jRCT ロゴ

臨床研究等提出・公開システム

Top

English

再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第一種
令和元年12月18日
令和5年9月1日
CD19陽性急性リンパ性白血病に対するpiggyBacトランスポ ゾン法によるキメラ抗原受容体遺伝子改変自己T 細胞療法
CD19陽性急性リンパ性白血病に対するpiggyBacトランスポゾン法によるキメラ抗原受容体遺伝子改変自己T細胞療法
名古屋大学医学部附属病院
小寺　泰弘
非ウイルスベクター遺伝子導入法であるpiggyBacトランスポゾン法を用いて作製したキメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞(CAR-T)を難治性のCD19陽性急性リンパ性白血病（ALL）患者に投与し、忍容性及び安全性を確認する。
1
CD19陽性急性リンパ性白血病
募集中
大阪大学第二特定認定再生医療等委員会
NA8140002

変更内容

（２）再生医療等の内容
実施期間(終了日)：2023年12月31日
実施期間(終了日)：2025年12月31日
細胞提供者又は代諾者に対する説明文書及び同意文書の様式（別紙）
●結合　ICF8.4、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf
●結合　ICF8.5、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
再生医療等を受ける者又は代諾者に対する説明及び同意文書の様式（別紙）：●結合　ICF8.4、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf
再生医療等を受ける者又は代諾者に対する説明及び同意文書の様式（別紙）：●結合　ICF8.5、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf
６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
認定再生医療等委員会による意見書の発行日：2023年05月22日
認定再生医療等委員会による意見書の発行日：2023年07月27日
1 認定再生医療等委員会意見書
20230522_意見書(変更)_名古屋大学.pdf
意見書 0718_0727.pdf
2 提供する再生医療等の詳細を記した書類（研究として再生医療等を行う場合は、研究計画書）
●結合　PRC8.3、試験組織V20、別紙２V1.pdf
●結合　PRC8.4、試験組織V20、別紙２V1.pdf
4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式
●結合　ICF8.4、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf
●結合　ICF8.5、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf
26 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
★CAR-T試験変更対比表(PRT）V8.3→V8.4.pdf
27 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
（阪大委員会後）★CD19CART ICF変更対比表第8.3版→第8.4版）.pdf
★CD19CART研究計画書（名大）第8.4赤字.pdf
28 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
（阪大委員会後）★CD19CART_ICF本体第8.4版 赤字修正.pdf
★CD19CART ICF変更対比表第8.4版→第8.5版）.pdf
29 その他（本文中に掲載しきれない説明書類等）
★CD19CART_ICF本体第8.5版 赤字修正.pdf

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年8月8日
jRCTa040190099
名古屋大学医学部附属病院
愛知県名古屋市昭和区鶴舞町65
小寺　泰弘 KODERA　YASUHIRO

（１）再生医療等の名称及び分類

CD19陽性急性リンパ性白血病に対するpiggyBacトランスポ ゾン法によるキメラ抗原受容体遺伝子改変自己T 細胞療法 piggyBac transposon mediated chimeric antigen receptor gene modified T cells for CD19 positive acute lymphoblastic leukemia
CD19陽性急性リンパ性白血病に対するpiggyBacトランスポゾン法によるキメラ抗原受容体遺伝子改変自己T細胞療法 piggyBac transposon mediated chimeric antigen receptor gene modified T cells for CD19 positive acute lymphoblastic leukemia
第一種
本試験で投与する特定細胞加工物は、キメラ抗原受容体（C AR）を遺伝子導入したT細胞（CAR-T細胞）であり、第一種 ・第二種・第三種再生医療等技術のリスク分類の「遺伝子を 導入する操作を行った細胞」に該当するため、第一種と判断 される。

（２）再生医療等の内容

非ウイルスベクター遺伝子導入法であるpiggyBacトランスポゾン法を用いて作製したキメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞(CAR-T)を難治性のCD19陽性急性リンパ性白血病（ALL）患者に投与し、忍容性及び安全性を確認する。
1
2018年03月01日
2025年12月31日
12
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
１）CD19陽性ALL
２）２コース以上の化学療法で寛解が得られない、または同種造血幹細胞移植後再発
３）患者登録時に、１歳以上、６０歳以下＊
４）試験参加については本人あるいは保護者（親権者又は未成年後見人（以下、単に「保護者」という））から文書で同意が得られている
５）全身状態及び臓器機能（臨床検査値：採血検査の結果は当日または前日の結果で判断する。）

