to assess the probability of metastasis when transplanted cartilage get malignancy
3) MRI at baseline, 2 weeks, 3 months, 6 months and 12 months after surgery to assess the size, repair rate and homogeneity of the repair tissue
4) Local X-ray at baseline, 2 weeks, 3 months, 6 months and 12 months after surgery to assess the osteoarthritic change of the knee joint by using KL (Kellgren-Lawrence) grade
5) Arthroscopy at 12 months after surgery to evaluate the quality of repair tissue by using ICRS grades
6) Biopsy at 12 months after surgery to evaluate the regeneration of articular cartilage
7) Improvement of Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) and Lysholm Knee Score at 1 year postoperatively
目的・意義
同種iPS細胞から分化誘導した軟骨組織を膝関節軟骨損傷部に移植し、安全性と有効性を明らかにする。関節軟骨損傷の再生により、関節機能の改善、疼痛緩和、変形性関節症（OA）への進展の防止、そして患者QOLの改善を期待する。

研究の背景
関節軟骨は骨の端を覆って関節を構成し、滑らかな関節運動を担っている。スポーツや交通事故などの外傷で軟骨が限局的な損傷を受けると関節運動が障害され、関節可動域の低下・運動時関節痛がおきる。膝関節の場合は歩行・立位困難、移動困難となる。さらに、軟骨は修復能に乏しくて治療薬が無いため、やがて損傷部分を起点として軟骨変性が広範囲に広がる。その結果、変形性関節症（Osteoarthritis, OA）へと至り、患者のQOLは著しく低下する。日本のOA患者数は2000万人とも言われている。OAの約12%は、外傷が原因で起きており、そのうちの一定割合に軟骨損傷が係わっていると考えられる。
軟骨は軟骨細胞が自ら作り出した軟骨細胞外マトリックス（ECM）に囲まれる構造を持つ組織である。軟骨ECMは荷重に抗し、潤滑な可動運動を担って軟骨のメカニカル機能を果たすとともに、軟骨細胞に環境を与えてその性質を維持している。外傷により軟骨が損傷を受けると損傷部は軟骨ECMを喪失する。すると軟骨細胞が性質を失うため軟骨ECMが作られなくなる、という悪循環に陥るため損傷部はほとんど自然修復されない。損傷部を正常に修復するためには、細胞だけでなく軟骨ECMも供給する必要がある。
限局した関節軟骨損傷に対して細胞移植する再生治療が行われている。軟骨の損傷部に生じた欠損に軟骨細胞や間葉系幹/間質細胞（MSCs）が移植され、一定の治療成績が得られている。しかし、軟骨ECMを伴わない細胞だけの移植では軟骨欠損部に軟骨を作れないため、修復組織は軟骨ではなく線維性の瘢痕組織を含んでいる。
一方、海外では若年のドナーから採取された正常軟骨が同種移植されているが、ドナー数が少なく移植用軟骨の供給が足りていない。また、ドナーによって軟骨の質にばらつきがあることが指摘されている。よって、関節軟骨損傷を真に再生させるためには、軟骨ECMと軟骨細胞からなる軟骨を移植用に十分量だけ用意することが望まれている。そこで我々は、ヒトiPS細胞から高品質な軟骨を大量に作り、関節軟骨損傷/欠損部に同種移植する再生治療を実現することを目指している。

対象患者
膝軟骨損傷患者：膝関節鏡手術症例の中で関節軟骨損傷が見つかる割合と、日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会および日本整形外科学会が集計している関節鏡手術件数を元に推計すると、国内の年間手術適応件数は、年間１万件程度と考える。

主な選択基準
1)関節鏡検査またはMRIで関節軟骨の損傷が、ICRS articular cartilage injury classificationグレード3に相当する患者
2)関節鏡検査またはMRIで全損傷面積が1cm2以上、5cm2以下と診断された患者
3)同意取得時年齢が20歳以上、70歳以下の患者
4)本臨床研究の参加について、本人の文書による同意が得られている患者
5)スクリーニングで撮像したMRIで軟骨の評価が可能な患者（先行手術で膝周辺にインプラントが埋められている場合、軟骨の評価が難しい場合がある）

