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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第一種
令和3年7月15日
令和6年6月7日
令和6年3月5日
水疱性角膜症に対するiPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植の安全性及び有効性を検討する探索的臨床研究
水疱性角膜症に対するiPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植
学校法人慶應義塾　慶應義塾大学病院
松本　守雄
本研究の目的は、角膜移植後に水疱性角膜症を再発した患者を対象とし、iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植の安全性及び有効性（治療効果）を探索的に検討することである。水疱性角膜症の唯一の治療法は角膜移植であり、現在、日本国内の提供角膜により、年間1,300件の移植が行われているが、角膜移植希望者の需要をまかないきれておらず、海外からの輸入角膜に頼っているのが現状である。本臨床研究は、細胞源として他家iPS細胞を用いる点、iPS細胞から分化誘導させた角膜内皮代替細胞を用いる点、凍結保存した角膜内皮代替細胞を解凍して用いる点で新規性が認められる。iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植により、水疱性角膜症で生じた角膜浮腫の軽減と透明性の回復が期待され、将来的にはドナー角膜に依存しない水疱性角膜症の第一選択治療としての、新規治療法の確立が期待される。
N/A
水疱性角膜症
募集終了
メカセルミン（遺伝子組換え）、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、トリパンブルー
ソマゾン®、水溶性ハイドロコートン®、VisionBlue®
慶應義塾特定認定再生医療等委員会
NA8150014

中止内容

令和6年3月5日

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和6年6月5日
jRCTa031210199
学校法人慶應義塾　慶應義塾大学病院
東京都新宿区信濃町35
松本　守雄 Morio　Matsumoto

（１）再生医療等の名称及び分類

水疱性角膜症に対するiPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植の安全性及び有効性を検討する探索的臨床研究 Exploratory clinical study to examine safety and efficacy of iPS cell-derived corneal endothelial cell substitutes for bullous keratopathy( CLS001 )
水疱性角膜症に対するiPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植 iPS cell-derived corneal endothelial cell substitutes for bullous keratopathy ( CLS001 )
第一種
政令で除外した技術（No）→人の胚性幹細胞/人工多能性幹細胞/人工多能性幹細胞様細胞（Yes）⇒第一種

