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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第一種
令和7年2月5日
変形性膝関節症を対象とした次世代同種軟骨細胞シート(NACS)の安全性を評価する臨床研究
変形性膝関節症を対象とした次世代同種軟骨細胞シート(NACS)の安全性を評価する臨床研究
東海大学医学部付属病院
渡辺　雅彦
変形性膝関節症患者を対象として、次世代同種軟骨細胞シート（NACS）による関節軟骨治療を実施する。NACSは先行研究で硝子軟骨の修復作用が確認されている同種細胞シートの製造法を、閉鎖系自動培養装置による大量製造に適した形に変更した特定細胞加工物であり、動物実験において従来の同種細胞シートとの同様の有効性が確認されている。同種細胞シートによる関節軟骨治療と同程度の安全性をエンドポイントとして客観的に評価する。
N/A
変形性膝関節症の軟骨欠損
募集中
東海大学特定認定再生医療等委員会
NA8150022

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和7年1月30日
jRCTa030240663
東海大学医学部付属病院
神奈川県伊勢原市下糟屋143
渡辺　雅彦 Watanabe　Masahiko

（１）再生医療等の名称及び分類

変形性膝関節症を対象とした次世代同種軟骨細胞シート(NACS)の安全性を評価する臨床研究 The clinical study for the joint treatment by nextgeneration allogeneic chondrocyte sheets (NACS)
変形性膝関節症を対象とした次世代同種軟骨細胞シート(NACS)の安全性を評価する臨床研究 The clinical study for the joint treatment by nextgeneration allogeneic chondrocyte sheets (NACS)
第一種
本再生医療に用いる細胞は、同種ヒト細胞（投与を受ける者以外の細胞）であるため。

（２）再生医療等の内容

変形性膝関節症患者を対象として、次世代同種軟骨細胞シート（NACS）による関節軟骨治療を実施する。NACSは先行研究で硝子軟骨の修復作用が確認されている同種細胞シートの製造法を、閉鎖系自動培養装置による大量製造に適した形に変更した特定細胞加工物であり、動物実験において従来の同種細胞シートとの同様の有効性が確認されている。同種細胞シートによる関節軟骨治療と同程度の安全性をエンドポイントとして客観的に評価する。
N/A
実施計画の公表日
2032年03月31日
4
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
下記の選択基準を全て満たし、かつ同意能力を有する患者を対象とする。
①20歳から60歳未満までの性別を問わない患者。
②変形性膝関節症(高位脛骨骨切り術(OWHTOまたはOWDTO)適応)の患者。
③臨床研究参加について、患者本人から文書で同意が得られていること
④関節鏡所見でOuterbridge分類評価がGradeⅢ以上のもの。
⑤大腿膝蓋関節部または大腿骨顆部に軟骨欠損を有するもの。		 Patients must meet all of the following criteria and have the ability to give informed consent
1. 20 to 60 years of age, either male or female
2. Have a cartilage defect of the knee joint
3. Written consent must be obtained from the patient regarding participation in the clinical research
4. Cartilage defect under arthroscopy of greater than or equal to Outerbridge classification Grade III
5. The patellofemoral joint and condyle of the femur must have a cartilage defect or defects which can be fully coverd by allogeneic chondrocyte sheets and which have traditionally been treated by marrow simulation
techniques or osteohondral autografts
下記の除外基準に1つでも当てはまる患者は対象としない。
①患者のインフォームド・コンセントの取得が難しい場合
②全身麻酔手術に支障をきたすような合併症あるいは膝手術に影響を及ぼすような合併症を有している場合
③問題となるような感染症（HBV, HCV, HIV, HTLV-1, 梅毒等の陽性を含む）を有している場合
④軟骨病変への外科的治療歴がある場合
⑤妊娠中または、妊娠している可能性がある女性　授乳中である女性
⑥その他、臨床研究責任者または、研究分担者が本臨床研究への施術に伴い重大な支障を生じると判断したもの術に伴い重大な支障を生じると判断したもの。		 Patients who meet any of the following exclusion criteria will not be included.
1. Patients for whom it is difficult to obtain informed consent
2. Patients with complications that may interfere with general anesthesia surgery or that may affect knee
surgery
3. Those with problematic infectious diseases (including positive for HBV, HCV, HIV, HTLV-1, syphilis, etc.)
4. Those with a history of surgical treatment for cartilage lesions
5. Women who are pregnant or may be pregnant, or women who are breastfeeding
6. Other cases that the clinical research director or research co-investigator judges to be causing serious
hindrance to the treatment in this clinical study or that may cause serious hindrance to the treatment.
20歳 以上 20age old over
60歳 未満 60age old not
男性・女性 Both
下記に該当する場合、同意が得られていても直ちにプロトコール治療(RMSC法による細胞シート移植）を中止または中断する。ただしフォローアップ及び有効性・安全性データの収集は可能な限り継続する。
【臨床研究対象者毎の中止基準】
①本人が臨床研究参加の中止を求めた場合。
②手術中に全身状態の悪化があり手術を中止しなければならない状態になった場合。
③術中所見により予定された術式が変更になった場合。
④術中所見により本診断が不適当と認められた場合。
⑤術中、何らかのトラブルにより重大な合併症が引き起こされた場合。
⑥重篤な有害事象が生じた場合。