主な除外基準
1)悪性腫瘍の合併、既往を有する患者
2)スクリーニング検査時に、対象関節に対する受傷または先行手術の後6週間経過していない患者
3)本研究開始から観察終了までに、本研究の併存疾患に対する先行手術又は本プロトコル治療以外の下肢の手術予定のある患者、もしくは手術が必要と想定される患者
4)反対側の下肢に異常があり、予定される術後リハビリテーションが不可能と判断される患者
5)本研究に用いるiPS細胞由来軟骨細胞の製造に使用される成分または本プロトコル治療に使用する予定であるフィブリン糊に含まれる成分（例えばウシ血清、ロスバスタチン）に、重篤なアレルギーを有する患者
6)活動性の感染症のある患者
7)本研究の実施、評価に影響を及ぼすと考えられる重篤な合併症（心疾患、慢性呼吸器疾患、肝・腎不全、コントロール不良の糖尿病および高血圧など）
8)妊娠中もしくは妊娠している可能性がある患者、または授乳中の患者および本研究中に妊娠を希望する患者
9)本研究の実施評価に影響を及ぼすと考えられる精神疾患を有する患者
10)その他、本研究への参加を実施責任医師／分担医師が不適当と判断した患者

移植する特定細胞加工物の概要
・HLAホモiPS細胞を原材料とする。
・iPS細胞を拡大培養後、軟骨組織へと分化させ（12～17週間）、洗浄後、無血清培地に浸漬して出荷する。
・本品は、直径1～5mmの球形で、1個あたり5～200万個の軟骨細胞とその細胞が産生する細胞外マトリックスからなる。
・本品はII型コラーゲン（COL2A1）を高発現し、その細胞外マトリックスはサフラニンOで染色される硝子軟骨である。

移植方法
全身あるいは腰椎麻酔下、膝関節を関節鏡で観察する。続いて関節を切開し、関節軟骨欠損部を展開し、郭清する。その後、あらかじめ作成した同種iPS細胞由来軟骨を用手的に敷き詰め、フィブリン糊で固定、または骨膜で覆う。

試験デザイン
　単施設非盲検非対照試験。目標症例数は4例。観察期間は1年。

評価項目
主要評価項目：有害事象の発現頻度、腫瘍化の有無
副次評価項目：MRI、局所単純X線およびCT、臨床所見、生検サンプル評価、Lysholm Knee Score およびKnee injury and Osteoarthritis Outcome Score（KOOS）の改善度

既存の細胞移植治療の課題
細胞移植治療としては、軟骨細胞やMSCsを移植する治療を改良する研究が行われている。前述したように、軟骨ECMを欠いた状態で細胞だけを移植しても正常な軟骨を作れない。軟骨細胞やMSCsは体細胞であり、培養で増やすと分化能の低下と細胞老化が起こる。よって、これらの細胞は移植後しばらく経つと失われ、移植細胞自身が修復組織を作るわけではない。その修復機序は、移植細胞が一過性に分泌するサイトカインなどが、ホストの間質細胞が修復組織を作るのを刺激するtrophic effectだと考えられている。ホスト細胞による軟骨修復能は乏しく、軟骨ECMを喪失したような悪条件の損傷部/欠損部に正常な軟骨修復組織を作るのは難しい。

本治療法の優位性
我々は軟骨ECMと軟骨細胞からなる軟骨をiPS細胞から作り出すことに成功しており、上記の課題を克服する再生医療の提供が可能と考えている。このiPS細胞由来軟骨は移植部位に生着し、そのまま修復軟骨組織になる。この修復機序では、ホスト細胞による限定的な修復能に依存するtrophic effect機序とは異なり、悪条件の損傷部/欠損部をより軟骨らしい修復組織で再生することが期待できる。iPS細胞は自己複製能を持ち細胞老化しないためほぼ無限に増やすことができる。よって理論上は無限量の軟骨を作ることができる。また、海外ではHLAタイプを合わせず、且つ免疫抑制剤を使わずに7000例以上の同種軟骨移植が行われているように、軟骨は免疫原性が低いことが知られている。東海大学医学部が実施した「同種細胞シートによる関節治療を目指した臨床研究」においても免疫抑制剤不使用で同種移植が行われている。我々のiPS細胞由来軟骨もECMで細胞を囲み且つ無血管であり、生体軟骨と同様にリンパ球の増殖を刺激せず、同種移植時の免疫原性の低さが示されている。さらに本臨床研究では拒絶反応のリスクを下げるため軟骨下骨が保たれている患者を対象としている。よって、本治療法でも免疫抑制剤は不使用の予定であり、免疫抑制剤の副作用のリスクは無い。iPS細胞由来軟骨を同種移植することにより、1種類のiPS細胞株から均質な軟骨を大量に作り、全ての患者に供給できる。このように，本技術はこれまでの細胞移植による治療法とは異なり、移植物自身が軟骨として機能し得る画期的な治療法となる可能性がある。