（２）再生医療等の内容

本研究の目的は、角膜移植後に水疱性角膜症を再発した患者を対象とし、iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植の安全性及び有効性（治療効果）を探索的に検討することである。水疱性角膜症の唯一の治療法は角膜移植であり、現在、日本国内の提供角膜により、年間1,300件の移植が行われているが、角膜移植希望者の需要をまかないきれておらず、海外からの輸入角膜に頼っているのが現状である。本臨床研究は、細胞源として他家iPS細胞を用いる点、iPS細胞から分化誘導させた角膜内皮代替細胞を用いる点、凍結保存した角膜内皮代替細胞を解凍して用いる点で新規性が認められる。iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植により、水疱性角膜症で生じた角膜浮腫の軽減と透明性の回復が期待され、将来的にはドナー角膜に依存しない水疱性角膜症の第一選択治療としての、新規治療法の確立が期待される。
N/A
実施計画の公表日
2024年03月31日
3
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1) 少なくとも1回の全層角膜移植の既往を含む、角膜移植後の水疱性角膜症と診断されている患者
2) 同意書取得時の年齢45歳以上、85歳以下の患者（性別不問）
3) スペキュラーマイクロスコピー、又はコンフォーカルマイクロスコープ検査による、中央部角膜内皮細胞密度が500 cells/mm^2以下、あるいは測定不能の患者
4) 自由意思による研究参加の同意を本人から文書で取得可能な患者		 1) A diagnosis of bullous keratopathy after corneal transplantation, including at least one previous penetrating keratoplasty.
2) Forty five years of age or older and under 85 years of age at the time of consent acquisition (male or female)
3) A central corneal endothelial cell density of less than 500 cells/mm^2 measured by specular microscope or confocal microscope, or undetactable.
4) Voluntary written consent to participate in the study.
1) 原因不明の角結膜疾患を有する患者
2) 中心角膜厚が1200 µm以上、又は角膜実質に血管侵入を認める患者
3) （1）活動性の角膜感染症、あるいは、（2）全身性感染症（細菌・真菌・HBV・HCV等のウイルス陽性者、等）を有する患者
4) 眼圧が30 mmHg以上または、緑内障治療薬投与下においても眼圧が21ｍｍHg以上の患者
5) 血糖コントロール不良な糖尿病（HbA1C　8.0%以上）を有する患者（適格性の1次確認では省略可）
6) 隅角に新生血管を認める又は新生血管緑内障の治療後の患者
7) 周術期や術後の観察期間中に処方される薬剤 ［麻酔薬（キシロカイン注射薬）、抗生剤（レボフロキサシン点眼液）、ステロイド剤（サンベタゾン眼耳鼻科用液0.1％、フルメトロン点眼液0.1%）、緑内障治療薬（プロスタグランジン製剤、ベータ阻害剤、エイゾプト点眼懸濁性点眼液、グラナテック点眼液）等］に対する過敏症の既往を有する患者
8) 本臨床研究期間中に内眼手術を受ける予定の患者
9) 癌の既往を有する患者
10) 重度の肝障害（AST >100 IU/LあるいはALT >100 IU/L）を有する患者（適格性の1次確認では省略可）
11) 透析が必要な重度の腎障害（血清クレアチニン値1.5 mg/dl以上）を有する患者（適格性の1次確認では省略可）
12) 高血圧治療薬投与下においても収縮期血圧が180 ｍｍHg以上あるいは拡張期血圧が110 ｍｍHg以上の患者
13) 妊婦及び妊娠の可能性のある、又は本臨床研究期間に妊娠を計画している女性、又はパートナーの妊娠を希望する男性
14) 局所麻酔での眼科手術に耐えられない（極度の閉所恐怖症等）患者
15) 同意取得前1か月以内に他の治験または臨床研究に参加していた患者
16) その他、合併症等のため本臨床研究を実施するのに不適当と考えられる患者
＊1：ただし、1)～4)、6)、8) は移植する眼を対象とする。
＊2：（注）被験者の血液型とHLA遺伝子型はスクリーニング時に検査するが、血液型およびHLA遺伝子型の不一致は除外基準には含めない。		 1) Patients with undiagnosed keratoconjunctival disease.
2) Central corneal thickness of 1200 micro meter or blood vessel invasion in the stroma of cornea.
3) i) Active corneal infection OR ii) Active systemic infections (bacteria, fungi, positive in viral test such as hepatitis B virus, hepatitis C virus, etc.).
4) IOP >= 30 mmHg or even with glaucoma drugs administration IOP >= 21 mmHg
5) Diabetes that it difficult to control(HbA1C 8.0% or higher).(This can be omitted in the primary verification of eligibility.)
6) Neovascularization in the iridocorneal angle or after neovascular glaucoma treatment.
7) Medical history of hypersensitivity to anesthetic(xylocaine injection solution), antibiotics(levofloxacin ophthalmic solution),steroids(sanbetason ophthalmic and otorhinologic solution 0.1%, flumetholon ophthalmic suspension 0.1%),glaucoma treatment(prostaglandin analog, beta inhibitor,azopt otorhinologic solution, glanatec otorhinologic solution and so on),used during perioperative and postoperative observation.
8) Scheduled to undergo internal eye surgery during the study.
9) Medical history of cancer
10) Presence of significant hepatic failure (with either AST or ALT higher than 100 IU/L).(This can be omitted in the primary verification of eligibility.)
11) Presence of renal failure requiring dialysis(serum creatinine level 1.5 mg/dl or higher).(This can be omitted in the primary verification of eligibility.)
12) Systolic blood pressure of 180 mmHg or higher, or diastolic blood pressure of 110 mmHg or higher, even with antihypertensive drug.
13) Not consent to contraception or hopes his partner's pregnancy during the study.
14) Cannot endure ophthalmic surgery under local anesthesia (Extreme claustrophobia, etc.).
15) Participation in other clinical trials one month prior to when informed consent is obtained
16) Other cases where the principal investigator or sub investigator decides the subject is unsuitable for the study.
*1 : The following items refer to transplanted eyes. 1)-4), 6)and 8).
*2 : These tests examine the patient's blood type and HLA gene type during screening. The results are not used to determine exclusion criteria, regardless of whether his or her blood type or HLA type matches that of the iPS cell donor.
45歳 以上 45age old over
85歳 以下 85age old under
男性・女性 Both
【被験者の中止】
1) 被験者が協力の中止を希望した場合
2) 同意取得後、選択基準に合致しない又は除外基準に抵触することが判明した場合
3) 有害事象が発現し、研究継続が困難と判断した場合
4) 被験者が実施計画書の規定を遵守できないと実施責任者及び再生医療等を行う医師が判断した場合
5) 本臨床研究自体が中止された場合
また移植用の細胞が入手できない、あるいは細胞又は細胞懸濁液（CLS001）を製造できない場合は、被験者の参加を中止する。
6) 移植用の十分な細胞が入手できない場合
7) 移植に適切と考えられる細胞又は細胞懸濁液（CLS001）が製造できない場合
8) 移植当日、被験者に37.5℃以上の発熱がみられた場合。
9) 移植当日、被験者の血圧が収縮期血圧＞200 mmHg、拡張期血圧＞120 mmHgのいずれかの場合。