【臨床研究全体の中断・中止基準】
下記に該当する場合、臨床研究全体を中止又は中断する。
①特定認定再生医療等委員会または厚生科学審議会により臨床研究を継続すべきでない旨の意見を受けた場合。
②重篤な有害事象等の重大事態が発生した場合。
③研究計画書の重大な違反／不遵守が判明した場合。
④その他、臨床研究責任者又は研究分担者が本臨床研究を中止すべきである、又は継続が不可能と判断した場合。
変形性膝関節症の軟骨欠損 Cartilage defects associated with osteoarthritis of the knee
変形性膝関節症　高位脛骨骨切り術 Osteoarthritis of the knee High tibial osteotomy
有
高位脛骨骨切り術、軟骨欠損部にNACSの移植 High tibial osteotomy
Allogeneic cell sheet implantation on cartilage defects
安全性評価：
重篤な有害事象発生の有無		 Primary outcome Measure of safety:
frequency and content of adverse events
安全性評価：
非重篤な有害事象の種類、発生の頻度および割合等

有効性評価：
1.臨床評価（J-KOOS, Lysholm Knee Score）
2.単純レントゲン写真
3.MRI検査
4.関節鏡所見
5.病理検査		 Secondary outcome Measure of safety:
Types of non-severe adverse events and frequency

Secondary outcome Measure of efficacy:
1.Evaluation of the patient self-assessed outcome scores by J-KOOS and clinical evalution by Lysholm Knee
Score
2.X-ray
3.MRI
4.arthroscopic evaluation
5.pathological evaluation
1．研究方法
①ドナー細胞は、感染症および多指症以外に重篤な合併症を有さない患者の手術時に廃棄する指関節の軟骨組織から単離される。品質・安全性に関する適合性試験を実施し、全項目で適合の判定となった細胞が臨床研究用として凍結保存される。
②NACSの作製：凍結細胞を融解・播種し細胞数がサブコンフルエントに達した後に自動培養装置を用いて播種・培養してNACSを作製する。
③NACSの移植：高位脛骨骨切り術（HTO)に併用して、NACSを軟骨欠損部へ移植する。
④術後経過観察：入院期間は約1ヶ月である（リハビリや安静度は、HTOのみを受ける場合と同程度）。術後、1，3，6，12ヶ月及び12ヶ月後は半年～1年おきに5年間経過観察を実施する。