平易な表現を用いた記載は、別添の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
松田　秀一 Matsuda Shuichi
40294938
京都大学医学部附属病院 Kyoto University Hospital
整形外科
606-8507
京都府京都市左京区聖護院川原町54 54 Kawahara-cho, Shogoin, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan
075-751-3366
seikei@kuhp.kyoto-u.ac.jp
自施設
施設：京都大学医学部附属病院　初期治療・救急科・救急部 病床：一般病床5床　SCU2床 設備：CT、MRI、rSO2、心電図、自動心臓マッサージ器等

（２）その他研究の実施体制に関する事項

栗山　新一 Kuriyama Shinichi
京都大学医学部附属病院 Kyoto University Hospital
整形外科
606-8507
京都府京都市左京区聖護院川原町54 54 Kawahara-cho, Shogoin, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan
075-751-3366
075-751-8409
seikei@kuhp.kyoto-u.ac.jp
医師
松田　秀一
40294938
京都大学医学部附属病院
整形外科
医師
栗山　新一
90722942
京都大学医学部附属病院
整形外科
医師
山本　憲
60525567
京都大学医学研究科
医学教育・国際化推進センター
医師
柿木　崇秀
京都大学医学部附属病院
放射線診断科
医師
西谷　江平
京都大学大学院医学研究科
運動器機能再建学講座
京都大学医学部附属病院
木下　明美
先端医療研究開発機構
クリニカルトライアルサイエンス部 データマネジメントユニット
京都大学医学部附属病院
榎本　佳代子
先端医療研究開発機構
クリニカルトライアルサイエンス部 モニタリングユニット
シミック株式会社
鈴木　　徳昭
シミック株式会社
クオリティマネジメント本部　信頼性保証部
京都大学医学部附属病院
森田　智視
先端医療研究開発機構
クリニカルトライアルサイエンス部 データサイエンスユニット
京都大学医学部附属病院
黒田　明子
先端医療研究開発機構
臨床研究支援部 スタディマネジメントユニット
妻木　範行 Tsumaki Noriyuki
50303938
大阪大学大学院 医学研究科・生命機能研究科 Graduate School of Medicine,Graduate School of Frontier Biosciences,Osaka University
組織生化学
該当