① Performance status (PS) scoreが0～3
② AST施設基準値上限の5倍未満
③ ALT施設基準値上限の5倍未満
④ 総ビリルビン 施設基準値上限の3倍未満
⑤ クレアチニン　施設基準値上限の3倍未満
⑥ SpO2 90%以上 (room air)
＊ただし、第1コホートの登録及びCAR-T輸注は16歳以上60歳以下、第２コホートは1歳以上15歳以下とする 		1) CD19 positive ALL
2) chemo-refractory/relapsed after allogeneic stem cell transplantation
3) 1-60 years old*
4) Written informed consent from patient or legal representative
5) Fulfill all of the following criteria:
i) Performance status (PS) score: 0-3
ii) AST=<5 x upper normal limit (UNL)
iii) ALT=<5 x UNL
iv) total bilirubin =<3 x UNL
v) serum creatinine =<3 x UNL
vi) SpO2>=90% (room air)
*Cohort 1: 16-60 years old, Cohort 2: 1-15 years old
１）プレドニゾロン 0.5mg/kg/日以上使用中の患者（プレドニゾロン以外のステロイドを投与している場合には、プレドニゾロンに換算する）
２）骨髄で20%以上の芽球を認める。
３）髄液でCNS-3（白血球が5/ul以上かつ芽球あり）
４）重篤なあるいはコントロール不能な感染症に罹患している。
５）重篤なあるいはコントロール不能なGVHDを合併している。
６）重篤なあるいはコントロール不能な心不全を合併している。
７）以前に他のCARーT療法を受けたことがある。
８）精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される。
9）アルブミンに対するアナフィラキシー反応の既往がある。
10）マウス由来蛋白に対するアレルギーの既往がある。 		1) predonisolone use >=0.5 mg/kg/day
2) BM blast >=20%
3) CNS-3
4) severe or uncontrollable infection
5) severe or uncontrollable GVHD
6) severe or uncontrollable heart failure
7) previous use of CAR-T therapy
8) Psychoses
9) History of allergic reaction to albumin
10) History of allergic reaction to mouse derived protein
1歳 以上 1age old over
60歳 以下 60age old under
男性・女性 Both
1) ALLに対する追加治療が必要になる場合（造血幹細胞移植治療後の免疫抑制剤早期減量および輸血等の支持療法は、医師判断により試験の継続を許容する）
2) 患者（未成年の場合は保護者）からの同意の撤回の申し入れがあった場合
3) 死亡
4) 試験参加登録後CAR-T療法開始前のALLの急速な増悪等、試験責任医師または試験分担医師により、CAR-T療法が開始できないと判断される場合
5) 試験責任医師または試験分担医師が試験継続の中止と判断した場合
中止日は、3)の場合死亡日、その他の場合は中止と判断した日とする。

以下の場合に試験の早期中止を検討する。
1) 症例登録の遅れ、プロトコール逸脱の頻発などの理由により、試験の完遂が困難と判断された場合
2) プロトコール治療との因果関係が否定できない死亡が発生した場合は、効果安全性評価委員会で試験継続または中止の是非を十分に協議し、患者の安全性の確保に努める。
3) 論文や学会発表など、当該試験以外から得られた関連情報を評価した結果、プロトコール治療の安全性に問題があると判断された場合、または試験継続の意義がなくなったと判断された場合
CD19陽性急性リンパ性白血病 CD19 positive acute lymphoblastic leukemia
有
患者末梢血から作製したCAR-T細胞の投与 Administration of CAR-T cells produced from autologous peripheral blood
　主要評価項目：安全性 CAR-T療法終了までの以下に示すDLTの発現率 ①本治療との 因果関係を否定できないgrade4以上の非血液毒性 ②サイト カイン放出症候群と関連があるまたは起因すると思われるg rade4以上の毒性 ③grade 4のGVHD ④本治療との因果関係 を否定できないgrade3の非血液毒性またはサイトカイン放 出症候群と関連があるまたは起因すると思われるgrade3の 毒性が出現し、輸注後4週以内にgrade2以下に改善しない Incidence of DLT (specified below) occurring until completion of CAR-T therapy.
1,Grade 4 or higher non-hematological toxicities with causality to the therapy not ruled out
2,Grade 4 or higher toxicities judged related to or caused by cytokine release syndrome
3,Grade 4 GVHD
4,Grade 3 non-hematological toxicities with causality to the therapy not ruled out or Grade 3 toxicities judged related to or caused by cytokine release syndrome, with no improvement to Grade 2 or lower within 4 weeks after infusion
副次評価項目 :
1) CAR-T数の推移
　　 CAR-T療法終了までの血液中および骨髄中のCAR-T数を経時的に測定（real time PCR法およびフローサイトメトリー法）する。
2) ALL芽球の推移
血液または骨髄中のALL芽球（%）、また可能であれば血液、骨髄中のALL DNA量またはRNA量（real time PCR法または次世代シークエンサー）を経時的に測定する。全投与例において、輸注後に反応があった症例を記録する。
3) CAR-T療法前後のALLの状態（CAR-T療法前とCAR-T投与後26日から30日後の状態）
 1,Change of CAR-T cell counts
CAR-T cells in blood and bone marrow will be counted over time until completion of CAR-T therapy by real time PCR assay and flow cytometry.
2,Change of ALL blast counts
ALL blast (%) in blood and bone marrow will be counted. If available, ALL DNA and RNA levels in blood and bone marrow will be measured over time by real time PCR assay or next generation sequencer. Among all treated patients, those who presented blast response to the infusion will be recorded.
3,Disease state of ALL before and after CAR-T therapy (at 26 to 30 days after CAR-T infusion)
別添の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
高橋　義行 Takahashi Yoshiyuki
名古屋大学大学院医学系研究科 Nagoya University Graduate School of Medicine
小児科学
466-8550
愛知県名古屋市昭和区鶴舞町65 65Tsurumai-cho,Showa-ku,Nagoya,Aichi
052-744-2298
ytakaha@med.nagoya-u.ac.jp
自施設
救急医療に必要な施設又は設備の内容（他の医療機関の場合はそ の医療機関の名称及び施設又は設備の内容） 名古屋大学医学部附属病院では、救命救急センター、集中治 療室を併設しており、平日は救急部、集中治療部、総合診療 科のいずれかの医師、平日は内科系および外科系診療科の医 師は救急担当医として常駐し、各専門診療科においても24 時間オンコール体制がとられ、迅速な対応が可能である。小 児科病床、救急科病床3床、外科系ICU20床、救急・内科系I CU8床(20190601現在）の運用を行なっている。さらに、高度モニタリング 機器一式、除細動器、人工呼吸器、体外循環装置、透析器、 酸素吸入装置、血管連続撮影装置、大動脈バルーンパンピン グ装置、人工心肺装置等を有しており、緊急時の対応は可能 である。なお、日本救急医学会救急科専門医指定施設である