【研究全体の中止】
海外を含め、本臨床研究実施計画に関連して、内容の妥当性が否定された場合、妥当性に強い疑問が生じた場合、予期せぬ有害事象が認められた場合等、研究の実施が医学的又は倫理的に不可能と判断された場合、実施責任者は速やかに独立データモニタリング委員会と協議し、研究を中止する。また、実施責任者及び再生医療等を行う医師又は提供機関が本臨床研究実施計画書に定めた事項に違反することにより、適正な研究実施が担保され得ない状況を生じた場合、再生医療等委員会へ意見を仰ぎ、再生医療等を行う医療機関の管理者が本臨床研究の中止を決定する。
水疱性角膜症 Bullous keratopathy
D015715
角膜浮腫 Edema, corneal
有
実施予定被験者数は、安全性についての再現性の傾向が確認でき、水疱性角膜症に対する有効性を探索的に検討し、将来的な治験にむけての基盤データとなりうる必要最小限の症例数として設定。
被験者は仰臥位の状態で、点眼麻酔、および結膜に麻酔薬を注射して局所麻酔をする。直径8 mmの円形マーカーにピオクタニンペンで青色色素をつけ、これを角膜上皮側から垂直にあてることで、円形にマーキングする。角膜輪部より前房を穿刺し、粘弾性物質を注入し前房内スペースを維持する。創孔から眼科手術用20Gソフトテーパードニードルを挿入し、既存の移植片の角膜内皮細胞を、直径8 mmの円周を越えない範囲で、擦過除去する。前房内を眼科手術補助剤VISION BLUEを用いて染色して内皮脱落範囲を確認する。眼科手術用還流液で前房内を洗浄後、創孔を10-0ナイロン糸で縫合する。iPS細胞由来角膜内皮代替細胞懸濁液（CLS001）をチューブから医療用シリンジへ、マイクロピペットを用いて充填する。細胞懸濁液（CLS001）入りのシリンジの針先を前房内に穿刺し、目的量の細胞懸濁液（CLS001）を注入する。術後3時間、顔面を下向きの状態での体位制限を行い、角膜後面に細胞を生着させる。		 The number of subjects was planned to be the minimum necessary to confirm the trend and reproducibility in safety of iPS cell-derived corneal endothelial cell substitutes for bullous keratosis, to explore its efficacy, and to provide base data for future clinical trial planning.
Topical anesthesia eyedrop and injection of local anesthesia into the sub conjunctival space. Marking the central cornea with an 8 mm circular marker with blue pigment. Paracentesis through the limbus into the anterior chamber and maintaining its space by viscoelastic material. Inserting a 20G soft tapered needle for eye surgery through the wound to scrape off the corneal endothelial cells within the range not exceeding the circumference of 8 mm diameter marked area. Staining of the anterior chamber with ophthalmic surgery aid VISION BLUE to check the area of endothelial loss. After washing the anterior chamber with perfusion solution for ophthalmic surgery, the wound is sutured by 10-0 nylon thread. Filling the iPS cell-derived corneal endothelium substitute cells (CLS001) suspension from the tube into a medical syringe using a micro pipet. The tip of the syringe containing CLS001 suspension is punctured into the anterior chamber, and the target quantity of cell CLS001 suspension is injected.
After cell injection, patients were fixed in the face-down position for three hours so that the cells can settle and adhere to the posterior surface of cornea.
D064987
細胞移植 Cell Therapy
【安全性評価項目】
①安全性評価項目（全身）
全身症状を含む全ての有害事象
②安全性評価項目（眼科）
[iPS細胞由来角膜内皮代替細胞に起因する以下の有害事象]
・目的外細胞増殖
・眼圧上昇
・拒絶反応

[移植手術・手技に起因する以下の有害事象]
・感染症
・白内障の進行
・駆出性出血		 <Safety endpoint>
1) safety endpoint (systemic)
All adverse events, including systemic symptoms
2) safety endpoint (ophthalmologic)
[The following adverse events caused by iPS cell-derived corneal endothelium substitute cells]
- Unintended cell proliferation
- Increased intraocular pressure
- Rejection reaction
[The following adverse events resulting from transplant surgery and procedures]
- Infectious disease
- Cataract progression
- Expulsive Hemorrhage
有効性評価項目
・視力
・角膜厚		 <Efficacy endpoint>
- Visual acuity
- Corneal thickness
別添「20_再生医療等の内容をできる限り平易な表現を用いて記載したもの」の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
平山　雅敏 Hirayama Masatoshi
学校法人慶應義塾　慶應義塾大学 Keio University
医学部 眼科学教室
160-8582
東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo
03-3353-1211
keio_clinicalstudy347@googlegroups.com
自施設
救急医療を優先している病室8室、病床数32床、救急時使用可能設備（エックス線装置2台、CT装置2台、MRI装置3台、心電計2台、輸血及び輸液のための装置6台、除細動装置3台、人工呼吸器1台、超音波装置1台、透析装置7台、血液検査装置15台）

