臨床研究等提出・公開システム
再生医療等提供計画情報の詳細情報です。
| 第一種 | ||
| 令和5年3月29日 | ||
| 再発・進行頭頸部がん患者を対象としたiPS-NKT細胞動注療法及び自家DC/Gal併用療法の忍容性、安全性及び有効性に関する第Ⅰ相試験 | ||
| DC/Gal併用iPS-NKT試験 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 横手 幸太郎 | ||
| 頭頸部がんの発生頻度は人口10万人に対して口腔・咽頭癌は8.6人、喉頭癌は2.8人であり、我が国の全癌の5%程度を占める。進行癌に対しては、同時併用化学放射線療法と必要に応じて救済手術を行う、又は根治切除手術と術後化学放射線治療が第一選択となるが、多くの進行頭頸部がんの5年生存率は40〜50%程度である。免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブは、他の抗がん剤と比較して全生存期間で2.4カ月の延長が認められ、再発又は遠隔転移を有する頭頸部がんを対象に承認されたが、奏効率が低く、頭頸部がん患者に対する新規免疫療法の開発が求められている。今回行う予定であるiPS-NKT細胞動注療法及び自家DC/Gal併用療法は、根本治療が困難な標準治療後の再発・進行頭頸部がん患者に対して高い有効性が期待される。本研究の目的は当該併用療法の忍容性の検討並びに安全性及び有効性を探索的に評価することである。 | ||
| 1 | ||
| 再発又は進行頭頸部がん | ||
| 募集前 | ||
| 国立大学法人千葉大学特定認定再生医療等委員会 | ||
| NA8150031 | ||
１ 提供しようとする再生医療等及びその内容
１ 提供しようとする再生医療等及びその内容
申請者情報
申請者情報
| 令和5年3月23日 | |||
| jRCTa030220741 | |||
| 千葉大学医学部附属病院 | |||
| 千葉県千葉県千葉市中央区亥鼻1-8-1 | |||
| 横手 幸太郎 | Yokote Koutaro | ||
（１）再生医療等の名称及び分類
（１）再生医療等の名称及び分類
| 再発・進行頭頸部がん患者を対象としたiPS-NKT細胞動注療法及び自家DC/Gal併用療法の忍容性、安全性及び有効性に関する第Ⅰ相試験 | Phase I Study on Tolerability, Safety and Efficacy of Combination Therapy of iPS-NKT Cell and Autologous DC/Gal in patients with Recurrent or Advanced Head and Neck Cancer( Combination therapy of iPS-NKT cell and DC/Gal ) | ||
| DC/Gal併用iPS-NKT試験 | Combination therapy of iPS-NKT cell and DC/Gal( Combination therapy of iPS-NKT cell and DC/Gal ) | ||
| 第一種 | |||
| 提供しようする再生医療が政令の除外基準でないことを確認し、人工多能性幹細胞(iPS細胞)を用いた再生医療等提供計画であることから、第一種と判断した。 | |||
（２）再生医療等の内容
（２）再生医療等の内容
| 頭頸部がんの発生頻度は人口10万人に対して口腔・咽頭癌は8.6人、喉頭癌は2.8人であり、我が国の全癌の5%程度を占める。進行癌に対しては、同時併用化学放射線療法と必要に応じて救済手術を行う、又は根治切除手術と術後化学放射線治療が第一選択となるが、多くの進行頭頸部がんの5年生存率は40〜50%程度である。免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブは、他の抗がん剤と比較して全生存期間で2.4カ月の延長が認められ、再発又は遠隔転移を有する頭頸部がんを対象に承認されたが、奏効率が低く、頭頸部がん患者に対する新規免疫療法の開発が求められている。今回行う予定であるiPS-NKT細胞動注療法及び自家DC/Gal併用療法は、根本治療が困難な標準治療後の再発・進行頭頸部がん患者に対して高い有効性が期待される。本研究の目的は当該併用療法の忍容性の検討並びに安全性及び有効性を探索的に評価することである。 | |||
| 1 | |||
| 2022年11月01日 | |||
| 2024年08月31日 | |||
| 6 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
| 単一群 | single arm study | ||
| 非盲検 | open(masking not used) | ||
| 非対照 | uncontrolled control | ||
| 単群比較 | single assignment | ||
| 治療 | treatment purpose | ||
| 以下のすべての条件に該当する患者を対象とする。 1) 標準的治療に不応又は不耐の再発又は進行頭頸部がん患者のうち、腫瘍栄養動注投与可能かつ評価可能な病変を有する患者。 2) 前治療から試験治療開始までに1カ月以上が経過する見込みのある患者。前治療の種類は問わない。 3) 同意取得時の年齢が20歳以上80歳未満の患者。 4) ECOGのPerformance Statusが2以下の患者。 5) 以下の検査データを満たす患者。 ・ヘモグロビン≧10 g/dL ・白血球数≧3,000/μL、血小板数≧75,000/μL ・血清クレアチニン≦1.5 mg/dL ・総ビリルビン≦1.5 mg/dL、AST （GOT）、ALT （GPT）≦施設基準値上限の2.5倍 ・SpO2（room air）≧93 % 6) 3カ月以上の予後が期待される患者。 7) 本人からの文書による同意が得られている患者。 |
Patients who meet all of the following criteria are eligible 1) Patients with recurrent or advanced head and neck cancer that is refractory or intolerant to standard therapy and who have evaluable disease that can be treated with intra-arterial injection of iPS-NKT cells. 2) Patients who are expected to have at least 1 month between prior therapy and the start of study treatment. The type of previous treatment is not required. 3) Patients must be between 20 and 80 years of age at the time of consent. 4) Patients with an ECOG performance status of 2 or less. 5) Patients with the following laboratory data. Hemoglobin >= 10 g/dL White blood cell count >= 3,000/uL, platelet count >= 75,000/uL Serum creatine<= 1.5 mg/dL Total bilirubin <=1.5 mg/dL, AST (GOT), ALT (GPT) <=2.5 times the upper limit of the institutional standard SpO2 (room air) >= 93 % 6) Patients who are expected to have a prognosis of at least 3 months. 7) Patients with written consent. |