（２）その他研究の実施体制に関する事項

西田　和広 Nishida Kazuhiro
名古屋大学医学部附属病院 Nagoya University Hospital
経営企画課臨床審査公正係
466-8560
愛知県名古屋市昭和区鶴舞町65 65Tsurumai-cho,Showa-ku,Nagoya,Aichi
052-744-2479
052-744-2881
ethics@med.nagoya-u.ac.jp
医師
高橋　義行
名古屋大学大学院医学系研究科
小児科学
医師
西尾　信博
名古屋大学医学部附属病院　
先端医療開発部　先端医療・臨床研究支援センター　
医師
成田　敦
名古屋大学医学部附属病院
小児科
医師
島崎　紀子
名古屋大学医学部附属病院　
小児がん治療センター
医師
寺倉　精太郎
名古屋大学医学部附属病院　
血液内科
医師
若松　学
名古屋大学医学部附属病院　
小児科
医師
平野　志帆
名古屋大学医学部附属病院　
血液内科
医師
石川　裕一
名古屋大学医学部附属病院　
血液内科
医師
島田　和之
名古屋大学医学部附属病院　
血液内科
医師
牛島　洋子
名古屋大学医学部附属病院　
血液内科
医師
村松　秀城
名古屋大学医学部附属病院
小児科
医師
葉名尻　良
名古屋大学医学部附属病院
血液内科
医師
佐藤　貴彦
名古屋大学医学部附属病院
血液内科
医師
古川　　勝也
名古屋大学医学部附属病院
卒後研修・キャリア形成支援センター
医師
片岡　伸介
名古屋大学医学部附属病院
小児科
医師
橋本　健
名古屋大学医学部附属病院
血液内科
医師
川口　拓哉
名古屋大学医学部附属病院
血液内科
医師
鈴木　祐太朗
名古屋大学医学部附属病院
血液内科
医師
西野　貴紀
名古屋大学医学部附属病院
血液内科
医師
成田　　幸太郎
名古屋大学医学部附属病院
病院戦略室
名古屋大学医学部附属病院　
鍬塚　八千代
名古屋大学医学部附属病院　
先端医療開発部　データセンター
名古屋大学医学部附属病院　
安藤　昌彦
名古屋大学医学附属病院
先端医療開発部　データセンター
シミック株式会社
鈴木　徳昭
シミック株式会社
信頼性保証部　
名古屋大学
中杤　昌弘
名古屋大学大学院医学系研究科
総合保健学専攻　ヘルスケア情報科学