（２）その他研究の実施体制に関する事項

齋木　美恵子 Saiki Mieko
学校法人慶應義塾　慶應義塾大学 Keio University
医学部 眼科学教室
160-8582
東京都新宿区信濃町35 35shinanomachi,shinjuku-ku,tokyo, Japan
03-3353-1211
03-3358-3045
keio_clinicalstudy347@googlegroups.com
医師
榛村　重人
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学
医学部 眼科学教室
医師
栗原　俊英
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学
医学部 眼科学教室
医師
稲垣　絵海
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学
医学部 眼科学教室
医師
外間（山崎）　梨沙
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学
医学部 眼科学教室
医師
平山　オサマ　モハメド　アリ　イブラヒム
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学
医学部 眼科学教室
エイツーヘルスケア株式会社
梨本　真広
エイツーヘルスケア株式会社
データサイエンス本部　データサイエンス第1部
エイツーヘルスケア株式会社
瀬戸山　紀彰
エイツーヘルスケア株式会社
臨床開発第3部
エイツーヘルスケア株式会社
永松　純一
エイツーヘルスケア株式会社
信頼性保証部　薬事監査室
該当せず
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学病院
河合　加奈
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学病院
臨床研究推進センター　再生医療等支援部門　RM支援ユニット
エイツーヘルスケア株式会社
藤廣　安紀子
エイツーヘルスケア株式会社
臨床オペレーション推進部　モニタリン グ推進室

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

他家HLAホモiPS細胞ストック（ヒト末梢血単核球）
公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団（CiRAF）
京都大学iPS細胞研究財団の規定に従い細胞提供者の適格性は、以下の選択基準及び除外基準に基づき適正に選定される。
1. 選択基準
1-1. 同意取得時の年齢が20歳以上
1-2. 提供にあたり、十分な説明を受けた後、十分な理解の上、対象者本人の自由意志による文書同意が得られる。（代諾者を必要とするような場合は、対象としない）
1-3. HLA遺伝子型-A/-B/-DRの3座において、それぞれホモ接合体で、かつ日本国内において高頻度に認められるパプロタイプを持つ。
2. 除外基準
2-1.下記の感染症について、1つ以上検査が陽性の方
・B 型肝炎
・C 型肝炎
・ヒト免疫不全ウイルス
・成人T 細胞白血病
・パルボウイルスB19
・梅毒
・サイトメガロウイルス
2-2. 下記の病気にかかったことがあるか、現在かかっている方
・梅毒、ウエストナイル熱、クラミジア感染症、淋病、結核、マラリア、パペシア症、シャーガス病、リーシュマニア症、アフリカトリパノソーマ症等の細菌による感染症
・悪性腫瘍
・伝達性海綿状脳症及びその疑い並びにその他の認知症、脳卒中、てんかん
・その他、iPS 細胞ストックの作製・使用に支障をきたしうる遺伝性の重篤な疾患
2-3. 妊娠中・授乳中あるいは妊娠の可能性がある女性の方
京都大学iPS細胞研究財団の規定に従い細胞提供者の適格性が下記の試験方法により、確認される。
1. HLA遺伝子型
1-1. 試験方法：r-SSOP：Luminex 法（WAK Flow, LABType）
2. 感染症検査
2-1.試験方法：血清学的検査（梅毒トレポネーマ抗原、B型肝炎ウイルス抗原・抗体、C型肝炎ウイルス抗体、ヒト免疫不全ウイルス抗原・抗体、サイトメガロウイルスIgG・IgM、成人T細胞白血病ウイルス抗体、パルボウイルスB19IgM）
2-2.　試験方法：核酸増幅検査（B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、成人T細胞白血病ウイルス）
3. その他
3-1.　試験方法：問診（iPS細胞ストックの作成・使用に支障をきたしうる感染症疾患、遺伝的に重篤な疾患及び悪性疾患を有すると判断されるドナーは除外）
〔該当なし〕
京都大学iPS細胞研究財団で樹立した細胞の提供を受けるため、本研究としての細胞提供者から細胞の採取は行わない。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

iPS細胞由来角膜内皮代替細胞
【特定細胞加工物の製造】
京都大学iPS細胞研究財団から入手した臨床研究用iPS細胞株から角膜内皮代替細胞への分化誘導は実施責任者及び再生医療等を行う医師の指示に従い、細胞培養施設である慶應義塾大学病院細胞培養加工施設において製造を実施する。原料となる臨床研究用iPS細胞株は、あらかじめ慶應義塾大学病院細胞培養加工施設に保管しておき、患者登録後から細胞の分化誘導を開始する。