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| 以下のいずれかの条件に該当する患者は対象としない。 1) HBs抗原、HCV抗体、HIV抗体又はHTLV-1抗体が陽性若しくはHBs抗原陰性であるがHBV-DNA定量検査でHBV-DNAが検出された患者。 2) 試験治療開始前の少なくとも2週間以内にコルチコステロイド（メチルプレドニゾロン10 mg/日以上又は相当量）又は免疫抑制剤を内服又は注射している患者。 3) 妊娠、授乳中又は本試験中に妊娠を予定している女性患者。また妊娠可能な女性及び男性で、試験期間中及びiPS-NKT細胞最終投与後14日間まで医師の指導のもと異性間の性交を禁止することに同意しない者（ただし本試験の同意を得る前に、本人又はパートナーの両側卵管閉塞術又は精管切除術を既に実施していた場合、異性間の性交禁止は該当しない） 4) コルチコステロイドや生物学的製剤の全身投与もしくは免疫抑制療法を要する活動性の自己免疫疾患を有する患者。 5) 免疫チェックポイント阻害薬で免疫関連有害事象を生じた患者。 6) コントロール不良な糖尿病を有する患者。 7) 重症以上の肺疾患を有する患者（mMRC 息切れスケール Grade 2以上）、又はステロイドによる治療を要する非感染性の間質性肺疾患の既往を有する患者。 8) 重大な心疾患を有する患者（NYHA class III以上）。 9) 試験治療の初回投与前2年以内に進行中または積極的な治療を必要とする別の悪性腫瘍があることが分かっている。ただし、根治治療が実施された皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮癌、根治的切除された非浸潤性乳管がん及び根治的切除された非浸潤性乳がん及び内視鏡的に根治切除された上部消化管癌を除く。 10) 造影剤を使用できない患者。 11) ヒト血清アルブミン製剤、又は異種由来タンパク質に対し過敏症の既往のある患者。 12) 同意取得時、他の試験又は臨床試験に参加し、他の試験製品等の投与を受けている又は当該試験製品等による有害事象の影響が残存していることが、実施責任者又は分担医師により判断される患者。 13) HLA-A、B及びCの genotypeがiPS-NKTと完全に一致する患者。 14) 成分採血禁忌（不安定狭心症、A-V block II度以上、WPW症候群、完全左脚ブロック、収縮期血圧90以下もしくは170torr以上）の患者。 15) 担当医が本試験への参加を不適当と判断した患者。 |
Patients who meet any of the following conditions are not eligible 1) Patients who are HBs, HCV, HIV or HTLV-1 antibody-positive or HTLV-1 antibody-negative but have HBV-DNA detected by HBV-DNA quantitative testing. 2) Patients who have been taking or injecting corticosteroids (methylprednisolone 10 mg/day or higher or equivalent) or immunosuppressive drugs within at least 2 weeks prior to the start of the study product. 3) Female patients who are pregnant, lactating, or planning to become pregnant during the study. In the case of male and female with the potential to become pregnant, those who do not agree to total abstinence (Sexual intercourse between individuals of different biological genders) during the study period and up to 14 days after the last dose of the study product. (The total abstinence, however, does not apply if bilateral fallopian tube occlusion or partner vasectomy has already been performed on a patient before obtaining consent for this study.) 4) Patients with active autoimmune disease requiring systemic or immunosuppressive therapy with corticosteroids or biologic agents. 5) Patients who have experienced immune-related adverse events with immune checkpoint inhibitors. 6) Patients with poorly controlled diabetes mellitus. 7) Patients with severe or more severe lung disease (mMRC Breathlessness Scale Grade 2 or higher) or with a history of non-infectious interstitial lung disease requiring steroid treatment. 8) Patients with significant cardiac disease (NYHA class III or greater). 9) Patients with concurrent multiple cancers or patients who underwent aggressive treatment within 2 years prior to the first dose of study treatment. Radically resected basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin, radically resected non-invasive mammary ductal carcinoma or non-invasive breast cancer, and radically resected upper gastrointestinal carcinoma by endoscope were excluded. 10) Patients who are unable to use contrast media. 11) Patients with a history of hypersensitivity to human serum albumin products or proteins of foreign origin. 12) Patients who, at the time of consent acquisition, are participating in other clinical trials or clinical studies and are receiving other investigational products or are judged by the investigator or sub-investigator to have residual effects of adverse events caused by such products. 13)The genotypes of HLA-A, B and C are completely identical to those of the investigational product. 14) Patients with contraindications to leukapheresis (unstable angina, A-V block II degree or higher, WPW syndrome, complete left bundle branch block, systolic blood pressure below 90 or above 170 torr). 15) Patients who are judged by the attending physician to be unsuitable to participate in the study. |
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| 20歳 以上 | 20age old over | ||