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

末梢血単核球群
再生医療等の提供を行う医療機関と同じ
1. 細胞提供者は再生医療等を受ける者であり、選定方法は 登録の際に以下の選択・除外基準を満たすことを確認する。 1) 選択基準 ・CD19陽性ALL ・２コース以上の化学療法で 寛解が得られない、または同種造血幹細胞移植後再発 ・患 者登録時に、１歳以上、６０歳以下＊ ・試験参加について は本人（未成年の場合は保護者）から文書で同意が得られて いる ・全身状態及び臓器機能（臨床検査値：採血検査の結 果は当日または前日の結果で判断する。） ① Performance status (PS) scoreが0〜3 ② AST　施設基準値上限の5倍 未満 ③ ALT　施設基準値上限の5倍未満 ④ 総ビリルビン 　施設基準値上限の3倍未満 ⑤ クレアチニン　施設基準値 上限の3倍未満 ⑥ 感染症検査：HIV、HTLV-1、HBs抗原、HB c抗体、HCV抗体がすべて陰性 ⑦ SpO2 90%以上 (room air ) 2) 除外基準 ・プレドニゾロン 0.5mg/kg/日以上使用中 の患者（プレドニゾロン以外のステロイドを投与している場 合には、プレドニゾロンに換算する） ・骨髄で20%以上の 芽球を認める ・髄液でCNS-3（白血球が5/ul以上かつ芽球 あり） ・重篤なあるいはコントロール不能な感染 症に罹患している ・重篤なあるいはコントロール不能なGV HDを合併している ・重篤なあるいはコントロール不能な心 不全を合併している ・以前に他のＣＡＲ－Ｔ療法を受けた ことがある ・治験（又は未 承認の薬剤等を用いた臨床試験）に12週間以内に参加して いた ・精神病または精神症状を合併しており試験への参加 が困難と判断される。 ・妊娠中、授乳中の女性 ・登録時 他のがんにも罹患している ・試験責任医師または試験分担 医師が試験の対象患者として不適当と判断される。 ・アル ブミンに対するアナフィラキシー反応の既往がある ・マウ ス由来蛋白に対するアレルギーの既往がある 2. 患者登録 2.1. 患者登録の手順 　試験責任医師または試験分担医師 は、対象患者が適格基準をすべて満たし、除外基準のいずれ にも該当しないことを確認し、患者登録票に必要事項をすべ て記入の上、登録センター（名古屋大学医学部附属病院 先 端医療開発部　データセンター（FAX 052-744-1302））にF AX送信する。 　登録センターで適格性が確認された後に、 患者登録番号が発行され、患者登録結果通知が登録センター より試験責任医師または試験分担医師および試験事務局にFA Xにて送付される。患者として不適格と判断された場合、試 験責任医師または試験分担医師は、その旨を患者に説明し、 必要に応じて適切な治療を行う。同意取得後に患者登録がさ れなかった患者については、その後の症例報告書は作成しな い。 2.2. 患者登録に際しての注意事項 ・CAR-T培養のた めのアフェレーシス開始後の登録は例外なく許容されない。 ・患者登録票の記載が不十分なときはすべて満たされるまで 登録は受け付けられない。 ・試験責任医師または試験分担 医師は、患者の試験への参加に対する同意を文書で得て試験 実施施設に保管する。 ・一度登録された患者の登録取り消 しはなされない。重複登録の場合にはいかなる場合も初回の 登録番号を採用する。 ・誤登録・重複登録が判明した際は 速やかに試験事務局に連絡する。
細胞提供者（再生医療等を受ける者）の適格性の確認は、以 下の条件を満たすこととする。
1. アフェレーシス前除外基準 採血で判断される項目については、前日または当日の採血結 果で判断する。 ・当日の有熱者（37.5℃以上) ・活動性の感染症または熱傷 ・ヘモグロビン 8g/dL未満 ・血小板数　3万/ul未満 ・下痢または腹痛を有する ・試験責任医師または試験分担医師がアフェレーシスを受け る者として不適当と判断される
原料となる細胞の 採取方法 末梢静脈または中心静脈より、アフェレーシス（ 血液成分分離）装置を用いて、末梢血単核球を採取する。処 理量は体重あたり100ml/kg以下で、麻酔薬は原則使用しな い。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

piggyBac遺伝子改変CD19.CAR-T細胞製剤
1.　製造方法の概要
1.1.　単核球の分離
Ficoll-Premiumで、末梢血単核球細胞浮遊液より、単核球を遠心分離する。末梢血単核球から単球を除去する。末梢血から自己血清分離する。　
1.2.　CAR-T細胞の作成、培養
1.2.1.　活性化リンパ芽球誘導培養工程
抗CD3抗体と抗CD28抗体を用いて、活性化リンパ芽球を誘導する。ウイルスペプチド刺激後放射線照射で不活化してCD19.CAR-T細胞の2回目刺激に用いる。

1.2.2.　末梢血単核球のウイルスペプチド刺激、放射線照射工程
1) 末梢血単核球の一部をPBSに懸濁し、ウィルスペプチドを添加して刺激する。
2) 無菌的に放射線照射を行う。
3) 刺激に用いる細胞数を遠心分離後、上清を捨てる。
4) 培養液に懸濁し、培養器に播種する。この細胞浮遊液に遺伝子導入した末梢血単核球を混和する。

1.2.3.　遺伝子導入工程
CD19.CAR発現プラスミドとpiggyBacトランスポサーセ発現プラスミドを混和して溶液を調整し、遺伝子導入機で遺伝子導入する。

1.2.4.　CD19.CAR-T細胞誘導培養工程
1)遺伝子導入した末梢血単核球をウィルスペプチド刺激後、放射線照射した末梢血単核球の入った培養器に混和し、自己血清（自己血清を加えない場合は省略）を添加後、培養を開始する。

1.2.5.　活性化リンパ芽球のウイルスペプチド刺激、放射線照射工程
1) 回収した活性化リンパ芽球をPBSに懸濁し、ウィルスペプチドを添加して刺激する。
2) 無菌的に放射線照射を行う。
3) 刺激に用いる細胞数を遠心分離後、上清を捨てる。
4) 活性化リンパ芽球を培養液に懸濁して培養器に移す。