【特定細胞加工物の管理方法】
臨床研究用iPS細胞株は、受領後速やかに-150°C以下で保管する。分化誘導後のiPS細胞由来角膜内皮代替細胞は、速やかに-70°C以下で保存し、2か月以内に使用する。調製後の細胞懸濁液（CLS001）は速やかに4°C（2～8°C）で保管し、各種判定をおこなう。判定後のCLS001は、2～8℃を保持した容器に入れ手術室へ輸送し、調整後6時間以内に使用する。iPS細胞由来角膜内皮代替細胞は適切な保管及び出納管理を行う。

【特定細胞加工物の品質管理方法】
・原料品質管理
1)他家HLAホモiPS細胞ストック
細胞受入時にCiRAFから提供されるiPS細胞ドナーに関する情報「Donor Information」及び以下の試験結果を確認する。
ドナー血液検査、形態、プラスミド残留、染色体核型、体細胞コピー数変異(CNV)、単一遺伝子変異/挿入/欠失（SNV/indel）、未分化マーカーの発現、分化抵抗性マーカーの発現、神経細胞分化誘導、増殖速度、無菌試験、マイコプラズマ試験、エンドトキシン試験、HLA解析、STR解析、ウイルス検査

2)その他の原料等
外観、異物混入、使用期限、記録書等について目視検査を実施する。

・工程内品質管理試験
確認試験（生細胞数、ATP1A1発現、ZO-1発現、N-cadherin発現、PITX2発現、細胞形態）、無菌試験、角膜内皮への分化方向の確認、核型解析、腫瘍関連遺伝子解析、未分化細胞残存率、増殖特性試験、不溶性異物検査を行い管理する。
慶應義塾大学病院手術室で前房を穿刺、創孔から既存の移植片の角膜内皮細胞を擦過除去し、前房内を洗浄後、細胞懸濁液（CLS001）を注入する。術後3時間、顔面を下向きの状態で角膜後面に細胞を生着させる。
有
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学病院
FC3190042
慶應義塾大学病院　細胞培養加工施設
・原材料（他家HLAホモiPS細胞ストック）からの特定細胞加工物（iPS細胞由来角膜内皮代替細胞）の製造
・凍結保管及び再生医療実施施設への納入
・各種出荷時の品質試験の実施及び外部委託管理

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

該当なし

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

医薬品
適応外
メカセルミン（遺伝子組換え）
ソマゾン®
20600AMZ01434
株式会社薬研社
千葉県千葉市中央区末広3丁目12番6号
医薬品
適応外
ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム
水溶性ハイドロコートン®
21600AMY00030000
株式会社薬研社
千葉県千葉市中央区末広3丁目12番6号
医薬品
未承認
トリパンブルー
VisionBlue®
未承認
Dutch Ophthalmic Research Center
Kerkweg 47e, 3214 VC Zuidland, The Netherlands

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

学校法人慶應義塾 慶應義塾大学病院
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

株式会社セルージョン
有
株式会社セルージョン CELLUSION Inc.
非該当
有
2021年12月13日
無
有
細胞培養加工施設での細胞製造の支援。

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 Japan Agency for Medical Research and Development
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

【一般毒性・造腫瘍性試験】
以下の試験を実施した。
①経過観察中および観察終了時の造腫瘍性判定基準の設定のため、HeLa細胞をヒト皮膚線維芽細胞に混合し、ヌードラット眼前房内に移植するスパイク試験1を実施した。
②未分化細胞残存率の許容可能な閾値の設定のため、ヒト皮膚線維芽細胞に未分化iPS細胞を混合し、ヌードラット眼前房内に移植するスパイク試験2を実施した。
③全身毒性・造腫瘍性の確認のため、下記全身毒性・造腫瘍性試験を実施した。
1)臨床用iPS細胞株から眼科ラボにて角膜内皮代替細胞を分化誘導し、ヌードラット雌雄16匹ずつの眼前房内に細胞を移植した。雌雄3匹ずつを移植後4週で回収し、移植細胞の体内分布をPCR法で確認した。その後段階的に回収しつつ、移植後52週まで経過観察した。また、血液学的検査・血液生化学検査・尿検査・主要臓器の剖検を実施し、全身毒性を推測した。
2)臨床用iPS細胞株から慶應病院CPCにて角膜内皮代替細胞を分化誘導し、ヌードラット雌雄18匹ずつの眼前房内に細胞を移植し、安全性（造腫瘍性・毒性）の最終確認を行った。