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

HLA遺伝子型A/B/DR3座がホモ接合体を持つドナーの末梢血単核球を原料とし、京都大学iPS細胞研究所iPS細胞ストックプロジェクトにより作製されたiPS細胞から分化誘導した軟骨細胞(軟骨組織)
国立大学法人京都大学iPS 細胞研究所
以下の基準をすべて満たす方を対象とする。性別、人種は限定しない。
1）同意取得時の年齢が20歳以上の方
2）本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、対象者本人の自由意思による文書同意が得られる方（代諾者を必要とするような方は対象としない）
3）HLA遺伝子型-A/-B/-DRの3座においてそれぞれホモ接合体で、かつ日本国内において高頻度に認められるハプロタイプを持つ方
以下のいずれかに該当する方は除外する。なお、下記の感染症検査以外にも、必要に応じて検査項目を追加する場合がある。また、下記の疾患以外にも、同意取得後の問診の内容により、健康状態が良好でない場合や他人の血液・体液に暴露された可能性がある場合、重篤な疾患の既往歴・現病歴や特定の国への渡航歴、輸血・臓器移植の経験が確認された場合等は参加をご遠慮いただくことがある。
1）下記の感染症については、問診及び血液検査を行い、陽性例については、除外する。
B型肝炎（HBs抗原陽性例、HBV-DNA PCR陽性例）、C型肝炎（HCV抗体陽性例、HCV-RNA PCR陽性例）、ヒト免疫不全ウイルス感染症（HIV-1抗体及びHIV-2抗体陽性例、HIV-1-RNA PCR陽性例）、成人T細胞白血病ウイルス感染症（HTLV-1抗体陽性例、HTLV-1 プロウイルスDNA PCR陽性例）、パルボウイルスB19感染症（パルボウイルスB19-IgM陽性例、パルボウイルスB19DNA PCR陽性例）、梅毒（STS陽性例、TPHA陽性例）、サイトメガロウイルス感染症（CMV-IgM陽性例）
2）下記については、問診により、既往歴・現病歴がある場合は除外する。
梅毒、ウエストナイル熱、クラミジア感染症、淋病、結核、マラリア、パペシア病、シャーガス病、リーシュマニア症、アフリカトリパノソーマ症等の細菌による感染症、悪性腫瘍、伝達性海綿状脳症及びその疑い並びにその他の認知症、脳卒中、てんかん、その他iPS細胞ストックの作製・使用に支障をきたしうる重篤な疾患（重篤な遺伝性疾患、重篤な代謝及び内分泌疾患、膠原病、重篤な血液疾患、重篤な肝疾患など）を有すると判断される場合
3）その他
妊娠中、授乳中あるいは妊娠の可能性がある女性、その他iPS細胞ストック構築に関する研究の責任医師がドナーとして不適当と判断した者
ウインドウピリオドを勘案し、梅毒、HBV、HCV、HIV1、HTLV1、パルボウイルスB19、サイトメガロウイルスについては、初回の感染症検査より90～150日までの期間に再度感染症検査（血清学的検査）を実施する。
上肢部の表在性の静脈より末梢血を採取する。採取方法：ドナーの採血予定部位に必要に応じて貼付用局所麻酔剤を約30分間貼付した後、採血部位を消毒の上、採血針付き採血セットにより約50mL（感染症等の検査用検体は除く）の末梢血を採取する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

iPS細胞由来軟骨
製造方法
細胞バンク製造工程
京都大学iPS細胞研究所HLAホモストックプロジェクトが樹立したiPS細胞の配布を受け、２回継代培養しiPS細胞セルバンクを作製する。

細胞増殖工程
セルバンクからiPS細胞を取り出し、２回継代培養する。
iPS細胞をバイオリアクターに移し撹拌培養する。

軟骨細胞分化工程
iPS細胞塊を培養ディッシュに移し、分化誘導培地にて接着培養にて、分化誘導を開始する。

軟骨組織製造工程
分化誘導開始12週間～17週間にて分化誘導を完了し、iPS細胞由来軟骨を得る。

洗浄・充填工程
iPS細胞由来軟骨を無血清培地で洗浄する。
無血清培地に満たした軟骨組織を出荷容器に充填し、出荷まで保存する。

出荷
出荷承認後、出荷容器を専用の運搬容器に入れ、手術室まで運搬する。

投与可能期間
製造日より3日間

品質管理法
外観試験、qRT-PCR試験、プラスミド残存試験、GAG含量試験、サフラニンO染色試験、細胞数測定試験、湿重量測定試験、組織生存確認試験、無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験
全身あるいは腰椎麻酔下、膝関節を関節鏡で観察。続いて関節を切開し、関節軟骨欠損部を展開、郭清する。あらかじめ作成したiPS細胞由来軟骨を用手的に敷き詰め、フィブリン糊等のシーラントで固定又は骨膜で覆う
無
公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団
FA5200001
公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団細胞調製施設（FiT）
委託なし

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団細胞調製施設
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

旭化成株式会社
有
旭化成株式会社 Asahi Kasei Corporation
非該当
有
2019年05月13日
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
国立研究開発法人　日本医療研究開発機構 Japan Agency for Medical Research and Development
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