1.2.6.　CD19.CAR-T細胞増殖培養工程
CD19.CAR-T細胞を培養液に浮遊し、ウィルスペプチド刺激後、放射線照射した活性化リンパ芽球の入った培養器に混和し、培養する。

1.3.　細胞回収・保存工程
1)　細胞浮遊液を遠心分離後、上清を回収し無菌試験（バクテアラート法、直接培養法）、エンドトキシン試験、ウイルス検査用サンプルと保管用サンプルを採取する。
2) 総生細胞数、生細胞数を測定し、CAR陽性細胞率に基づいて凍結保存バッグあたりの細胞数を決定し遠心管に分注する。さらにマイコプラズマ否定試験、製造後の細胞保存、CAR DNA 測定用のサンプルを分注する。
3) 凍結保存液に浮遊し凍結保存バッグに移し-150℃のフリーザーに凍結保存する。
4) マイコプラズマ否定試験、製造後の細胞保存、CAR DNA測定用も同様に凍結保存液を用いて-150℃のフリーザーに凍結保存する。
5) 有効期限は6カ月とする。
　細胞加工物の投与方 法 CAR-T細胞製剤の投与は入院において小児科病棟病室ま たは内科病棟病室において、１回輸注（静脈内投与）する。
無
国立大学法人　東海国立大学機構
FC4150085
名古屋大学医学部附属病院　先端医療開発部 先端医療・臨床研究支援センター（バイオマテリアル調製ユニット）
委託なし

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
AMED AMED
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