| 80歳 未満 | 80age old not | ||
| 男性・女性 | Both | ||
| 個々の症例における試験中止基準 1) 実施責任者又は分担医師の判断により、併用禁止薬又は併用療法を必要とする原疾患の進行が 認められた場合。 2) 被験者からの中止の申し出があった場合。 3) 症例登録後、被験者が対象として不適格であることが判明した場合。 4) その他、実施責任者又は分担医師が被験者のDC/Galの投与が不可能と判断した場合。 試験全体の中止基準 1) DLT発現例数が2例以上認められた場合。 2) 独立データモニタリング委員会により試験全体の中止勧告が出された場合。 |
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| 再発又は進行頭頸部がん | Recurrent or advanced head and neck cancer | ||
| 有 | |||
| iPS-NKT細胞及びDC/Galの投与 | Injection of iPS-NKT cell and DC/Gal | ||
| DLT発現割合 | Incidence of dose-limiting toxicity (DLT) | ||
| 【有効性の副次評価項目】 ・ 奏効割合（RECIST ver.1.1） ・ 病勢コントロール割合（RECIST ver.1.1） 【安全性の副次評価項目】 ・ 有害事象の発現状況（種類、頻度及び重症度等） ・ 臨床検査値の推移 【探索的評価項目】 ・ 末梢血中iPS-NKT細胞濃度推移 ・ 免疫細胞分画（T細胞分画、NKT細胞マーカー等） ・ 末梢血免疫細胞におけるOmics解析 |
Response rate (RECIST ver.1.1) Disease control rate (RECIST ver.1.1) Occurrence of adverse events (type, frequency, severity, etc.) Changes in clinical laboratory values Changes of iPS-NKT cell count in the peripheral blood Immune cell fraction in the peripheral blood Omics analysis of peripheral blood immune cells |
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| 進行した頭頸部がん（喉や頸部に発生するがん）は、標準的な治療によって治ったように見えても再発や転移を起こすことが多く、未だに治すことが難しい病気である。そのため、頭頸部がんに対する新しい治療法の開発が望まれており、特に最近では免疫の力を利用した治療法が注目されている。NKT細胞（Natural Killer T 細胞）は白血球の中のリンパ球の一種で、がんに対して強い攻撃力を持つことが確認されており、今まで攻撃できなかったがん細胞にも効果を示すことが期待されている。これまで私たちは、頭頸部がんの中でも、病気が進行又は再発してしまった患者さんにご協力頂き、患者さんの血液中のNKT細胞を身体の外で増やし、この増やしたNKT細胞を患者さん自身に戻す臨床研究を行ってきた。しかしもともと、がん患者さんの血液中にはNKT細胞がごくわずかにしか存在しないため、その少ないNKT細胞を体の外で効率良く増やして、十分な数を確保することが困難であった。一方、人工多能性幹細胞（iPS細胞）という、あらゆる細胞に変化する能力とほぼ無限に増殖する能力をもった細胞を作り出す技術が確立され、NKT細胞を身体の外に取り出した後にいったんiPS細胞にすることで、その後に大量のNKT細胞を作成することが可能となった。さらに、このiPS細胞から作ったNKT細胞（iPS-NKT細胞と呼ぶ）は、もともとのNKT細胞と比べても非常に強い抗がん作用を持つことが明らかとなった。 本臨床研究は、 頭頸部がん患者さんの中で標準的な治療を行ったにも関わらず進行または再発した患者さんを対象として、iPS-NKT細胞をさらに活性化する能力を持つ細胞（DC/Galと呼ぶ）を鼻の粘膜に注射した後に、iPS-NKT細胞を腫瘍を栄養している動脈内に投与する。本臨床研究はこの二つの細胞を投与することの安全性および有効性を評価することを目的としている。本臨床研究に参加できるかどうかを調べる診察や検査などによって参加が可能と判断されれば、DC/Galを作成するために必要な細胞を採取するための採血を行い、DC/Galを調製する。同時にiPS-NKT細胞は、理化学研究所にて予め大量にストックしておいたiPS細胞からiPS-NKT細胞の製造を行う。試験1日目 にDC/Galを鼻粘膜下に注射し、6日目にiPS-NKT細胞を、カテーテルを用いてがんを栄養している動脈に注入する。 最も重要な評価項目は、DC/Gal投与から19日間における副作用の発生する割合を確認することである。その他に評価する項目として副作用などの発生状況や、腫瘍の大きさなどを画像的に確認すること、体内で起きている免疫反応を評価することである。 |
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２ 人員及び構造設備その他の施設等
２ 人員及び構造設備その他の施設等
（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項
（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項
| 医師 | |||||
| 飯沼 智久 | Iinuma Tomohisa | ||||
| 748361 | |||||
| 千葉大学医学部附属病院 | Chiba University Hospital | ||||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 | |||||
| 260-8677 | |||||
| 千葉県千葉市中央区亥鼻1-8-1 | 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba-shi, Chiba 260-8677, JAPAN | ||||
| 043-222-7171 | |||||
| iinuma-t@chiba-u.jp | |||||
| 自施設 | |||||
| 千葉大学医学部附属病院救急外来及び集中治療室：集中治療部では、専任スタッフが24時間体制で集中治療室での治療にあたっている。集中治療部として救急患者に対応可能な集中治療用ベッドとして18床を確保し、緊急手術についても手術室（16室）で対応可能である。救急医療に対応できる十分な設備が配置され、CT、MRI、一般Ｘ線装置、心電図、血液検査装置、血液ガス分析装置、輸血及び輸液のための装置等が設置されている。 | |||||
（２）その他研究の実施体制に関する事項
（２）その他研究の実施体制に関する事項
| 森 薫正 | Mori Shigemasa | ||||
| 千葉大学医学部附属病院 | Chiba university Hospital | ||||
| 研究推進課 | |||||
| 260-8677 | |||||
| 千葉県千葉市中央区亥鼻1-8-1 | 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba-shi, Chiba 260-8677, JAPAN | ||||
| 043-222-7171 | |||||
| 043-226-2687 | |||||
| byoin-kshien@chiba-u.jp | |||||
| 医師 | ||
| 米倉 修二 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 |
| 医師 | ||
| 山﨑 一樹 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 |
| 医師 | ||
| 黑川 友哉 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 |
| 医師 | ||
| 栗田 惇也 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 |
| 医師 | ||
| 堀越 琢郎 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 放射線科 |