詳細は「特定細胞加工物概要書」の「安全性及び妥当性についての検討内容の概要」に記載。

iPS細胞を用いた移植治療では腫瘍化の懸念が指摘されている。そこでin vitro及びin vivoで各種造腫瘍性関連試験を実施し移植後の腫瘍形成の可能性の有無を検討した。In vitro試験においては、qRT-PCR試験によるiPS細胞混在率が0.0012％以下との結果より、臨床最大投与量1.5ｇ（細胞数1.5億個）中に混在するiPS細胞数は1,800個以下と計算された。一方、100万個のiPS細胞をヌードラット膝関節軟骨内に移植しても外見的には腫瘍が観察されていないことから、iPS細胞残存による腫瘍形成の可能性は極めて低いと考えられる。又、長期培養法による形質転換細胞検出試験においても不死化細胞は検出されなかった。核型解析、残存プラスミド試験、全ゲノム解析試験でも腫瘍化の懸念は見出されなかった。in vivo造腫瘍性試験では、移植後 15ケ月後での検査結果において、移植軟骨の増大は認めず、転移の有無も含め腫瘍形成は認めなかった。
同種移植を腫瘍形成の観点から考察すると、万が一軟骨以外の腫瘍細胞が形成され、腫瘍に血管侵入が伴うと免疫反応を惹起して腫瘍を排除する機構が働きうるため自家移植よりも安全であると考える。
以上より、同種iPS細胞由来軟骨は移植後に腫瘍化する可能性は極めて低いと考えられた。その他、一般毒性試験、残留物試験、長期培養試験等の結果から、安全性が十分に検証され実地医療への応用が可能であると判断した。
詳細は「特定細胞加工物概要書」の「安全性及び妥当性についての検討内容の概要」に記載。

本品による軟骨修復機序について
関節軟骨損傷に対する移植治療の修復機序には、１）移植細胞が分泌する因子がホストの細胞を刺激して修復組織を作らせるもの、２）移植物は軟骨細胞と軟骨ECMからなる軟骨であり、移植物自身が欠損部に生着して修復組織を構成するもの、の2つがある。国内で実施されている治療では基本的に１）の機序で修復組織が作られ、限られたホストの修復能に依存するため線維性組織による修復となる。２）の修復は移植物に依存し、高品質な軟骨を移植すれば良好な軟骨による修復を得ることが期待できる。米国で既に7000例以上行われている若年者由来同種軟骨移植（Farr, J. et al., Am J Sports Med, 42(6), 1417-1425, 2014.）は小児由来の健常な軟骨を移植するもので、この修復機序を実現しようとしている。本提供計画は、若年者由来同種軟骨に相当する移植物を同種iPS細胞から作製して移植しようとするものである。
まず、iPS細胞から作製した移植物が軟骨であることについて考察する。作製物は組織学的には、軟骨細胞が軟骨ECM中に散在する構造で、周囲を軟骨周膜で囲まれ、胎児軟骨の形態をとった。免疫組織学的染色とqRT-PCRによる軟骨マーカーの発現解析により、作製物は中心部の軟骨と周囲の軟骨周膜からなる軟骨であると考えた（Yamashita, A. et al., Stem Cell Reports, 4（3）, p. 404-418, 2015.）。iPS細胞由来軟骨を免疫不全マウスの皮下に移植すると胎児期の骨格発生を再現したことから、iPS細胞由来軟骨は胎児軟骨に相当すると考えた〈Kimura, T., et al., Osteoarthritis Cartilage, 11,1551-1561,2018.〉。そして、iPS細胞由来軟骨は融合する性質があり、融合には軟骨周膜が役割を果たしている（Chen, X. et al., Tissue Eng Part A, 25(5 and 6), 437-445, 2019.）。

本品の品質について
iPS細胞から軟骨を製造する過程の安定性については、製造と品質管理方法のSOPを作成し、それに繰り返し製造を行い、製品の品質を解析した。その結果、安定的に軟骨が製造できていることを確認した。これらの解析項目の中から出荷試験項目を選び、規格値を設定した。これらの出荷試験によって、軟骨の製造を担保しうると考える。

本品の有効性について
このようなiPS細胞由来軟骨の有効性を調べるために、関節軟骨欠損動物モデルに移植する実験を行った。免疫不全ラットに移植後１および6か月において、iPS細胞由来軟骨は、側面はラット関節軟骨と、底面はラット骨と癒合し、安定的に生着していた（論文投稿中）。そして、iPS細胞由来軟骨は移植後に関節軟骨の層構造を再現したことから、胎児軟骨に相当するiPS細胞由来軟骨には関節軟骨欠損部への移植後に関節軟骨へリモデリングする能力があると考えた。中大動物であるミニブタを使った移植実験では、免疫抑制の制限のため1か月の短期間であるが、iPS細胞由来軟骨は膝関節軟骨欠損部に生着して残存し、ミニブタの体重を支えた（Yamashita, A. et al., Stem Cell Reports, 4（3）, 404-418, 2015.）。これらの実験結果は、これまでの培養技術を応用した軟骨再生医療で移植後に移植物残存が確認できていない点とは根本的に異なっている。