自己末梢血から樹立したCD19.CAR-T細胞を用いた治療の安 全性においては、以下の研究報告を中心に検討している。 (ref. Noは添付書類(5)の参考文献の番号を示す）
2010年代に入り、CD19.CAR-T細胞療法の臨床試験の早期結 果が、CD19陽性血液悪性疾患である慢性リンパ性白血病や 悪性リンパ腫を対象としたパイロット試験によって報告され た。その後、よりアグレッシブな悪性疾患であるALLに対し ても有効かどうかの臨床試験が試みられた。 2013年にメモリアルスローンケタリングがんセンターのBre ntjenらは5人のALL患者の治療成績を報告した(7)。5人中2 人は骨髄中に芽球が60%以上、2人は微少残存病変が陽性で あったが、シクロホスファミドの前処置後にCAR-T細胞を輸 注され、輸注時に腫瘍量が多かった症例では発熱、低血圧、 神経症状などのサイトカイン放出症候群を起こしたが、ステ ロイドの投与によって速やかに改善した。ペンシルベニア大 学のGruppらは２例のALL症例に対する治療結果を報告した( 8)。２例ともサイトカイン放出症候群による発熱、低血圧
、呼吸障害をきたしたが、1例は重症で重度の低血圧、呼吸 障害をきたして人工呼吸管理を要した。TNFα阻害薬である エタネルセプトとIL-6受容体阻害薬であるトシリズマブが 有効であった。2014年、アメリカ国立癌研究所のLeeらは、 dose escalation studyの結果を報告した(2)。彼らはmaxim um doseを設定するために3x3のデザインを組んだ。Dose 1 として1x106個/kgCAR陽性T細胞、dose 2として3x106個/kg としたが、dose2を受けた4例中２例で重度のサイトカイン 放出症候群を発症したため、maximum limiting doseは1x1 06個/kgと設定された。計21例が治療され、grade 4の毒性 はサイトカイン放出症候群が3例（14%）、grade 3の毒性は 発熱が9例（43%）、低K血症が9例（43%）、発熱と好中球減 少が8例（38%）、サイトカイン放出症候群が3例（14%）で あった。いずれの輸注に伴う副作用もステロイドや抗IL-6 受容体抗体を用いて治療することが可能であった。ペンシル ベニア大学からも同年、初期の報告から患者を追加して30 例の治療成績を報告した(3)。全例でサイトカイン放出症候 群を発症し、27%は重度であったが、いずれも抗IL-6受容体 抗体の使用により治療できた。また、単独の髄外腫瘍に対しても効果があるとする報告もでてきている(10)。 以上のようにこれまでに米国の複数の施設において、それぞ れ別個にCD19.CAR-Tを用いた臨床応用が実施されている。 高頻度でサイトカイン放出症候群を発症するが、ステロイド や抗IL-6受容体抗体の使用によりコントロール可能である としており、診断、治療についてのガイドラインが出されて いる(11)。 なお、移植後再発の患者を対象にしたCAR-T治療においては 、自己末梢血から誘導したCAR-Tは移植ドナー由来となるが 、輸注後の移植片対宿主病は発生しなかったと報告されてい る(9)。 試験におけるコホートは4群とし、各コホートの症例数は 3例とする。少量より投与し、当該コホートの投与量での安 全性が確認された後、次のコホートへ移行できるようにする ことで、安全性が確認できると考えている。本試験では、fi rst in human試験であり、安全性を高めるため、第１コホー トの3例は16歳以上とした。本試験での輸注量は、同一のCD 19.CARをレトロウイルスによって遺伝子導入したLeeらの臨 床試験により、CAR遺伝子導入細胞で1x106個/kgがmaximum limiting doseと設定したことを参考にした。さらにマウス への単回投与毒性試験では、今回設定した投与量コホート１ の500倍、コホート4の50倍の投与量でも安全性が確認され た。そのため、今回設定した投与量は妥当であると考えた。
1.Kochenderfer JN et al.　Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):540-9.
2.Lee DW et al. 　T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2015 Feb 7;385(9967):517-28.
3.Maude SL et al. 　Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.
4.Porter DL et al. 　Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):725-33.
5.Savoldo B et al.　CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor-modified T cells in lymphoma patients. J Clin Invest. 2011 May 2;121(5):1822-6.
6.Kalos M et al. 　T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95):95ra73.
7.Brentjens RJ et al. 　CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2013 Mar 20;5(177):177ra38.
8.Grupp SA et al. 　Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-18.
9.Davila ML et al. 　Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014 Feb 19;6(224):224ra25.
10.Rubinstein JD et al. 　Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Patients with Multiply Relapsed or Refractory Extramedullary Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Nov;26(11):e280-e5.
11.Lee DW et al. 　Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014 Jul 10;124(2):188-95.
12.Neelapu SS et al.　Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62.
13. トシリズマブ添付文書(2017年米国)
従来の治療に抵抗性のCD19陽性ALLに対するCAR-T療法の提 供については、以下のことより妥当であると判断している。 (ref. Noは添付書類(5)の参考文献の番号を示す）
1.　CD19陽性ALLに対するCAR-T療法を用いた海外での臨床 研究 2010年代に入り、CD19.CAR-T細胞療法の臨床試験の早期結 果が、CD19陽性血液悪性疾患である慢性リンパ性白血病や 悪性リンパ腫を対象としたパイロット試験によって報告され た。その後、よりアグレッシブな悪性疾患であるALLに対し ても有効かどうかの臨床試験が試みられた。2013年にメモ リアルスローンケタリングがんセンターのBrentjenらは5人 のALL患者の治療成績を報告した(7)。5人中2人は骨髄中に 芽球が60%以上、2人は微少残存病変が陽性であったが、シ クロホスファミドの前処置後にCAR-T細胞を輸注され、全員 が微少残存病変陰性の完全寛解（CR）となった。ペンシルベ ニア大学のGruppらは２例のALL症例に対する治療結果を報告 した(8)。2症例とも化学療法後の複数回再発の症例で、１ 例は同種造血幹細胞移植後の再発であったが、２症例ともCR となった。2014年にはメモリアルスローンケタリングがん センターのDavilaらがさらに9症例を追加した治療成績を発 表し、16例中12例でCRとなったと報告した(9)。同年、アメ リカ国立癌研究所のLeeらの報告では、計21例が治療され、 全体で70%の症例がCRとなり、うち12例は微少残存病変も陰 性となった。ペンシルベニア大学からも同年、初期の報告か ら患者を追加して30例の治療成績を報告した(3)。27人(90% )でCRが得られ、６ヶ月の無再発生存率が67%であった。 以上のようにこれまでに米国の複数の施設において、それぞ れ別個にCD19.CAR-Tを用いた臨床応用が実施されている。 いずれの試験においても、化学療法抵抗性および同種造血幹 細胞移植後の再発症例など難治例を対象としているにもかか わらず、高い治療効果が示されている。また高頻度でサイト カイン放出症候群を発症するが、ステロイドや抗IL-6受容 体抗体の使用によりコントロール可能であるとしており、診 断、治療についてのガイドラインが出されている(11)。