| 医師 | ||
| 土屋 智史 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 放射線科 |
| 医師 | ||
| 飯沼 智久 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 |
| 千葉大学医学部附属病院 データセンター | ||
| 新井 智之 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 耳鼻咽喉・頭頸部外科 | ||
| シミック株式会社 | ||
| 鈴木 徳昭 | ||
| シミック株式会社 | ||
| クオリティマネジメント本部 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 臨床試験部 | ||
| 稲葉 洋介 | ||
| 千葉大学医学部附属病院 | ||
| 臨床試験部 生物統計室 | ||
| 本橋 新一郎 | Motohashi Shinichiro | ||
| 千葉大学大学院医学研究院 | Chiba University Graduate School of Medicine | ||
| 免疫細胞医学 | |||
| 非該当 | |||
（３）多施設共同研究に関する事項
（３）多施設共同研究に関する事項
| 無 |
３ 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等
３ 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等
（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
| iPS-NKT細胞：iPS細胞由来NKT細胞、DC/Gal：末梢血単核球 | |
| 再生医療等を提供する機関と同じ | |
| 【iPS-NKT細胞】 以下の組入れ基準に掲げるすべての条件に該当し、除外基準に掲げるいずれの条件にも合致しないものを対象とする。 <組入れ基準> 1） 年齢：20歳以上60歳未満 2） 健康状態に関する医師の問診に同意していること 3） 感染症を含む採血検査およびウインドウピリオド後の再検査に同意していること 4） 収縮期血圧が90~160 mmHgかつ拡張期血圧が100mmHg以下 5） 体重：男性45kg以上、女性40kg以上 6） 本研究への参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、被験者本人の自由意志による文書同意が得られている。 <除外基準> 1） 治療・服薬を必要とする疾患がある、または疾患の疑いにて検査中である 2） 血管迷走神経反射Ⅱ度以上の既往がある 3） 以下の疾患の既往がある ・ 悪性疾患 ・ 呼吸器疾患（一過性炎症および治癒後1年以上の気管支喘息を除く） ・ 心血管疾患（先天性心疾患で無症状･未治療かつ検診で心電図異常を指摘されていない場合を除く） ・ 炎症性腸疾患 ・ 内分泌疾患（食事療法のみでコントロール良好だった糖尿病を除く） ・ 腎疾患（急性腎炎で治癒しているものを除く） ・ 膠原病および自己免疫疾患 ・ 脳血管障害およびてんかん ・ 肝炎（A型またはD型肝炎で治癒から6か月以上のものを除く） 4） 遺伝性疾患と診断されている、または家族歴がある 5） 輸血歴または臓器移植を受けた既往がある、または臓器提供の経験がある 6） 妊娠中である、または出産後1年以内である 7） 伝達性海綿状脳症、認知症、精神疾患と診断されている、またはその疑いがある 8） 以下の感染症の既往 ・ マラリア、シャーガス病、トキソプラズマ ・ 治癒後5年以内の結核 ・ 治癒後1年以内の性感染症 【DC/Gal】 DC/Galは患者自身の細胞を用いるため、細胞提供者の選択基準及び除外基準は再生医療等を受けようとするものと同じである。 |
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| 【iPS-NKT細胞】 以下の被験者適格性判定項目について基準を満たすことを確認する。 1. 臨床的な問題 1)服薬中、疾患検査中、疾患治療中、2)血管迷走神経反射 (VVR)、3)その他 2. 呼吸器疾患 1)肺循環障害、2)間質性肺炎、3)気管支喘息、4)サルコイドーシス、5)非定型抗酸菌症 3. 循環器疾患 1)血圧、2)虚血性心疾患、3) 不整脈、4)動脈疾患、5)心膜心筋疾患、6)先天性心疾患 4. 消化器疾患 1)潰瘍性大腸炎、クローン病、2)その他 5. 肝・胆・膵疾患 1)B型ウイルス肝炎、2)C型ウイルス肝炎、3)A型およびD型ウイルス肝炎、4)エプスタイン・バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)による肝炎診断、5)ルポイド肝炎(自己免疫性肝炎)、6)慢性肝炎、7)肝機能検査（LDH, T-Bil, ALT, AST, γ-GTP） 6. 代謝・栄養疾患 1)低体重、2)糖尿病 7. 内分泌疾患 1)甲状腺疾患 8. 血液・造血器疾患 1)血算（WBC, RBC, Hb, Ht, Plt）、2)造血器腫瘍 9. 腎・尿路疾患、水電解質異常 1)急性腎炎、2)ネフローゼ症候群、3)腎機能(Cre, BUN)、4)その他 10. 遺伝性疾患 11. 神経・筋疾患 12. 感染症、性病、寄生虫疾患 1)輸血歴、2)敗血症、3)クロイツフェルト･ヤコブ病、4)変異型クロイツフェルト･ヤコブ病、5)結核、6)EBウイルス感染症、7)サイトメガロウイルス感染症、8)HIV、9)梅毒、10) 性感染症、11) 海外渡航、12)ウエストナイル熱、13)マラリア、14)デング熱、15)シャーガス病、16)HTLV-1/2、17)トキソプラズマ感染症、18)りんご病（ヒトパルボウイルスB19感染症）、19)予防接種 13. リウマチ性疾患、アレルギー性疾患 1)自己免疫性疾患は不可（既往歴を含む）、2)膠原病は不可（既往歴を含む）3)アトピー性疾患 14. 婦人科疾患 1)妊娠、2)出産 15. 精神科疾患 1)精神疾患、精神障害、2)てんかん、3)認知症、4)伝達性海綿状脳症 16. 耳鼻科疾患 1)先天性難聴 17. 皮膚科疾患 1)乾癬、2)天疱瘡、3)白斑 18. 眼科疾患 1)眼底疾患、2)眼底異常、3)色覚異常、4)先天性夜盲 19. 臓器移植・提供 1)臓器移植、2)臓器提供、3)その他 20. 美容法・健康法・アンチエイジング療法 【DC/Gal】 以下の組入れ基準に掲げるすべての条件に該当し、除外基準に掲げるいずれの条件にも合致しない患者を対象とする。 ＜組入れ基準＞ 1) 標準的治療に不応又は不耐の再発又は進行頭頸部がん患者のうち、腫瘍栄養動注投与可能かつ評価可能な病変を有する患者。 2) 前治療から試験治療開始までに1カ月以上が経過する見込みのある患者。前治療の種類は問わない。 3) 同意取得時の年齢が20歳以上80歳未満の患者。 4) ECOGのPerformance Statusが2以下の患者。 5) 以下の検査データを満たす患者。 ・ヘモグロビン≧10 g/dL ・白血球数≧3,000/μL、血小板数≧75,000/μL ・血清クレアチン≦1.5 mg/dL ・総ビリルビン≦1.5 mg/dL、AST （GOT）、ALT （GPT）≦施設基準値上限の2.5倍 ・SpO2（room air）≧93 % 6) 3カ月以上の予後が期待される患者。 7) 本人からの文書による同意が得られている患者。 ＜除外基準＞ 1) HBs抗原、HCV抗体、HIV抗体又はHTLV-1抗体が陽性若しくはHBs抗原陰性であるがHBV-DNA定量検査でHBV-DNAが検出された患者。 2) 試験治療開始前の少なくとも2週間以内にコルチコステロイド（メチルプレドニゾロン10 mg/日以上又は相当量）又は免疫抑制剤を内服又は注射している患者。 3) 妊娠、授乳中又は本試験中に妊娠を予定している女性患者及び避妊の意思のない男性患者。また妊娠可能な女性の場合、試験期間中及び試験製品最終投与後14日間まで医師の指導のもと以下の有効な避妊方法を使用することに同意しない者。 ＜有効な避妊方法＞ ・ 完全な禁欲 ・ 本試験の同意を得る前に、両側卵管閉塞術もしくはパートナーの精管切断術が実施されていた場合 4) コルチコステロイドや生物学的製剤の全身投与もしくは免疫抑制療法を要する活動性の自己免疫疾患を有する患者。 5) 免疫チェックポイント阻害薬で免疫関連有害事象を生じた患者。 6) コントロール不良な糖尿病を有する患者。 7) 重症以上の肺疾患を有する患者（mMRC 息切れスケール Grade 2以上）、又はステロイドによる治療を要する非感染性の間質性肺疾患の既往を有する患者。 8) 重大な心疾患を有する患者（NYHA class III以上）。 9) 試験治療の初回投与前2年以内に進行中または積極的な治療を必要とする別の悪性腫瘍があることが分かっている。ただし、根治治療が実施された皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮癌、根治的切除された非浸潤性乳管がん及び根治的切除された非浸潤性乳がん及び内視鏡的に根治切除された上部消化管癌を除く。 10) 造影剤を使用できない患者。 11) ヒト血清アルブミン製剤、又は異種由来タンパク質に対し過敏症の既往のある患者。 12) 同意取得時、他の試験又は臨床試験に参加し、他の試験製品等の投与を受けている又は当該試験製品等による有害事象の影響が残存していることが、実施責任者又は分担医師により判断される患者。 13) HLA-A、B及びCの genotypeが試験製品と完全に一致する患者。 14) 成分採血禁忌（不安定狭心症、A-V block II度以上、WPW症候群、完全左脚ブロック、収縮期血圧90以下もしくは170torr以上）の患者。 |