2．研究期間及び予定症例数
臨床研究実施期間:
実施計画の公表日から7年間（症例登録期間2年、総観察期間5年（主たる解析の観察期間1年））

予定症例数: 4症例

3．研究組織
東海大学医学部外科学系整形外科学
東海大学大学院医学研究科運動器先端医療研究センター
東海大学医学部付属病院整形外科
東海大学医学部付属病院中央診療部セルプロセッシング室

「別添の通り」

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
佐藤　正人 Sato Masato
東海大学 Tokai University
医学部医学科外科学系整形外科学
259-1193
神奈川県神奈川県伊勢原市下糟屋143 143, Shimokasuya, Isehara, Kanagawa, 259-1193 Japan
0463-93-1121
sato-m@tokai.ac.jp
自施設
当該研究を実施する東海大学医学部付属病院は、特定機能病院の指定を受けており、高度救命救急センターを有し、必要な救急医療設備（Ｘ線装置、心電図、輸血および輸血装置、病床等）が整備されている。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

高島　あゆみ Takashima Ayumi
東海大学 Tokai University
医学部医学科外科学系整形外科学
259-1193
神奈川県神奈川県伊勢原市下糟屋143 143, Shimokasuya, Isehara, Kanagawa, 259-1193 Japan
0463-93-1121
takashima.ayumi.q@tokai.ac.jp
医師
佐藤　正人
10056335
東海大学
医学部医学科外科学系整形外科学
医師
浜橋　恒介
20459473
東海大学
医学部医学科外科学系整形外科学
医師
鵜養　拓
90710244
東海大学
医学部医学科外科学系整形外科学
医師
十河　泰之
20845581
東海大学
医学部医学科外科学系整形外科学
東海大学
山下　哲平
東海大学
医学部基盤診療学系臨床薬理学
東海大学
嶋澤　るみ子
東海大学
医学部基盤診療学系臨床薬理学
東海大学
山下　哲平
東海大学
医学部基盤診療学系臨床薬理学

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

多指症患者由来軟骨細胞
再生医療提供機関と同じ
①細胞提供者の健康状態
細胞提供者の代諾者は本臨床研究について十分な理解が得られている者とし、選択基準及び除外基準を満たす手術適応可能な健康状態の者とする。
②細胞提供者の年齢
採取時に0歳から5歳までの者。
１）下記の既往歴を確認するとともに、輸血又は移植を受けた経験の有無等から、適格性の判断を行う。
①梅毒トレポネーマ、淋病、結核菌等の細菌による感染症
②敗血病及びその疑い
③悪性腫瘍
④重篤な代謝内分泌疾患
⑤膠原病及び血液疾患
⑥肝疾患
⑦伝達性海綿状脳症及びその疑い並びに認知症
⑧特定の遺伝性疾患及び当該疾患に係る家族歴

２）下記の感染症について、問診及び検査により感染していないことを確認する。
①B型肝炎ウイルス（HBV)
②C型肝炎ウイルス（HCV)
③ヒト免疫不全ウイルス（HIV)
④ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）
⑤パルボウイルスB19（必要な場合に限る）
多指症手術時の廃棄組織である指関節の軟骨組織を採取する