同種移植の妥当性について
同種移植に関しては、軟骨は免疫原性が低い組織だと考えられている。その理由として、軟骨は無血管で細胞がECMに囲まれているため、移植後にホストの免疫担当細胞が移植軟骨内の軟骨細胞に接触しないからだと言われている。実際、同種若年者由来軟骨移植は免疫抑制剤を使用することなく他家の軟骨移植がHLAミスマッチで実施されている（Farr, J. et al., Am J Sports Med, 42(6), 1417-1425, 2014.）。iPS細胞由来軟骨と同種リンパ球を混合培養するリンパ球刺激試験においてリンパ球の増殖を認めず、iPS細胞由来軟骨も同種軟骨と同様に免疫原性が低いと考える（Kimura T. et al., Tissue Eng Part A. 22, 1367-75. 2016.）。ただし臨床研究においては移植物を過度の血流にさらさないために、軟骨下骨が保たれた欠損の症例に移植することとする。
製品の形態において、同種若年者由来軟骨は細片化して出荷されており、直径が1～数ミリのiPS細胞由来軟骨軟骨と似ている。このため、欠損部に必要量を敷き詰めてフィブリン糊などのシーラントで固定または骨膜で覆うという手術手技は共通する。

同様の再生医療技術について
自己の関節軟骨を採取して培養後に損傷軟骨部に移植する培養軟骨細胞移植法（autologous chondrocyte implantation: ACI）が実施されている。ACIでは、患者の非荷重領域の健全な関節軟骨から軟骨片を採取し、軟骨基質を消化して軟骨細胞を単離し、アテロコラーゲンゲル中で包埋培養した培養軟骨を、患者の骨膜で覆い移植する。ACIは疼痛の緩和などで良好な成績を認めており、臨床研究では2年の観察期間中のICRSの改善効果が73症例中64症例であった（Adachi N. et al., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc., 22(6),1241-1248, 2014 ）。一方、ACIでは以下に示す課題がある。即ち、軟骨を採取可能な部位は限られており、大きな軟骨欠損や再度増悪した場合等の複数回手術には適さない。また、患者の軟骨細胞を採取するためと移植するための2回の手術が必要、高齢者では軟骨細胞の増殖能力が低い、製造コストが高い。さらに軟骨細胞は軟骨基質を除去して培養により細胞数を増やすと線維芽細胞様細胞へ変質するという性質を有する。このためACIによる修復はⅠ型コラーゲン主体の線維軟骨を含む組織置換となり、健常な硝子軟骨,による修復に至っていないという大きな欠点がある。実際、ACIとして保険収載されているジャックの臨床試験では、臨床症状の改善効果は認めたものの軟骨再生を裏付けるデータは得られていない。軟骨損傷部を郭清して軟骨欠損を作り、そこに再生医療材料を移植する術式は本品と同様である。

予想される不利益
本研究における被験者は、約6週間の入院を必要とし、その間の生活が制限されることとなる。また、感染、関節内出血、可動域制限、腫瘍の発生、移植物の変性等の有害事象および副作用が起きる可能性があり、その場合には通院、入院などによる処置が必要となる場合がある。また、予期せぬ有害事象により障害が残ることや、死亡の可能性も完全には否定できない。尚、腫瘍の発生以外については、既存治療法においても起き得る有害事象および副作用である。