結果
①経過観察中の判定および病理診断により、0.1％以上の全ての混合率において、HeLa細胞が前房内に確認された。本検出系は眼内腫瘍形成の検出に優れた感度を有しており、本検出系の判定基準は妥当であると結論づけた。
②未分化iPS細胞残存率（数）の許容可能な閾値は0.1%（1000個）以下であり、品質評価基準は安全マージンをとり未分化細胞残存率0.01%（100個）以下と設定した。
③1)および2) 主要臓器への移植細胞の分布は検出されなかった。（経過観察中であるが）奇形種形成・造腫瘍性は認められなかった。臨床研究用角膜内皮代替細胞の造腫瘍性リスクは十分低いと考えられた。（委員会承認後に最終結果を記載。）

【局所毒性試験】
(1)iPS細胞由来角膜内皮代替細胞を分化誘導し、凍結保存ストックを製造した。凍結保存ストックを解凍した細胞懸濁液を調整した。
(2)計6頭の雌カニクイザルの右眼角膜後面の角膜内皮細胞を擦過剥離し、角膜内皮代替細胞懸濁液を眼前房内に注入し、角膜後面に生着させた。
(3)4週間経過観察を行い、角膜厚計測による有効性の評価と並行して、局所での有害事象の有無を評価した。
(4)回収した角膜切片を観察し、角膜内皮代替細胞生着領域を免疫染色で確認し、形質転換の有無を評価した。

結果；高眼圧なし、白内障なし、感染症なし、駆出性出血なし、視力に悪影響となる形質転換なし。よって、局所の有害事象は確認されなかった。
国内外における「水疱性角膜症に対する幹細胞を用いた臨床試験」について、FDA（clinical trials.gov）、EU（ICTRP）、大学病院医療情報ネットワーク（UMIN-CTR）のデータベースから臨床試験登録数を調査したが、（2020年9月1日時点）終了又は中止も含めて、国内0件、海外2件であった。これら2件はいずれもドナー眼から培養した角膜内皮細胞を用いるもので、現在進行中である。
一方、幹細胞ではなく体細胞（角膜内皮細胞）を用いた水疱性角膜症に対する細胞治療では、本邦の京都府立医科大学が実施している臨床研究が1件ある。この研究は臨床研究を経て、現在医師主導治験（第Ⅱ相）として実施中である。
既に実施された、臨床研究の結果の要約は以下のごとくである。
「水疱性角膜症に対する培養角膜内皮細胞移植に関する臨床試験」
米国SightLife社から輸入した角膜から、京都府立医科大学内にある細胞加工施設において、角膜内皮細胞を単離・培養したもの（培養角膜内皮細胞）を用いている。
臨床研究では11例の水疱性角膜症の患者に、培養角膜内皮細胞1×10^6個をROCK阻害剤とともに前房内に注入する方法で投与された。（投与後3時間伏臥位）
主要評価項目は、投与後24週の角膜内皮細胞密度が500個/mm2以上になった症例の割合であったが、全例（11/11, 100%）が当該数値以上となった。また、副次項目は、角膜厚が630 um以下になる割合、及び最良矯正視力で2line以上の改善が認められる割合であったが、いずれも有意に改善した。
一方、安全性評価については、投与後のブドウ膜炎、眼内感染症、免疫学的反応などを1例も認めなかったが、1例で術後8ヶ月に眼圧上昇を認め、繊維帯体切除術が必要となった。術後は眼圧上昇を認めていない。その他、投与による全身への影響も認めなかった。
水疱性角膜症に対する現在の治療法は角膜移植である。しかし、全世界的には1200万人以上の待機患者がいる一方で、ドナー角膜の不足等によって、角膜移植件数は全世界で年間18万件にとどまっている。全世界的な角膜移植待機患者に対する新しい治療として、本研究のiPS細胞由来角膜内皮細胞移植が挙げられる。角膜移植は組織移植であるが、本研究のような細胞移植療法は現時点でまだ医療として実施されていない。一方で、2014年から、培養角膜内皮移植の臨床研究が開始されている。それにより、水疱性角膜症に対する細胞移植治療の有用性が実証されつつある。水疱性角膜症に対する細胞移植治療は、従来の角膜移植と比較し、非常に低侵襲である点が大きな利点である。また、非奏効例に対しては従来の角膜移植術でバックアップ治療が可能であることも、患者に対するリスク面において利点があると考えられる。そのため将来的には、細胞移植治療は水疱性角膜症に対して、角膜移植の選択肢より前に行われるべき第一選択治療になりうると期待される。一方、ヒト角膜内皮細胞を培養し移植に用いるためには、若年者からのドナー角膜が必要であり、且つ1ドナー眼から得られる細胞数にも制限がある。本研究は細胞源として他家iPS細胞を用いる点、iPS細胞から分化誘導させた角膜内皮代替細胞を用いる点、凍結保存した角膜内皮代替細胞を安全性に関する品質評価を実施した上で解凍し用いる点で新規性が認められる。また、細胞移植という低侵襲かつ簡便な治療手技を組み合わせ、一般眼科医が実施可能な医療を提供することで、全世界的な角膜移植待機患者の減少と、水疱性角膜症治療の低侵襲化を図る。これまでに、このiPS細胞由来角膜内皮代替細胞を用いた非臨床試験をカニクイザル水疱性角膜症モデルで実施した。ヒトiPS細胞由来角膜内皮代替細胞を移植することにより、角膜浮腫の改善とともに角膜の透明性が得られ、安全性においては特に問題となる事象は生じなかった。これらに加え、安全性に関する上記試験の結果、及び特定細胞加工物の品質管理を十分に行える体制が整備されたため、眼科学教室内で検討の上、臨床研究においてヒトに対して安全性を検討する段階に進んだと判断した。
iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植による予想される不利益として、眼圧上昇、拒絶反応、前房内余剰細胞塊の出現、角膜内皮面に移植した細胞の形質転換あるいは目的外細胞増殖等の発現の可能性及び、その結果として引き起こされる視力低下が予測される。特に注意が必要な症状/徴候に対する対処方法の概要を以下に示す。
眼圧上昇：点眼治療・慶應義塾大学病院眼科内の緑内障班と連携した適切な治療選択。
拒絶反応：ステロイド剤の点眼・全身投与
帯状角膜変性：角膜表層切除による混濁の除去
移植した細胞の形質転換あるいは目的外細胞増殖：細胞塊の除去を行ったのち、前房内洗浄、海外ドナー輸入角膜での角膜移植、硝子体切除術等
被験者への細胞投与後に、新たな遺伝子異常や時間のかかる試験結果が判明した場合の処置：そのリスクの評価を行い、被験者に情報提供を行うとともに、以後の経過観察の頻度を増やす