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

次世代同種軟骨細胞シート（NACS)
①同種細胞原料とNACS作製
同種細胞原料は、感染症及び多指症以外に重篤な合併症を有さない患者の手術時に廃棄された指関節の軟骨組織から単離され、品質・安全性に関する適合性試験を実施し、全項目で適合の判定となった細胞を臨床研究用として凍結保存したものである。既に先行研究に用いられ、動物モデルにおける関節軟骨の修復促進作用が確認されている。
移植日の約4週前より、CPC内で凍結細胞を融解・播種し細胞数がサブコンフルエントに達した後、閉鎖系自動培養装置を用いてNACSを作製する。
②特定細胞加工物の保管方法
移植日に合わせて作製されるため保管は行わない。投与可能期間は、搬送用に出荷後3時間とする。
③試験検査の方法（品質管理）
・同種細胞原料の安全性評価項目（実施済）
受入検査：無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験、ウイルス否定試験A
培養工程管理：無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験、ウイルス否定試験Bを実施する。ウイルス否定試験Aに関しては、HIV-1、HTLV-1、HCV、HBV、の4種のウイルス試験を実施した。ウイルス否定試験Bに関しては、HIV-1、HIV-2、HTLV、HCV、HBV、ParvoB19、EBV、CMV、WNVの9種を実施した。
凍結細胞の適合性試験：核型解析（Gバンド分染法）、安定性試験（アレイCGH法）、無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験を実施した。
・凍結細胞の品質評価項目
培養工程管理：細胞数測定試験（細胞数、細胞生存率）を実施した。
適合性試験：細胞数測定試験（細胞数、細胞生存率）、形態確認試験（形態、厚み）、物理的構造確認試験（剥離試験）、軟骨特性試験を実施した。
・NACSの安全評価項目
培養工程管理：自動培養装置播種時及び、出荷前日工程までの期間に培養上清を用いて、無菌試験（直接法）、マイコプラズマ否定試験（核酸増幅法）、エンドトキシン試験（比濁法）を実施する。出荷当日は、無菌試験（直接法、日本薬局方）、エンドトキシン試験（比濁法）マイコプラズマ否定試験（核酸増幅法）を実施し移植に用いるNACSの安全性を事後的に確認する。
閉鎖系自動培養装置の稼働状況に逸脱がないことを確認する。
・NACSの品質評価項目
培養工程管理：細胞数測定試験（細胞数、細胞生存率）、形態確認試験（形態、厚み）、物理的構造確認試験（剥離試験）、軟骨特性試験を実施して評価する。
手術室にて、高位脛骨骨切り術に併用してNACSを移植する。
無
学校法人東海大学
FC3150164
東海大学医学部付属病院中央診療部セルプロセッシング室
委託しない

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

学校法人東海大学
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

非臨床安全性試験
1．細胞原料（多指症患者由来軟骨細胞）について単離・培養・継代培養という人為的処理により予期しない変化が生じないこと及び核型を確認するため安定性試験及び核型解析を行った。
①安定性試験：通常の培養期間を超えても細胞に変化が認められないことを確認するため第12継代（P12）まで培養を行い第2・4・6・12継代（P2・P4・P6・P12）での培養細胞の遺伝子レベルでの異常がないかをaCGH解析を用いて評価した。
②核型解析：単離した多指症軟骨組織由来細胞を培養し、通常の培養期間を超えても染色体に変化が認められないことを確認するためP12まで培養を行いP2、P6、P12それぞれの培養細胞の染色体核型をGバンド分染法により解析して、染色体異常の有無について確認した。
①、②より12例中4例において、安定性試験（aCGH）、核型解析（Gバンド分染法）ともに異常が検出されず適合となり、細胞の適合性判定の1つとしてより安全な細胞を選択できることが確認された。
2．造腫瘍性試験
NACSが生体内で腫瘍化しないことを確認するため、NACSの細胞原料である多指症軟骨組織由来細胞をマウス皮下に移植し、腫瘍形成について観察を行った。 スキッドマウスよりも重度免疫不全であるNOGマウス（NOD/Shi-scid,IL 2Rrnull）の皮下に3名の異なる患者から提供された多指症軟骨組織由来細胞を1匹当たり1.0×107 cells移植した。Sham群も作製し計4群として3週、12週で評価を行った。 その結果、3週及び12週では移植部に軟骨細胞の残存が確認された。また解剖の結果、病理組織学的にも腫瘍化は否定された。
3．体内動態
ルシフェラーゼを発現するトランスジェニックラットの軟骨細胞から作製した細胞シートを、Lewisラットの後肢膝関節内に移植後、IVISにより評価した。移植後21カ月以上実施し、移植グラフトは他へ転移せず膝関節内に限局していることが確認された。
これまで、関節軟骨の修復・再生に関して基礎的研究を主に日本白色家兎並びにミニブタを用いて行ない、変形性膝関節症において常に混在している関節軟骨部分欠損（軟骨下骨に達しない軟骨内欠損）と全層欠損（軟骨下骨まで達する欠損で従来の治療法がターゲットとしているタイプ）の両タイプの軟骨欠損に対して、軟骨細胞シートによる関節軟骨修復再生効果を世界で初めて報告した。軟骨細胞シートは、欠損した軟骨からのプロテオグリカン流出の阻止や関節液中の軟骨異化因子からの軟骨の保護、軟骨同化因の持続的な供給、軟骨下骨から誘導される骨髄由来幹細胞の軟骨分化促進イニシエーターとしての機能等を介して、修復効果を発揮していると考えられる。
先行の臨床研究で、「細胞シート」を移植した36例（自己細胞シート臨床研究（ヒト幹細胞臨床研究）8例、自己細胞シート先進医療B（第二種再生医療提供計画）18例、同種細胞シート臨床研究（第一種再生医療提供計画）10例）において、術後1年における関節機能の改善と硝子軟骨による修復再生を確認している。