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| 【iPS-NKT細胞】 静脈血全血で80mLの採血を行う。なお、採血時に麻酔等の鎮痛処置は要しない。 【DC/Gal】 TERUMO BCT社製スペクトラ オプティアを用いた成分採血（末梢血単核球として1x10^9 個程度）を行う。なお、採血時に麻酔等の鎮痛処置は要しない。 |
（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
| DC/Gal | ||
| 1. 細胞の加工方法 ① 細胞の分離 血液バッグからアフェレーシス液を回収し、Ficoll-Paque PREMIUMを用いて比重遠心分を行う。末梢血単核球層を回収後、細胞の洗浄を行い、有核細胞数、細胞生存率を確認する。得られた細胞はアルブミン、GM-CSF、IL-2及び自己血漿を添加したAIM-V培地に懸濁する。細胞をフラスコに播種後、CO2インキュベーターにて培養を行う。 ② 培地の添加 培養3日後及び6日後に、アルブミン、GM-CSF、IL-2添加AIM-V培地の添加を行い、CO2インキュベーターにて培養を行う。 ③ 抗原の添加 培養6日後、α-GalCerを添加し、CO2インキュベーターにて培養を行う。 ④ 細胞の回収 培養7日後、細胞をフラスコから回収し、細胞の洗浄を行い、有核細胞数、細胞生存率においての試験項目全てに適合することを確認する。ヒト血清アルブミン添加生理食塩水に細胞を懸濁し、シリンジに充填後、ラベルを貼付する。 ⑤ 提供可否判定確認 品質管理責任者は、提供に関する品質試験の結果を確認し、提供に関する総合判定を行う。判定結果を記録書に記載する。 ⑥ 出荷 適切な表示ラベルが貼付されていることを確認する。院内搬送用ボックスに入れて、実施責任者もしくは実施責任者から指名された者に渡す。 2. 特定細胞加工物の保管方法 DC/Galの保管は行わない。DC/Galは出荷後2時間以内に投与する。 3. 試験検査の方法 （1） 受入検査 ① アフェレーシス液 アフェレーシス液受入確認書の記載内容が適切であること及び目視検査にて漏れや凝集、その他の異常が認められないことを確認する。 ② 生理食塩水 医薬品であること及び使用期限内であることを確認する。 ③ 人血清アルブミン 医薬品であること及び使用期限内であることを確認する。 （2） 工程内検査 ① 細胞分離時 アフェレーシス液から分離、回収した末梢血単核球懸濁液を検体として、目視観察、形態観察、有核細数を確認する。 ② 培地及び抗原の添加時 培養中の細胞及び培養液を検体として、目視観察、形態観察を実施し、異常がないことを確認する。 ③ 細胞の回収時 培養中の細胞及び培養液を検体として、目視観察、形態観察を実施し、異常がないことを確認する。 （3） 品質検査 ① 培養開始4日後に任意のフラスコより採取した培養上清を検体とし、生菌数迅速試験を実施する。 ② 培養開始７日後に細胞を回収し、外観検査、有核細胞数、細胞生存率、無菌試験、エンドトキシン試験（ゲル化法／限度試験法及び簡易法）、マイコプラズマ否定試験、細胞表面抗原測定試験を実施する。 ＊ただし、無菌試験・マイコプラズマ否定試験・エンドトキシン試験（ゲル化法／限度試験法）に関しては最終判定を待たずに出荷できるものとする。 |
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| 浸潤麻酔下に鼻粘膜下に200 uLを1mLインスリン用針付きシリンジを用いて投与（投与場所：病室（千葉大学医学部附属病院西棟10階）） | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
| FC3150432 | ||
| 千葉大学医学部附属病院未来開拓センター細胞調製室-１、細胞調製室-２ | ||
| 無 | ||
| ヒトiPS細胞由来NKT細胞 | ||
| 1.製造方法 ① NKT細胞の分離 生物由来原料基準に適合した健常人ドナーから採血した末梢血を原料とし、無菌マウスから採取したDCと共に培養することによりNKT細胞を増殖させる。 ② iPS細胞マスターセルバンク(MCB)製造 NKT細胞を分離後、センダイウイルスベクターを用いてiPS化を行い、NKT-iPS細胞規格試験に合格した細胞を選択し、拡大培養によりMCBを製造する。 ③ iPS細胞ワーキングセルバンク(WCB)製造 MCBをさらに拡大培養することによりWCBを製造し、以下の製造にはWCBを用いる。 ④ 分化培養 WCBをマイトマイシン処理により細胞増殖を止めたマウス由来のフィーダー細胞であるOP9細胞と共培養することにより造血前駆細胞へ分化させ、さらにOP9DLL1細胞と共培養することによりiPS-NKT細胞へと分化させる。 ⑤ 保存 iPS-NKT細胞は最終製品が必要となる時期まで凍結状態で保存される。 ⑥ 純化培養 iPS-NKT細胞（凍結）を最終製品が必要となる時期の2-3週間前に解凍した後、単独で更に培養することにより、iPS-NKT細胞の増殖及び純度上昇を行い、最終製品であるiPS-NKT細胞（製品）を製造する。 2.品質管理 各工程において規格試験を行い、合格した製品のみを次工程に進める。 |
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| 自家DC/Galを投与した5日後にiPS-NKT細胞を3×10^7 個/m^2、腫瘍動脈内に単回投与する（投与場所：血管撮影検査室（千葉大学医学部附属病院 中央診療棟地下2階））。 | ||
| 有 | ||
| 国立研究開発法人 理化学研究所 | ||
| FA3160004 | ||
| 国立研究開発法人 理化学研究所 生命医科学研究センター 細胞調製室 （IMS CMU) | ||
| iPS-NKT細胞の製造および輸送 | ||
（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）
（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）
（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）
（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）
４ 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置
４ 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置
（１）利益相反管理に関する事項
（１）利益相反管理に関する事項
① 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与
① 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与
| 有 | ||
| 国立研究開発法人 日本医療研究開発機構 | Japan Agency for Medical Research and Development | |
| 非該当 | ||
| 有 | ||
| 2021年04月01日 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与
② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
③ 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金
③ 再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金
| 無 | ||
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
| 【非臨床安全性評価に関する情報】 ＜DC/Gal単独での非臨床安全性について＞ 被験物質を経静脈的に投与した際の毒性を検索した。DC/Galを雌雄のヌードラットに静脈内投与し、亜急性及び亜慢性全身毒性を評価した。臨床で想定される投与細胞数の50倍以上に相当する細胞を体重増加量に応じて体表面積換算し、投与細胞数とした。その結果，DC/Gal群の4週剖検群ならびに13週剖検群において、雌雄ともに一般状態、体重、摂餌量、尿検査、血液化学的検査、剖検所見、器官重量および病理組織学的検査等において，被験物質投与に関連する変化は認められなかった。以上のことから本試験条件下において，DC/Galには毒性はないと考えられた。 ＜iPS-NKT細胞単独での非臨床安全性について＞ 頭頸部腫瘍の栄養動脈投与において、腫瘍内に保持されない細胞は静脈内投与後と同様に肝臓、腎臓、脾臓等に分布すると考え、マウスを用いた毒性試験の投与経路として静脈内投与を選択した。投与量は臨床投与量の最大10倍となる、1×10^7から1×10^9 cells/m^2（マウス体重当たり投与量換算で、3.3×10^6 cells/kg〜3.3×10^8 cells/kg）として単回投与毒性試験を実施したところ、死亡例は無く、一般状態，Irwin の変法を用いた一般症状及び行動観察、体重、摂餌量、血液生化学的検査、尿検査、剖検、器官重量及び病理組織学的検査等に異常は認められなかった。したがって、iPS-NKT 細胞の無毒性量は雌雄とも3.3×10^8 cells/kg と考えられた。 ＜両者併用での非臨床安全性について＞ ホストの免疫細胞に与える影響を評価するため、iPS-NKT細胞を1〜2×10^6 cells/mouse(0.5-1×10^8 cells/kg)、マウスDC/Galを1×10^6 cells/mouse(0.5×10^8 cells/kg)の用量でNKT欠損 B6マウスに3回(0, 14, 28日目)静脈内投与し、その後42日目まで観察した。その結果、投与期間を通じて死亡動物は観察されず、炎症性サイトカインの上昇を認めなかった。 またiPS-NKT細胞の移植片対宿主病の有無を評価するため、ヒトNKT細胞を長期に維持可能なヒト型IL7/15発現NSGマウスにiPS-NKT細胞を2×10^6 cells/mouse(1×10^8 cells/kg)、マウスDC/Galを1×10^6 cells/mouse(0.5×10^8 cells/kg)の用量で投与し、初回投与から70日目まで観察した。その結果、併用投与群の一般状態、体重、剖検および組織検査において、投薬起因性の毒性変化は認められなかった。 以上のことから、iPS-NKT細胞およびDC/Gal併用投与時の無毒性量は2×10^6 cells/mouse(1×10^8 cells/kg)を上回るものと推定された。 【臨床安全性評価に関する情報】 ＜千葉大学にて実施したDC/Gal単独及びDC/GalとNKT細胞の併用試験における臨床安全性に関する情報＞ 1) DC/Gal単独投与(肺癌)-1 切除不能進行・再発非小細胞肺癌に対するDC/GalのPhase I試験を施行した。標準治療終了後の計9例に対して投与細胞数を5×10^7 cells/m^2から1×10^9 cells/m^2まで漸増させ、週1回で2回投与を２コース、計4回の細胞投与を行った。その結果、重篤な有害事象を認めず、1×10^9 cells/m^2投与例に、末梢血NKT細胞の著明な増加とそれに伴うインターフェロンγ(IFN-γ)産生能の上昇を認めた。 2) DC/Gal単独投与(肺癌)-2 切除不能進行期および再発非小細胞肺癌に対するDC/GalのPhase I-II試験を施行した。標準治療終了後の切除不能進行期もしくは再発非小細胞肺癌症例に対して、1×10^9 cells/m^2のDC/Galを週1回で2回投与を２コース、計4回の投与を行った。その結果、1例でGrade 3の深部静脈血栓症の再発を認めたが、細胞治療との因果関係は認められなかった。臨床検査値の軽度異常を認めたが、治療を必要とする症例はなかった。末梢血NKT細胞数増加は5例、IFN-γ産生能の増加は10例に認めた。PR及びCRは認めず、安定 (SD)が5例、全23症例の生存期間中央値は17.4ヶ月であった。また、DC/Gal投与によりIFN-γ産生増加群10例は、非増加群7例と比較し有意に全生存期間の延長を認めた（29.3ヶ月対9.7ヶ月、p=0.0011）。 3) DC/Gal単独投与(肺癌)-3 切除不能進行期ならびに再発非小細胞肺癌に対するDC/Galの第Ⅱ相試験を先進医療として施行した。切除不能進行・再発非小細胞肺癌に対して、1×10^9 cells/m^2のDC/Galを週1回で2回投与を２コース、計4回の投与を行った。最大の解析集団における生存期間中央値(MST)は667日 (95%信頼区間(CI) 451〜790日）であった。期待MST 17ヶ月、閾値MST 8ヶ月と比較し、95%CI下限が閾値MSTを含まず、目標達成と考えられた。無再発生存期間は85日、奏効率・病勢制御率は2.9%、42.9%であった。また細胞投与に関連する重篤な有害事象を認めなかった。 4) DC/Gal単独投与(頭頸部癌)-1 頭頸部扁平上皮癌進行期または再発症例に対して、DC/Galの鼻粘膜下投与を施行した。投与細胞数を1×10^8 cells/bodyと設定し、腫瘍同側鼻粘膜下に1週間隔で計2回投与し、有害事象・副作用の確認を主目的に行った。その結果、重篤な有害事象は認められず、1例に採血に伴うGrade 2の貧血がみられた。1例にPRを認め、4例で末梢血のNKT細胞数の増加とIFN-γ産生能の上昇を認めた。 5) DC/Galと自家末梢血由来NKT細胞との併用療法(頭頸部癌)-1- 頭頸部扁平上皮癌再発症例に対して、DC/Galの鼻粘膜下投与と活性化NKT細胞の選択動注の併用療法を施行した。計8名にDC/Galを1×10^8 cells/body、活性化NKT細胞を5×10^7 cells/bodyで投与した。1例で咽頭から皮膚直下に連続する腫瘍の崩壊に伴うGrade 3の咽頭皮膚瘻を認め、細胞投与による抗腫瘍効果に起因する腫瘍崩壊による皮膚瘻が生じた可能性が考えられた。その他に重篤な有害事象は認められず、Grade 2以下の発熱と倦怠感、疼痛、リンパ球減少、眩暈を認めた。PR3例、SD4例であり、7例で末梢血のNKT細胞数の増加とIFN-γ産生能の上昇を認めた。 6) DC/Galと自家末梢血由来NKT細胞との併用療法(頭頸部癌)-2- 頭頸部扁平上皮癌再発で手術可能症例に対して、DC/Galの鼻粘膜下投与と活性化NKT細胞の選択動注の併用療法を施行した。計10名にDC/Galを1×10^8 cells/body、活性化NKT細胞を5×10^7 cells/bodyで投与した。DC/Galの１回投与１週間後に活性化NKT細胞投与を１回行った。重篤な有害事象は認められず、Grade 2以下の発熱、全身倦怠感、気分変調、リンパ球減少、貧血を認めた。PR5例、SD5例であり、7例で末梢血NKT細胞数の増加を、8例で末梢血IFN-γ産生能の上昇を認めた。 7) DC/Gal単独投与(頭頸部癌)-2 頭頸部扁平上皮癌臨床病期Ⅳ期と診断され、初回標準治療後CR症例に対して、DC/GalまたはαGalCer非処理のコントロールDCを鼻粘膜に投与する二重盲検試験を実施した。1×10^8 cells/bodyの細胞を腫瘍同側鼻粘膜下に1週間隔で計2回投与した。本試験では重篤な有害事象(呼吸不全、Grade 5)を認めたため、安全性確保のために試験を一時休止した。長期の休止期間中に頭頸部癌を巡る医療環境や標準治療の変化が起こり、症例登録の著しい遅延が生じたため、試験計画書に則り細胞治療効果安全性評価委員会からの勧告を受け試験中止となった。予定症例数66例に対して、登録された23例を対象に解析を行った。主要評価項目である無再発生存期間中央値は、実薬群13例では未達、非処理群9例では2.6年と2群間に有意差を認めなかった(p=0.3613）。また2年無再発生存率は実薬群 69％、非処理群56％と有意差を認めず(p=0.3676)、2年全生存率は実薬群82%、非処理群71％と有意差を認めなかった(p=0.4436)。安全性評価として、本細胞治療に関連すると判断された重篤な有害事象を認めなかった。ただし、1例に関連が否定出来ない重篤な有害事象として呼吸不全(Grade 5)を認めた。本症例は誤嚥性肺炎、軽度間質性肺炎及び肺気腫が併存しており、本細胞治療後、誤嚥性肺炎による感染を契機として間質性肺炎の急性増悪を来したと判断した。剖検所見では肺気腫状態に間質性肺炎の急性増悪が加わったことによる呼吸不全が主たる死因であり、併存の間質性肺炎の原因は前治療であるセツキシマブがより考えやすいとされた。これら所見を踏まえ効果安全性評価委員会では、DC/Galの鼻粘膜下投与と呼吸不全の原因となった間質性肺炎急性増悪との因果関係は支持しないが、本試験自体には相応の侵襲が存在するため、本試験と間質性肺炎の因果関係がないとは言えないという結論となった。 |