手術による予想される不利益として、対処が必要な症状/徴候として、感染症、白内障の進行、駆出性出血等が予想される。
感染症：抗生剤の点眼、前房洗浄及び/あるいは硝子体切除
白内障の進行：必要に応じて白内障手術と眼内レンズ装入術
駆出性出血（術中合併症）：直ちに創を閉鎖し手術を終了する。実施責任者及び再生医療等を行う医師と慶應義塾大学病院眼科内の各専門家により、適切な追加手術治療を検討
「特定細胞加工物の取り扱いに関する手順書」に基づき出荷判定者は出荷判定書および付属書類を準備し、プロジェクト責任者に報告。プロジェクト責任者は確認後、本臨床研究実施責任者に上記書類を提出。実施責任者及び2人の利益相反の無い再生医療等を行う医師が確認し、会議体での多数決にて使用の可否を決議し、出荷判定書に回答を記載する。それを基に出荷判定者が出荷の判定を行い、使用可の場合、「出荷判定に関する手順書」に基づきプロジェクト責任者は、当該加工物の出荷を指示する。
出荷前に細胞の安全性に関する疑義が生じた場合、実施責任者および2人の利益相反の無い再生医療等を行う医師がプロジェクト責任者からの判定書を確認し、使用の可否を会議体での多数決にて決議する。
出荷後、移植前に細胞の安全性に関する疑義が生じた場合、実施責任者および少なくとも2人の利益相反の無い再生医療等を行う医師が、細胞培養加工施設へ疑義の内容を報告するとともに、移植の可否を判断する。

被験者への細胞投与後に、新たな遺伝子異常や時間のかかる試験結果が判明した場合の処置：新たに腫瘍関連遺伝子のリストが追加され、原材料iPS細胞や特定細胞加工物に新たな腫瘍関連遺伝子異常が検出された場合や、無菌試験、増殖特性試験、核型解析など結果判明まで時間のかかる試験結果が、被験者への細胞投与後に判明し、それが異常値だった場合、そのリスクの評価を行い、被験者に情報提供を行うとともに、以後の経過観察の頻度を増やし、臨床研究終了時まで、少なくとも月1回の経過観察を行う。
【CiRAFでの保存】
原料のiPS細胞については、公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団において10年間保存される。