＜予想される利益について＞
NACS移植により、変形性膝関節症の軟骨欠損を生体本来の硝子軟骨で修復再生させることは、硝子軟骨の特性である優れた粘弾性や耐摩耗性などのような本来の関節機能が果たす機能面からも重要であり、長期的に良好な膝関節機能が維持できることで、生涯に渡り自分の関節を温存できることが期待される。

＜予想される不利益について＞
高位脛骨骨切術でも予想される感染や血栓症などの発生の可能性が考えられる。また特定細胞化合物の製造上、ウシ胎児血清（FBS)使用のリスク、抗生剤使用のリスク、同種細胞に起因する感染のリスクが考えられる。また、これまでの臨床研究から移植による抗HLA抗体価の上昇が認められている。経時的に漸減するが、輸血の際に発熱やアレルギー症状などの副作用が生じる可能性がある。

変形性膝関節症において先行の臨床研究において細胞シートの治療効果による安全で有効な治療効果が得られており、当該再生医療の提供には妥当性があると判断した。
①決定を行う時期：移植当日
②決定を行う者：当該再生医療等を行う医師による承諾を得て行われる。
適合条件：全ての試験項目の判定基準に適合すること。
（最終特定細胞加工物試験に関し、出荷時に結果が得られない項目に関しては、工程管理④の試験結果から取扱い決定を行う。）
細胞の安全性に関する疑義が生じた場合には、再生医療等を行う医師は速やかに臨床研究責任者に報告し、臨床研究責任者は病院長（管理者）に報告すると共に、細胞の加工工程について特定細胞加工施設の製造責任者または品質管理責任者に対し、製造記録並びに試験記録等について確認、情報を収集して安全性に関して検証する。また、患者の健康状態を確認し、経過観察または治療が必要な場合には速やかに対応する。
細胞の一部等の試料及び特定細胞加工物の一部等は、特定細胞加工物製造施設に付帯の保存室または試薬調整室及び、細胞治療アーカイブ事業等への委託により、10年間保管する。再生医療等に関する情報は、症例毎に同意取得の時点から起算し30年間とする。
特定細胞加工物の一部等の保管期間終了後は、個人が識別できないように加工した上で、廃棄物管理に関する規定に従って医療廃棄物として破棄する。
再生医療等に関する情報は、保管期間終了後に破棄する際には紙媒体及び電子媒体の情報は個人が識別できないように加工した上で、個人情報が外部に漏れないよう十分に配慮し破棄する。ただし、電子カルテに保管された情報については、破棄されない。
治療期間中に、本臨床研究との因果関係の有無にかかわらず重篤な有害事象が発現した場合、再生医療等を行う医師は速やかに臨床研究責任者に報告し、臨床研究責任者の指示の下、被験者に対して直ちに適切な処置を行う。臨床研究責任者は、速やかに病院長（再生医療等提供機関管理者）に報告する。病院長は、再生医療等提供計画に記載された再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等の発生を知ったときは、疾病等の内容に応じて再生医療等安全確保法に従い特定認定再生医療等委員会及び地方厚生局長を経由して厚生労働大臣に報告する。また、特定細胞加工物の製造施設関係者に対し、発生した事態及び講じた処置について速やかに通知する。
通常の手術療法の術後経過観察と同様に、外来診療にて原則として5年以上の定期的な外来受診及び検査（臨床評価、レントゲン、MRI検査、関節鏡検査等）を実施し、本再生医療等の効果について検証すると共に、本再生医療等に起因する疾病等の有無を確認し、疾病等の発生について把握・追跡調査を行う。
外来診療にて疾病等の有無を確認し、健康状態等の情報を把握する。本再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等が発生した場合に、当該疾病等の情報把握のため一定の経過観察機関を設ける。
本再生医療等を受けた者の連絡先を把握し、疾病等の発生について把握できる体制とし、付属病院の電子カルテシステム等への記録により把握する。
無
実施計画の公表日
募集中 Recruiting