||||||
| ＜DC/GalとiPS-NKT細胞の併用の有効性＞ iPS-NKT細胞およびDC/Galの併用によりin vivoでの抗腫瘍効果が増強されるかを検討するために、ヒト肺がん患者由来のがん細胞をヒト型IL7/15をノックインしたNSGマウス皮下に接種し、腫瘍増殖が確認されたマウスに対してiPS-NKT細胞3×10^6個を0日から8日目まで2日ごとに腫瘍内へ投与した。併用投与群では投与開始後8日目に、iPS-NKT細胞に加えてマウスDC/Gal 1×10^6個を同様に腫瘍内に投与した。投与開始時の腫瘍サイズを元に、その後の腫瘍サイズの変化を観察した結果、図7に示したようにiPS-NKT細胞およびDC/Galを投与したマウスにおいて腫瘍サイズの増加抑制が観察された。また、投与開始後8, 9, 10日目に細胞傷害性因子の発現を観察した結果、FASLG, GZMA, TNFなどの細胞傷害性分子の発現およびGNLY, CCL3, CCL4などのアジュバント効果に関連する遺伝子群の発現向上が認められた。このことからiPS-NKT+DC/Gal併用投与群は、iPS-NKT単独投与群と比較して有意な抗腫瘍効果を示すことが確認された。 さらにiPS-NKT細胞及びDC/Galの併用によりin vivoでの抗腫瘍効果がどのように発揮されているかを確かめるために、ヒトの免疫細胞群の関与も評価可能なモデルでの検討を行った。ヒト肺がん患者由来のがん細胞をヒト型IL7/15をノックインしたNSGマウス皮下に接種し、腫瘍増殖が確認されたマウスに対して0日にヒト末梢血単核球（PBMC）を腫瘍内に投与し、その翌日にiPS-NKT細胞3×10^6個（1×10^8個/kg）を腫瘍内へ投与した。併用投与群ではiPS-NKT細胞投与と同じ日に、iPS-NKT細胞に加えてマウスDC/Gal 1×106個（3.3×10^7個/kg）を同様に腫瘍内に投与した。その結果、PBMCに加えiPS-NKT細胞及びDC/Galを投与したマウスにおいてのみ腫瘍の増大抑制が観察された。また治療開始後14日目の腫瘍内に残存する免疫細胞を解析した結果、そのほとんどがT細胞であり、これはiPS-NKT細胞とDC/Galの併用投与によって惹起されたアジュバント効果によると考えられた。このことからiPS-NKT+DC/Gal併用投与群は、iPS-NKT単独投与群と比較して有意な抗腫瘍効果を示すことが確認された。 ＜初回投与量及び用法の妥当性＞ ヒトiPS-NKT 細胞の1×10^6及び2×10^6 cells/body（20g）をNKT-deficient B6 マウスにDay0, 14, 28の3回静脈内投与し、同日にマウスDC/Gal 1×10^9 cells/m^2を静脈内投与した結果、いずれの群にも死亡及びその他の安全性上懸念すべき所見が認められず、マウスDC/Gal 併用時のヒトiPS-NKT 細胞の最大無毒性用量は2×10^6 cells/body＝1×10^8cells/kg であった。当該用量はヒトの体表面積当たりの投与量に換算すると、1×10^8cells/kg×3≒3×10^8 cells/m^2 であることから（FDA“Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”）、当該用量の1/10となる3×10^7 cells/m^2を本試験における開始用量として設定可能と考えられる。また、本試験の計画時点（2022年4月）で実施中のiPS-NKT細胞単独投与の忍容性を確認することを目的とした第Ⅰ相試験（以下、「FIH治験」）が実施中であり、iPS-NKT細胞3×10^7 cells/m^2の忍容性が確認されている。したがって、本試験におけるiPS-NKT 細胞の開始用量として、3×10^7 cells/m^2を設定した。また、自家DC/Galの投与量は、先行研究において自家NKT細胞との併用の忍容性、安全性等が確認されている用量である1×10^8 cellsとした。 用法について、過去の自家DC/Galと自家NKT細胞の併用試験において有効性が認められたプロトコルでは、自家DC/Gal 1回もしくは２回投与後に自家NKT細胞を１回投与していることから、本試験におけるiPS-NKT細胞の投与回数を1回と設定した。加えて、非臨床試験において実施された静脈内投与と比較して、腫瘍栄養動脈内投与では腫瘍局所への集積性が高く、より高い有効性が期待されることから、本試験における用法を腫瘍栄養動脈内投与と設定した。 ＜対象集団の妥当性＞ 本試験はFIH試験であることから、「抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン」（平成17年11月1日付け薬食審査発第1101001号）に基づき、標準的治療に不応又は不耐の再発又は進行頭頸部がん患者とした。また、iPS-NKT細胞の投与経路を腫瘍栄養動脈内と規定することから、動注投与可能かつ評価可能な病変を有する患者を選択基準として設定した。 ＜評価方法の妥当性＞ 本試験はFIH試験であることから、単一用量における3+3デザインを用いてiPS-NKT細胞の忍容性を評価することとした。すなわち、本試験で設定された用量を3例に順次投与しDLTの発現が認められない場合、及びDLT発現例数が1例の場合は同用量を追加の3例に投与し、合計6例においてDLT発現例数が1例以下であっても当該用量をMTDとする。DLT発現例数が6例中2例以上の場合は試験を中止する。 また、2例以上の被験者に対するiPS-NKT細胞の同日投与は行わず、少なくとも7日以上の間隔をあけて次の被験者における自家DC/Gal及びiPS-NKT細胞投与を開始する。 上記手順により、DLTの評価を行い、データモニタリング委員会において、DLTを含むすべての有害事象等の安全性情報を評価した上で、試験継続の可否及びMTDを決定する。 DLT評価期間について、iPS-NKT細胞を用いた非臨床薬物動態試験において、静脈内への単回投与後48時間でマウス血中のiPS-NKT細胞濃度は投与量の0.33%まで低下し、以降は検出されなかったことから、当該体内消失時間より十分長い投与間隔として、本試験におけるDLT評価期間をiPS-NKT細胞投与後2週間までと設定した。 ＜被験者安全性の確保＞ 試験期間を通じて体重、バイタルサイン、ECOG PS、腫瘍評価、血液学的検査、血液生化学検査、凝固検査、尿検査、放射線画像検査等を実施する。加えて、DLT評価期間（自家DC/Gal投与からiPS-NKT細胞投与後14日目まで）及び観察期間の1日目は入院を原則とし、被験者の安全性を慎重にモニタリングする。また、iPS-NKT細胞投与7日目以降の検査結果及び診察において、Grade 2以上の非血液学的毒性及びGrade 3以上の血液学的毒性が発現しておらず、有害事象発生時に実施医療機関及び自宅近隣医療施設へ連絡ができ、緊急時に速やかに患者と連絡が取れる体制が整っている場合にのみ、実施責任者又は分担医師の判断で外泊又は退院することも可能とする。 以上より、本試験を実施することは、倫理的、科学的に妥当であると判断した。 |
||||||