予想される利益
本研究の治療によって硝子軟骨による良好な修復組織による再生が見込める。その結果、骨髄刺激法、軟骨細胞移植、骨軟骨柱移植、ACIなどの既存療法と比較して、より良好な膝関節機能の獲得と変形性関節症への移行可能性の低減を期待できる。同種iPS細胞由来軟骨は米国で販売されている若年者由来同種軟骨に類似する製品だと考える。若年者由来同種軟骨が平均4歳の小児由来であるのに対し、iPS細胞由来軟骨は胎児軟骨に相当する。若年者由来同種軟骨には課題としてドナー不足、軟骨の品質にドナー個体間差があること、disease transmissionの可能性が挙げられている。一方、iPS細胞はほぼ無限に増やすことが出来るので、無限の量のiPS細胞由来軟骨を供給することが出来る。また、品質管理されたストック由来の1種類のiPS細胞を使用することで均一な品質の軟骨を供給でき、disease transmissionの可能性を最小にできる。本研究により“同種iPS細胞由来軟骨移植”の安全性と有効性が確認されれば、既存の治療法では望めなかった関節軟骨再生が可能となり、患者のQOLが改善されることとなる。
特定細胞加工物（iPS由来軟骨）の取扱いは実施責任医師が確認するFiT基準書「特定細胞加工物（iPS由来軟骨）取扱い手順書」に従って行われる。即ち特定細胞加工施設であるFiT品質保証責任者は「出荷判定および取扱いに関する基準書」に従い製造された特定細胞加工物の出荷可否判定を行い、実施責任医師に製造と試験管理の結果を報告する。実施責任医師はその内容を確認し、投与可否判断を行い、実施責任医師又は分担医師は、その投与可の決定をFiTの取扱い決定者に連絡する。その可の連絡を受け、取扱い決定者は「取扱い決定書」を完成させ、搬送指示を関係者に連絡する。搬送担当者は必要書類と共に特定細胞加工物を再生医療提供機関である京都大学医学部附属病院の特定細胞加工物管理者宛に出庫する。
実施責任医師／分担医師は、本研究に継続して参加する上で被験者の意思に影響を与えると考えられる情報を入手した場合は、直ちに当該情報を被験者に提供し、これを記録するとともに、臨床研究参加継続について被験者に確認する。また、実施責任医師が説明文書の改訂を行った場合は、実施責任医師／分担医師は、改訂後の説明文書を用いて改めて説明を行い、本研究参加の継続について自由意思による同意を被験者から文書として得る。
製造に用いた生物由来原料及びヒトに移植した特定細胞加工物の一部は、FiT-QC007「参考品の保管に関する手順書」FiT-PM-P9-M043「固形試料の湿重量計測と保存に関する手順書」に従い、ディープフリーザーにて10年間保存する。
10年間の保存終了後は、実施責任者又は該当責任者に廃棄か継続保管の判断を仰ぐ。
疾病等の発生の場合の措置および報告
実施責任医師は、本研究の実施に伴い、疾病等の発生を知ったときには、主任研究者および病院長に速やかにその旨を報告する。報告を受けた病院長、主任研究者および実施責任医師は、本研究の中止その他の必要な措置を講ずるとともに、特定細胞加工物製造事業者に対し、発生した事態および講じた措置について速やかに通知を行う。

8.6.1 疾病等報告
実施責任医師は、疾病等の発生を知ったときは、病院長を通じて、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律（平成25年法律第85号）」17条18条、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行規則（厚生労働省第110号）」35条36条、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行令」および「再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行規則」の取扱いについて（平成26年10月31日医政研発1031第1号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知）」に従い、別紙様式第1　疾病等報告書（委員会報告用）様式第2　疾病等報告書（厚生労働大臣報告用）を作成し、以下に掲げる期日までに、京都大学特定認定再生医療等委員会および厚生労働大臣に遅滞なく報告を行う。なお、厚生労働大臣への報告は、近畿厚生局長を経由して行う。

詳細報告・追加報告
　実施責任医師は、8.6.1の疾病等報告を行った事象について、新たな情報を得た場合あるいは転帰が確定した場合は、病院長を通じて、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」等関連法規の定めるところに従い、別紙様式第1「疾病等報告書（委員会報告用）」、別紙様式第2「疾病等報告書（厚生労働大臣報告用）」を作成し、可能な限り速やかに、京都大学特定認定再生医療等委員会および厚生労働大臣に報告を行う。
　実施責任医師は、当該疾病等について、データセンターおよび研究協力者など本研究の関係者に速やかに報告する。
本研究の観察期間終了後も被験者の安全性、有効性を評価するため本研究終了後継続して5年間の観察研究を行う。
また、本研究および本研究終了後継続して行われる観察研究の終了後も定期的な外来受診を促す。定期的外来診療により合併症の有無、および有効性について評価を行う。
なお、臨床研究終了後の定期的外来診療で得られたデータは、解析には含めない。
研究終了後も定期的な外来受診を促す。携帯の電話番号を把握する等、できる限り患者の連絡先の情報を入手する。
有
2020年01月06日
2020年11月11日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