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

無

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

東海大学特定認定再生医療等委員会 Tokai university certified committee for regenerative medicine
NA8150022
神奈川県伊勢原市下糟屋143 143, Shimokasuya, Isehara, Kanagawa, Kanagawa
0463-93-1121
saisei-tokutei@tokai.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2024年07月23日

７　その他

臨床研究を実施するにあたっては、東海大学医学部付属病院個人情報取扱い規定に従う。
また臨床データの解析や学会発表などの際には、臨床研究責任者により患者IDと規則性を有さない被験者識別番号を付番し用いることで、個人情報の保護に努め、被験者のプライバシーを保護する。
有 Yes
添付資料の個人情報取扱い規定に従う。 個人情報取扱い規程は、個人情報の取得、利用、第三者への提供、管理、開示・訂正及び、当院情報システムの人的安全管理措置、物理的安全管理措置、技術的安全管理措置、システム監査についての事項を定めている。 本臨床研究においては、個人情報の匿名化は行わないものとする（患者IDにより管理し、一般の患者と同様の匿名性は維持される）。 Follow the personal information handling regulations in the attached document. The personal information handling regulations stipulate matters regarding the acquisition, use, provision to third parties, management, disclosure and correction of personal information, as well as the human safety control measures, physical safety control measures, technical safety control measures and system audits of the hospital's information systems. Personal information will not be anonymized in this clinical study (it will be managed by patient ID, and anonymity will be maintained in the same way as for general patients).
研究に関わる関係者は下記の参加又は講習会を受け、常に最新情報の収集に努める。また、院内においても、定期的に院内スタッフ向けに研修を行い、実施した教育研究の記録は、外部団体の研修の記録とともに保管する。
・東海大学医学部付属病院 医療安全管理委員会主催の医師安全セミナー、院内感染防止セミナー、リスク管理セミナー等の参加
・東海大学主催の研究倫理教育に関する講習会参加と「科学の健全な発展のために‐誠実な科学者の心得‐」通読
・日本再生医療学会総会参加、日本再生医療学会認定資格（臨床培養士）取得
苦情及び問い合わせは、再生医療等を提供する
医師および東海大学医学部付属病院の患者センター、総合相談室で対応する。連絡先は同意書に記載の他、病院HPでも患者支援センターについて確認することができる。
患者支援センターは病院の組織として確立されたものであり、専門の相談員である医療ソーシャルワーカー（社会福祉士）が、患者やご家族の相談に応じることができる。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 4. 同意説明文書(移植患者用)_v1.3.pdf