| 【DC/Gal】 ＜決定を行う時期＞ 細胞培養開始から7日後に実施する。 全ての品質検査に合格していることを確認し、投与の可否を判断する。 ただし、無菌試験・マイコプラズマ否定試験・エンドトキシン試験（ゲル化法／限度試験法）及び細胞表面抗原測定試験に関しては最終判定を待たずに出荷できるものとする。無菌試験の結果、陽性であることが判明した場合、細胞治療後に発熱等の遷延等感染を疑う症状が発生しないか注意深く経過観察を続けるとともに、症状が続く場合には、菌による感染症の可能性を考え、原因検索として血液培養や採血検査などを行うとともに、抗菌剤投与などの治療を行う。 また、最終特定細胞加工物の有核細胞数が規定値以下だった場合には、本試験の実施責任者の指示を仰ぐこととする。 【iPS-NKT】 ＜決定を行う時期＞ iPS-NKT出荷時に実施する。 品質部門責任者あるいは品質部門責任者から指名を受けた品質部門担当者が製品標準書規格を充足しているか否かの確認を行う。ただし、試験項目によっては、出荷前に判定を終えることができず、出荷後に判定を行う場合がある。これらの試験項目の合否に関しては、投与施設での投与液調製までに連絡する。 また、無菌試験・マイコプラズマ否定試験・エンドトキシン試験（ゲル化法／限度試験法）に関しては最終判定を待たずに出荷できるものとする。無菌試験の結果、陽性であることが判明した場合、細胞治療後に発熱等の遷延等感染を疑う症状が発生しないか注意深く経過観察を続けるとともに、症状が続く場合には、菌による感染症の可能性を考え、原因検索として血液培養や採血検査などを行うとともに、抗菌剤投与などの治療を行う。 ＜決定を行う者＞ 投与の可否判断の決定は実施責任者もしくは分担医師が行う。 |
||||||
| 実施責任者又は分担医師は、有害事象又は不具合の発生を認めたときは、直ちに適切な処置を行うとともに、DC/Gal又はiPS-NKTの投与を中止した場合や、有害事象に対する治療が必要となった場合には、被験者にその旨を伝える。なお、実施責任者又は分担医師により、より専門的な診察が必要と判断される有害事象又は症状が認められた場合は、速やかに適切な専門医と連携の上、必要に応じて入院期間の延長を含む対応を可能とする。 試験終了・中止時にDC/Gal又はiPS-NKTとの因果関係が否定できない有害事象が未回復の場合は、原則として回復又は軽快するまで可能な限り観察を継続する。ただし、実施責任者又は分担医師が本試験の影響は消失しており、被験者の安全性は十分確保され、それ以上の追跡調査は必要ないと判断した場合はこの限りではない。 |
||||||
| 試料は試験終了後10年間、千葉大学医学部附属病院未来開拓センターに保存する。保存方法は液体窒素での凍結保存とする。保存場所のセキュリティーは大学病院出入口及び未来開拓センターロック付きドアで保護される。 | ||||||
| 被験者から同意の撤回があった場合、検体の取り違えや混入が起きるか又はそれらが強く疑われる場合、保管期間終了後、その他廃棄の必要性を認めた場合には、匿名化番号などを削除したうえで廃棄する。 | ||||||
| 1）分担医師は、DC/Gal又はiPS-NKT細胞によるものと疑われる疾病等の発生を知ったときは、速やかに実施責任者及び試験調整医師にその旨を報告する。 2) 実施責任者は、別紙様式-C（院内様式）を用いて病院長にその旨を報告する。 3) 病院長又は実施責任者は、分担医師に対し、当該再生医療等の中止その他の必要な措置を講ずるよう指示する。 4) 病院長又は実施責任者は、DC/Gal及びiPS-NKT細胞を製造した特定細胞加工物製造事業者（未来開拓センター及び理化学研究所）に対し発生した事態及び講じた措置について速やかに通知する。 5-1）病院長は以下の疾病等を知ったときは、特定認定再生医療等委員会及び厚生労働大臣に報告する。 ・死亡／死亡につながるおそれのある症例 7日以内 ・治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例／ 障害／ 障害につながるおそれ ／重篤である症例／ 後世代における先天性の疾病又は異常 15日 5-2）病院長は以下の疾病等を知ったときは、特定認定再生医療等委員会に報告する。 ・再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生 再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して60日ごとに当該期間満了後10日以内 |
||||||
| 再生医療等の提供終了から2週間はDLT評価期間として原則入院の上、安全性の評価を行う。 また、その後観察期間として4週間の安全性の追跡調査を行う。 本試験における観察期間終了後、通常診療における範囲内で被験者の診療を行う。 |
||||||
| 説明同意時に再生医療等を受ける者の同意を得て、連絡先等の情報を収集し管理する。 | ||||||
| 有 | ||||||
| 2023年05月01日 | ||||||
| 募集前 | Pending | |||||
５ 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法
５ 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法
細胞提供者について
細胞提供者について
| 有 |
再生医療等を受ける者について
再生医療等を受ける者について
| 有 |
６ 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
６ 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
| 国立大学法人千葉大学特定認定再生医療等委員会 | Certified Review Board of Chiba University | |
| NA8150031 | ||
| 千葉県千葉市稲毛区弥生町１番３３号 | 1-33 Yayoicho Inageku Chiba, Chiba, Chiba | |
| 043-226-2737 | ||
| byoin-kshien@chiba-u.jp | ||
| 第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成 | ||
| 適 | ||
| 2022年09月06日 | ||
７ その他
７ その他
| 再生医療等を受ける者から得られた試料やこれに関する診療情報から、住所、電話番号、氏名、生年月日、カルテ番号など、個人を特定できる情報を、すべて削除し新たな識別符号を試料や診療情報に割り当てる。 この符号と個人情報を結びつける対照表は、担当者が厳重に管理し、他の研究者や医師に直接開示することはない。 なお、千葉大学が保有する再生医療等を受ける者の個人情報については、「独立行政法人等の保有する個人情報の保護に関する法律」に基づき、開示を請求することができる。 |
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| 無 | No | |
| 実施責任者又は分担医師は、研究の実施に先立ち、研究に関する倫理並びに当該研究の実施に必要な知識及び技術に関する教育・研修を受けることとしている。また、研究期間中も適宜継続して教育・研修を受けることとしている。具体的には、千葉大学医学部附属病院で指定された臨床研究に関する研修・セミナーを6回以上修了し、その後も3年間で5回以上の受講を必須としている。 特定細胞加工物の製造管理及び品質管理に関する教育訓練は、千葉大学医学部附属病院未来開拓センター CPC-1, 2での製造管理及び品質管理業務に従事する全ての職員（品質等に影響を及ぼす可能性のある者を含む）を対象とした教育訓練の手順を定めた「教育訓練手順書」に従って行い、記録を残す。 |
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| 苦情および問合せ窓口として、説明同意文書に以下の連絡先を記載しており、説明同意時に不明点や疑問、苦情がある際にはいつでも連絡可能である旨を説明している。 平日（8:30-17:00） 耳鼻咽喉・頭頸部外科外来 電話：043-222-7171 （代表） 内線：6822 臨床試験部 試験コーディネーター室 電話：043-226-2630（直通） 医療サービス課患者相談窓口 電話：043-222-7171（代表） 夜間休日電話対応窓口 電話：043-222-7171 (代表） |
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| 非該当 | ||
| なし | none | |
| 無 | ||
| 非該当 | ||
| 非該当 | ||
| 非該当 | ||
添付資料
添付資料
| 4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 | iPS-NKT_DC-Gal併用試験_説明同意文書_1.9版_230316_Fix.pdf |
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