京都大学特定認定再生医療等委員会 Kyoto University Specially Certified Committee for Regenerative Medicine
NA8150004
京都府京都市左京区吉田近衛町（京都大学大学院医学研究科） Yoshida-Konoecho,Sakyo-ku,Kyoto, Kyoto
075-753-4680
ethcom@kuhp.kyoto-u.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2019年10月15日

７　その他

被験者の同意取得後はデータ管理、製造管理など、症例の取り扱いにおいては全て連結可能匿名化された被験者識別コードまたは登録番号により管理され、匿名化コードと氏名の対照表および氏名記載同意書は施錠可能な書類保管庫に厳重に保管する。保有する個人情報の漏洩、紛失または毀損の防止その他の保有個人情報の安全管理のために、京都大学医学部附属病院、京都大学iPS細胞研究所および公益財団法人京都大学iPS財団は、必要かつ適切な措置を講ずる。また保有する個人情報の取り扱いに関する被験者からの苦情または問い合わせに対しては、適切かつ迅速な対応を行う。電子データの作成・保存・通信にあたっては、コンピュータや通信環境などを含む電子データ処理に係わるすべての過程において、セキュリティ・システムの保持を保証し外部への漏洩がないよう努める。原資料の直接閲覧に際しては、担当者はそこで得られた情報を外部へ漏洩しない。また、公表に際しては被験者の名前が直接公表されることがない等、被験者の個人情報の保護については十分に配慮する。
本研究の登録において主任研究者、実施責任医師および分担医師等は、症例登録票および症例報告書等を提出する際には、連結可能匿名化された被験者識別コードまたは登録番号を用い、京都大学医学部附属病院、京都大学iPS細胞研究所または公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団外の者が、被験者の特定が可能な情報（氏名・住所・電話番号等）は記載しない。データセンターは被験者識別コードまたは登録番号を用いてデータ管理を行う。
京都大学医学部附属病院、京都大学iPS細胞研究所または公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団外に、特定細胞加工物・本研究で得られたデータ等を提供する場合、試料や情報の提供は匿名化された被験者識別コードまたは登録番号を用い、対応表は他の機関には提供しない。
詳細は添付（その他）「教育訓練に関する基準書」に記載。
京都大学iPS細胞研究財団細胞培養施設（FiT）にて製造・品質管理等の関わる業務に従事する職員に対しては、「教育訓練に関する基準書」に従い、計画的且つ適正に教育訓練を実施する。
臨床研究を実施する医師並びに研究者に対しては、京都大学医学部及び医学部附属病院の倫理委員会が主催する教育講習に年1回以上参加し、理解度テストを受けて合格することが義務付けられている。
添付（その他）「品質等に関する情報及び品質不良等の処理に関する手順」に記載。

再生医等を受ける者に対する説明文書中に担当医が相談窓口となっていることを明記している。又、京都大学附属病院にも相談窓口があることを明記している。
iPS細胞由来軟骨の臨床研究に関連した苦情を含む品質情報を得た場合、当該情報が製品の有効性・安全性その他健康に及ぼす影響に関して適切に評価し、原因究明及び改善措置等並びに回収処理を実施するために必要な手順を定めている。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 iPS軟骨_ICF_第3.1版)_jRCTマスキング.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年1月9日 (当画面) 変更内容
中止 令和5年12月26日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年4月4日 詳細 変更内容
変更 令和4年11月11日 詳細 変更内容
届出外変更 令和4年9月14日 詳細 変更内容
変更 令和4年8月18日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年7月5日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年12月24日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年9月27日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年7月14日 詳細 変更内容
変更 令和3年4月26日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年1月21日 詳細 変更内容
変更 令和2年10月13日 詳細 変更内容
軽微変更 令和2年9月24日 詳細 変更内容
軽微変更 令和2年7月29日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年2月7日 詳細
変更履歴一覧