2. 国内におけるCAR-T治療について 国内において、CAR-T療法の臨床応用はCD19陽性ALLに対し ては未だ行われていないが、レトロウイルスを用いて作製さ れたCAR-Tを用いて、悪性リンパ腫を対象とした医師主導治 験が自治医科大学にて開始された。
3. 非臨床試験における有効性の評価 有効性については、ルシフェラーゼ遺伝子導入CD19陽性白 血病細胞を免疫不全マウス（NSGマウス）に静脈注射し、3 日後にCD19.CAR-T細胞またはコントロールT細胞を静脈注射 したところ、CD19.CAR-T細胞を投与されたマウスでのみ、 著明な治療効果を認めた。
特定細胞加工物の投与について、以下のような手順を経て投 与する。 1.　患者登録 試験責任医師または試験分担医師 は、対象患者が適格基準をすべて満たし、除外基準のいずれ にも該当しないことを確認し、CAR-T療法実施登録票に必要 事項をすべて記入の上、登録センター（名古屋大学医学部附 属病院 先端医療開発部　データセンター（FAX 052-744-13 02）にFAX送信する。 2. 登録後から特定細胞加工物の投与 までの手順 登録センターで適格性が確認された後に、CART療法実施登録結果通知が登録センターより試験責任医師ま たは試験分担医師および試験事務局にFAXにて送付される。 CAR-T療法実施が適格と判断された場合に、試験責任医師ま たは試験分担医師がCAR-T療法の実施を決定する。試験責任 医師または試験分担医師が、当日または前日にCAR-T療法中 止基準にみたないことを確認し、CAR-T輸注を行う。患者と して不適格と判断された場合、試験責任医師または試験分担 医師は、その旨を患者に説明し、必要に応じて適切な治療を 行う。CAR-T療法実施の同意取得後にCAR-T療法実施登録が されなかった患者については、その後の症例報告書は作成し ない。
すでに当該再生医療等が提供された患者においては通常通り観察を行う。
健康被害が生じたときに、輸注した細胞と関連するか否かを 調べるために、本試験終了後10年間は輸注細胞の一部と血 清を保存する。
原則として、血液・尿の検査検体は、目的とする検査の終了後ただちに廃棄される。輸注細胞及び血清の一部は匿名化し、本試験終了後から10年間保存し、その後、総ての試料を完全に廃棄する。
ただし、もし被験者の同意が得られれば、将来の医学研究のための貴重な資源として、本試験終了後から10年間経過後も保管する。将来、検体を別の医学研究に用いる場合には、改めてその研究について名古屋大学医学部附属病院生命倫理審査委員会に申請し、承認を受けた上で実施する。
疾病等（以下、有害事象という）の発生における報告につい ては以下の体制で実施する。 細胞提供者（患者）および細胞治療を受ける者（患者）にお ける有害事象発生時の対応と報告 1.　重篤な有害事象等発生時の対応 試験責任医師等が因果関係について判定し、その判定結果を 効果安全性評価委員会に報告する。効果安全性評価委員会は その因果関係についての判断の妥当性を確認する。 試験責任医師等は、CAR-Tとの因果関係が否定できない重篤 な有害事象が発生した場合は、直ちに患者の安全確保に必要 な措置を行うとともに、試験責任医師等が有害事象発生を知 りえてから72時間以内をめやすに、病院長に報告を行う。 その後、すみやかに、詳細報告書を作成し、試験事務局及び 病院長に報告（詳細報告）を行う。 試験責任医師等は、当該有害事象に関する追加情報が得られ た場合には、可能な限り速やかに病院長に追加報告を行う。 病院長は、試験責任医師等から報告を受けたときは、速やか に試験責任医師等に対して対応を指示するとともに、疾病等 報告書（別紙様式第一（省令第三十五条関係））により、特 定認定再生医療等委員会に報告するとともに、原因究明及び 講ずべき処置について意見を聞く。認定再生医療等委員会が 意見を述べたときは、病院長は、当該意見を尊重して必要な 措置をとり、疾病等報告書（別紙様式第二（省令第三十五条 関係））により、東海北陸厚生局長を経て厚生労働大臣に報 告する。 病院長は、「死亡」又は「死亡につながるおそれのある」因 果関係の否定できない重篤な有害事象については、疾病等報 告書（別紙様式第二（省令第三十五条関係））により、発生 を知った日より7日以内に特定認定再生医療等委員会および 東海北陸厚生局長を経て厚生労働大臣に報告する。また、「 死亡」又は「死亡につながるおそれのあるもの」以外の因果 関係の否定できない重篤な有害事象については、疾病等報告 書（別紙様式第二（省令第三十五条関係））により、発生を 知った日より15日以内に特定認定再生医療等委員会および 東海北陸厚生局長を経て厚生労働大臣に報告する。 試験責任医師等は、CAR-Tとの因果関係が否定できる重篤な 有害事象が発生した場合は、直ちに患者の安全確保に必要な 措置を行うとともに、試験責任医師等が有害事象発生を知り えてから72時間以内をめやすに、病院長に報告（緊急報告 ）を行う。その後、速やかに詳細報告書を作成し、試験事務 局及び病院長に詳細な報告（詳細報告）を行う。 試験責任医師等は、当該有害事象に関する追加情報が得られ た場合には、可能な限り速やかに病院長に追加報告を行う。 病院長は、試験責任医師等から報告を受けたときは、速やか に試験責任医師等に対して対応を指示するとともに、死亡ま たは死亡にいたる恐れがある事象の場合には、特定認定再生 医療等委員会にも通知する。 試験責任医師は、効果安全性評価委員会による審議・検討が 必要と判断した場合には、速やかに効果安全性評価委員会委 員長に審議・検討を依頼する。効果安全性評価委員長は委員 会を開催し、症例の取り扱いと今後の対応について試験責任 医師に勧告する。試験責任医師は、試験事務局を通じて症例 の取り扱いと今後の対応について試験分担医師に指示する。
2.　重篤な有害事象以外でCAR-Tと因果関係が否定されない 有害事象が発現した場合の対応 CAR-T投与後、重篤な有害事象以外の有害事象が発生し、試 験責任医師等がCAR-Tと因果関係が否定できないと判断した 場合、試験責任医師等及び病院長は以下の事項を実施する。 1)　試験責任医師等は、直ちに患者の安全確保に必要な措 置を行う。また、その発生状況及び症状について、病院長に 報告しなければならない。 2)　病院長は、CAR-Tとの因果関係が否定できない有害事象 については、再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した 日から起算して60日ごとに当該期間満了後10日以内に特定 認定再生医療等委員会に報告する。
CAR-T療法終了以降、CAR-T輸注後8週までは有害事象につい て調査する。それ以降に再生医療等の提供に関連する疾病等 の発生した場合については、患者等に担当医師へ連絡するこ とを説明し、連絡を受けた場合には速やかに適切な処置を行 う。 また、当該試験が第Ⅰ相試験の安全性評価が主要評価項目で あることから、効果についてはCAR-T療法終了までとする。
試験終了後の長期追跡調査に関しては以下のように行う。 １．FDAのガイドラインに従い、CAR-T輸注後15年間にわた り、1年ごとに以下の項目についてサンプリングを行い、必 要時に検査を実施する。 ２．CAR-T輸注終了12週以後の臨床検査及び診察については CAR-T輸注後3年間については少なくとも3ヶ月に1回、5年間 までは少なくとも6ヶ月に１回の頻度で行う。その後の臨床 検査及び診察の頻度については、各担当医師の判断で行われ るが、15年間は少なくとも年1回の頻度で追跡調査を行う。 ３．悪性腫瘍、血液疾患、自己免疫疾患、神経疾患の発症の 有無についても観察する。 ４．検査項目は、１で行う項目の他に血液学的検査、生化学 検査、免疫血清検査を行う。 ５．すべての長期追跡調査の結果は、病院長の責任で院内で 保管する。 ６．本遺伝子治療臨床研究との関連が否定できない有害事象 が発生した場合は公表する。
適切に観察期間を設けて観察する
有
2018年03月01日
2018年07月03日
募集中 Recruiting