【慶應義塾大学病院細胞培養加工施設での保存】
再生医療等に用いた細胞加工物の一部
保存期間：保存期間は臨床研究の中止又は終了後10年間が経過した日とするが、可能な限りそれ以降も保存する。
保存場所：慶應義塾大学医学部眼科学教室内
保管期間終了後は、保管施設の手順に則り、適切な処置を行い、専門業者に廃棄を依頼し、その記録を保管する。
本臨床研究の実施において以下の有害事象の発現を知った場合、実施責任者及び再生医療等を行う医師は、速やかに、再生医療等を行う医療機関の管理者（再生医療等を行う医師が知った場合には実施責任者にも）に報告する。再生医療等を行う医療機関の管理者はその旨を厚生労働大臣及び慶應義塾特定認定再生医療等委員会へ報告する。なお、厚生労働大臣及び慶應義塾特定認定再生医療等委員会への報告は、以下の期間内に行う。
1) 以下の有害事象の発現のうち、試験治療によるもの（7日以内）
・ 死亡
・ 死亡につながるおそれのある症例
2) 以下に示す重篤な有害事象の発現のうち、iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植によるものと疑われるもの（感染症含む）（15日以内）
・死亡に至るもの
・生命を脅かすもの
・治療のため、入院又は入院期間の延長が必要となるもの
・永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの
・先天異常を来すもの
・その他、上記に準じて重篤なもの
また、不具合でiPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植との関連性が否定できない有害事象を伴い、上記1)、2)に該当する場合も、同手順で報告する。
iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植によるものと疑われる、又はiPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植によるものと疑われる感染症による1)、2)を除く有害事象の発現を、再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から60日ごとに、報告する。iPS細胞由来角膜内皮代替細胞移植を実施した、上記1)、2)に含まれない、重篤な有害事象につながるおそれのある不具合も、同手順で報告する。
本臨床研究終了後、別建て臨床研究で3年間の追跡調査を行う予定である。概要は以下のとおり
・半年に1回の定期外来受診
※それ以外、またはそれ以降は保険診療の範囲内で診療を行う。
・細胞が十分な治療効果を発揮しない場合の再移植手術（追跡期間中、1回に限る）。
被験者への同意取得時に、被験者と確実に連絡をとれる連絡先及び被験者の家族等の連絡先を確認し、提供機関の管理の下、診療録に記録する。
有
実施計画の公表日
2022年07月28日
募集終了 Not Recruiting

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

無

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

慶應義塾特定認定再生医療等委員会 Keio University Certified Committee for Regenerative Medicine
NA8150014
東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo
03-5363-3503
med-saisei-jimu@adst.keio.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2021年05月12日

７　その他

被験者のプライバシー保護について、下記事項を遵守する。
1) 本臨床研究への参加後、研究に関連して取得する情報に関する被験者の特定は、登録時に交付する被験者識別コードを用いて行う。
2) 検査・観察・評価結果や症例報告書の作成・保管等の取り扱いにおいては、被験者のプライバシー保護に最善の努力を行う。
3) その他の事項に関しては「慶應義塾の個人情報保護基本方針」及び「慶應義塾大学病院における個人情報について」の規定に従い、被験者のプライバシー保護に留意する。
臨床研究に関わる実施責任者、再生医療等を提供する医師及び研究協力者が、「臨床研究に関する教育」及び「臨床研究倫理に関する教育」を受講している。また、積極的に日本再生医療学会等の各種学会に参加し、あるいは参加した者から最新の知見を情報共有し、再生医療等の安全性の確保等に関する法律等に係る研修をしている。
学校法人慶應義塾 慶應義塾大学病院
〒160-8582 東京都新宿区信濃町35
慶應義塾大学医学部・眼科学教室内
電話番号：03--3353-1211
火曜日13：00～17：00(角膜専門外来)
月・木・金曜日9：00～11：30

実施責任者：平山 雅敏
再生医療等を行う医師：榛村 重人、栗原 俊英、稲垣 絵海、外間（山崎） 梨沙、平山 オサマ モハメド アリ イブラヒム

患者総合相談部総合相談窓口
電話番号：03-5363-3638
月曜日～土曜日（休診日を除く）
午前8：40～午後4：30

上記時間外・夜間・休日等の連絡先
電話番号：03-3353-1211（代表）
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 【公開版】4-1_再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式_第3.0版＋個人情報の取扱いに関する同意依頼書兼同意書_墨消し済み.pdf

変更履歴

種別 公表日
中止 令和6年6月7日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和6年4月26日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年2月1日 詳細 変更内容
届出外変更 令和5年12月7日 詳細 変更内容
変更 令和5年2月28日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年10月31日 詳細 変更内容
変更 令和4年8月22日 詳細 変更内容
変更 令和4年6月27日 詳細 変更内容
変更 令和3年12月17日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年7月15日 詳細
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