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

無

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

大阪大学第二特定認定再生医療等委員会 The Second Certified Special Committee for Regenerative Medicine, Osaka University
NA8140002
大阪府吹田市山田丘2-2 2-2yamadaoka,fukita-city, Osaka
06-6210-8293
nintei@dmi.med.osaka-u.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2023年07月27日

７　その他

再生医療等を受ける者の登録及び症例報告書における再生医 療等を受ける者の特定は患者識別番号で行うとともに、試験 成績の公表においては、再生医療等を受ける者の氏名、疾患 等のプライバシー保護に十分配慮する。再生医療等を受ける 者の氏名など第三者が試験実施医療機関の職員やデータベー スへの不正アクセスを介せずに直接認識できる情報が、試験 事務局のデータベースに登録されることはない。この試験に 関与するすべての者は、個人情報漏洩のリスクを踏まえた上 で、個人情報保護のため最大限の努力を払う。 本試験の目的である安全性評価および治療効果に関連する患 者等の検体、検査値等は、匿名化される。匿名化された情報 から必要な場合にその個人を識別することができるよう対応 表を作成する。個人情報管理者は、対応表を外部記憶装置に 保存し、鍵をかけて保管する。
無 No
名古屋大学医学部附属病院において臨床研究を行う研究者は 、臨床研究認定者制度による資格を有する必要がある。臨床 研究認定者制度の認定要件は、生命倫理審査eラーニング、 同一年度内に先端医療・臨床研究支援センターが指定する講 習会を2回以上、生命倫理教育委員会が指定する講習会を1 回以上受講した上で、確認試験に合格することとなっている 。この講習会において、再生医療等の安全性の確保等の法律 に関する教育も行う。 また、平成26年9月4日に名古屋大学医学部で開催された東 海北陸厚生局による「再生医療等の安全性の確保等に関する 法律」に関する説明会、平成27年9月18日に開催されたARO 協議会第3回学術集会の「セルプロセッシングセンター(CPC )専門連絡会セミナー」に参加して情報収集を行い、その他 にも日本輸血・細胞治療学会、日本造血細胞移植学会などが 開催するセミナー、シンポジウム等にも参加させることによ り、再生医療等の提供に関する情報収集と適正な実施に努め ている。
名古屋大学医学部附属病院において臨床試験に参加された方 から当該試験等に関するお問い合わせ及び有害事象発生など の安全性に関する連絡については、当該試験の担当医師に連 絡し、当該試験の担当医師が適切な対等を行う。また、苦情 などに関する連絡については、試験参加者が自由に意思を伝 えることに配慮して、名古屋大学医学部経営企画課に窓口を設置 し、窓口担当者が対応し、必要に応じて当該試験担当医師等 の該当者に連絡・報告を行うなど、参加者への適切な対等が できるようにしている。
非該当
なし none
無
該当
非該当
非該当
UMIN000030984
大学病院医療情報ネットワーク University hospital Medical Information Network

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 ●結合　ICF8.5、アセント高1.3、アセント低1.4.pdf

変更履歴

種別 公表日
変更 令和5年9月1日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年6月15日 詳細 変更内容
変更 令和5年3月14日 詳細 変更内容
変更 令和4年12月1日 詳細 変更内容
変更 令和4年10月25日 詳細 変更内容
変更 令和4年6月27日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年2月4日 詳細 変更内容
変更 令和4年1月24日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月1日 詳細 変更内容
変更 令和3年4月7日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年2月8日 詳細 変更内容
変更 令和2年8月5日 詳細 変更内容
変更 令和2年5月25日 詳細 変更内容
新規登録 令和元年12月18日 詳細
変更履歴一覧