臨床研究等提出・公開システム

獨協医科大学病院

Dokkyo Medical University Hospital

栃木県

栃木県

ＮＴＴ東日本　関東病院

NTT Medical Center Tokyo

東京都

東京都

日本赤十字社長崎原爆病院

The Japanese Red Cross Nagasaki Genbaku Hospital

長崎県

長崎県

学校法人　北里研究所　北里大学病院

Kitasato University Hospital

神奈川県

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大阪公立大学医学部附属病院

Osaka Metropolitan university Hospital

大阪府

大阪府

医療法人鉄蕉会　亀田総合病院

Kameda Medical Center

千葉県

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国立大学法人東北大学　東北大学病院

Tohoku University Hospital

宮城県

宮城県

大垣市民病院

Ogaki Municipal Hospital

岐阜県

岐阜県

松山赤十字病院 

Matsuyama Red Cross Hospital

愛媛県

愛媛県

近畿大学病院

Kindai University Hospital

大阪府

大阪府

第2相多施設共同単群ブリッジング試験

Phase 2, Multicenter, Single-Arm Bridging Study

以下の選択基準をすべて満たす被験者を本治験の組入れ適格者とする。
1.同意説明文書（ICF）への署名時点に20歳以上の患者。
2.治験開始前に、ICFの内容を理解し、自由意思で署名できる患者。
3.WHO 2016分類に従って診断が確認されており、かつIPSS-R分類のVery Low、Low又はIntermediateリスクに該当し、かつ以下を満たすMDSを有する患者。
−骨髄内の環状鉄芽球が赤血球前駆細胞の15%以上、又はSF3B1変異を有する場合は5%以上15%未満
−骨髄内の芽球5%未満
−末梢血中の白血球（WBC）数13,000/μL未満
4.以下のいずれか1つにより定義される、ESAによる前治療に不応又は不忍容、あるいはESAに不適格な患者。
・ESAによる前治療に不応-前治療のESAの単独投与又は（G-CSF等との）併用投与のレジメンで奏効が得られなかったこと、あるいは奏効をそれ以上維持できなかったことが記録されている。ESAレジメンは以下のいずれかの必要がある。
−遺伝子組換えヒトエリスロポエチン（rHu EPO）40,000IU/週以上を8回以上投与又はそれと同等の投与（日本）、あるいは10,000IU以上の用量を隔日以上の頻度で45日間投与（中国）
又は
−ダルベポエチンアルファ240μg/週以上を12週間以上投与又はそれと同等の投与（日本のみ）
・ESAによる前治療に不忍容-前治療のESAの単独投与又は（G-CSF等との）併用投与のレジメンを導入後のいずれかの時点で不忍容又はAEにより中止したことが記録されている。
・ESAに不適格-ESAによる治療歴のない患者で、内因性sEPO値が200U/Lを超えており、ESAにより奏効を得る可能性が低い。
5.ESA、G-CSF又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）による前治療を受けた場合、いずれの薬剤もluspaterceptの投与開始の4週間前までに投与を中止していなければならない。
6.下記基準で定義される赤血球輸血を必要とする患者。
・luspatercep投与前の少なくとも16週間に確認された平均輸血量が8週間あたり濃厚赤血球（pRBC）2単位以上。
・この適格基準で計数する輸血は、赤血球輸血の実施時又は実施前7日以内のHgb値が、貧血の症状を伴う患者では9.0g/dL以下（又は貧血の症状を伴わない患者では7g/dL以下）のときに実施した輸血でなければならない。Hgb値が9.0g/dL超（又は貧血の症状を伴わない患者では7g/dL超）のときに実施した赤血球輸血及び／又は待機手術、感染症又は出血事象に対して実施した赤血球輸血は、この適格基準で計数しない。
・luspatercep投与前16週間のうち、赤血球輸血を受けない期間が連続56日間以上でない。
7.米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）スコアが0、1又は2の患者。
8.妊娠可能な女性（FCBP）の場合は、以下の要件を満たさなければならない。FCBPは、1）いずれかの時点で初経を迎えており、2）子宮摘出術又は両側卵巣摘出術を受けておらず、3）自然閉経（がん治療後の無月経状態及び他の医学的理由による無月経状態は該当しない）後24ヵ月以上経過していない（すなわち、これより前24ヵ月以内に月経があった）性的に成熟した女性と定義する。
a.治験薬投与開始前に妊娠検査の結果が2回陰性であることが、治験責任医師等により確認されていること（スクリーニングの妊娠検査をCycle 1のDay 1［C1D1］前72時間以内に実施した場合を除く）。治験期間中及び治験薬投与終了後に継続的な妊娠検査を受けることに同意できる。
b.異性との性交渉を完全に控える*（月に1回の頻度で確認し、原資料に記録する）、あるいは性交渉を行う場合、luspaterceptの投与開始前5週間、投与中（休薬期間を含む）及び投与終了後12週間に、及び／又は地域の規制により、有効な避妊法**を常に使用することに同意し、遵守できる。
c.授乳中の場合は、治験参加前に授乳を中止し、治験薬投与終了後に授乳を再開しないことに同意できる。
9.男性の場合は、以下の要件を満たなければならない。
a.治験参加中、休薬期間中及びluspatercept投与終了後少なくとも12週間に、異性との性交渉を完全に控える*（luspaterceptの各投与前に又は［投与を延期した場合等では］月に1回の頻度で確認を行う）、あるいは妊婦又はFCBPとの性交渉の際に男性用コンドーム（天然ゴム製又は非天然ゴム製。ただし、天然［動物］膜製は使用不可）を使用すること（精管切除を受けている場合を含む）に同意できる。
*該当被験者が自身の選択により通常の生活でも性交渉を全く行っていない場合に限り、異性との性交渉を完全に控える避妊法が認められる（異性との性交渉を周期的に控える方法［カレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後法等］及び膣外射精法は避妊法として許容されない）。
**有効な避妊法は、本治験実施計画書では以下のとおり定義する（この情報はICFにも記載する）。ホルモン避妊薬（経口剤、注射剤、インプラント剤、経皮パッチ剤、膣内リング剤等［注：注射剤、インプラント剤、経皮パッチ剤、膣内リング剤は、日本では未承認］）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮（卵管を縛る）、又は精管切除が成功したパートナー。
10.治験実施計画書上の来院及びその他の規定を遵守する意思があり実行できる患者。

Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subject is >= 20 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject has documented diagnosis of MDS according to WHO 2017 classification that meets IPSS-R classification of very low, low, or intermediate risk disease, and:
-Ring sideroblast (RS) >= 15% of erythroid precursors in bone marrow. If the
SF3B1 mutation is present, RS >= 5% will be included.
- < 5% blasts in bone marrow and < 1% peripheral blood blasts
- Peripheral blood white blood cell (WBC) count < 13,000/uL.
4. Subject is refractory or intolerant to, or ineligible for, prior ESA treatment as defined by any one of the following:
- Refractory to prior ESA treatment - documentation of non-response or response that is no longer maintained to prior ESA-containing regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF); ESA regimen must have been either:
- recombinant human erythropoietin (rHu EPO) >= 40,000 IU/week or 1050 mg/kg/week for at least 8 doses or equivalent
OR
- darbepoetin alpha >= 240 ug every week for at least 12 weeks or equivalent
- Intolerant to prior ESA treatment - documentation of discontinuation of prior ESA containing regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF), at any time after introduction due to intolerance or an adverse event.
- ESA ineligible - Low chance of response to ESAs based on endogenous serum erythropoietin level > 200 U/L for subjects not previously treated with ESAs.
5. If subject was previously treated with an ESA or granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), both agents must have been discontinued >= 4 weeks prior to date of luspatercept treatment.
6. Subject requires RBC transfusions, as documented by the following criteria:
- average transfusion requirement of >= 2 units/8 weeks of packed RBCs (pRBCs) confirmed for a minimum of 16 weeks immediately preceding luspatercept treatment.
- hemoglobin levels at the time of or within 7 days prior to administration of an RBC transfusion must have been <= 9.0 g/dL with symptoms of anemia (or <= 7 g/dL in the absence of symptoms) in order for the transfusion to be counted towards meeting eligibility criteria. Red blood cell transfusions administered when Hgb levels were > 9.0 (or > 7 g/dL in the absence of symptoms) and/or RBC transfusions administered for elective surgery, infections or bleeding events will not qualify as a required transfusion for the purpose of meeting eligibility criteria.
- no consecutive 56-day period that was RBC transfusion-free during the 16 weeks immediately preceding luspatercept treatment.
7. Subject has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, 1, or 2.
8. A female of childbearing potential (FCBP) is a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy or amenorrhea due to other medical reason does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months), and must:
a. Have two negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy (unless the screening pregnancy test was done within 72 hours of
C1D1). She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy. This applies even if the subject practices true
abstinence* from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence* from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use, and be able to
comply with, highly effective contraception** without interruption, 5 weeks prior to starting luspatercept treatment, during the study therapy (including dose
interruptions), and for 12 weeks after discontinuation of study therapy and/or by local regulations.
c. If breastfeeding, agree to stop breastfeeding prior to the participation in the study and not to resume breastfeeding after treatment discontinuation.
9. Male subjects must:
a. Practice true abstinence*
(which must be reviewed prior to each luspatercept administration or on a monthly basis [eg, in the event of dose delays]) or agree to use a condom (latex or nonlatex, but NOT made out of natural [animal] membrane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks following luspatercept discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.
* True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. [Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception].
** Highly effective contraception is defined in this protocol as the following (information will also appear in the ICF): Hormonal contraception (for example, birth control pills,
injection, implant, transdermal patch, vaginal ring [please note that injection, implant, transdermal patch, and vaginal ring are not approved in Japan]); intrauterine device
(IUD); tubal ligation (tying your tubes); or a partner with a successful vasectomy
10. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.

以下のいずれかに該当する患者は、組入れから除外する。
1.基礎疾患であるMDSに対して疾患修飾薬（レナリドミド等の免疫調節薬［IMiD］、DNAメチル化阻害薬［HMA］、免疫抑制療法［IST］等）による前治療が行われた患者。
−HMA又はレナリドミドによる前治療が行われた患者については、HMAの投与回数が2回以下又はレナリドミドの投与期間が1暦週以下の患者は、治験責任医師の判断に基づき、本治験に組み入れることが許容される。最終投与は、luspatercept投与日の5週間以上前でなければならない。
2.luspatercept（ACE-536）又はsotatercept（ACE-011）が投与されたことのある患者。
3.del(5q)細胞遺伝学的異常を伴うMDSを有する患者。
4.続発性MDS（化学的損傷、あるいは他の疾患に対する化学療法及び／又は放射線療法の結果として生じたことが確認されているMDS）を有する患者。
5.鉄、ビタミンB12又は葉酸の欠乏による臨床的に重大な貧血、自己免疫性貧血、遺伝性溶血性貧血、あるいは胃腸出血が確認されている患者。
a.鉄欠乏性は、血清フェリチン値が15μg/L以下であること、及び臨床的に必要な場合には追加検査（トランスフェリン飽和度［鉄／総鉄結合能20%以下］又は骨髄穿刺検体の鉄染色等）により確認する。
6.同種又は自家幹細胞移植が行われた患者。
7.AMLの診断歴が確認されている患者。
8.組入れ前5週間以内に以下のいずれかの治療が行われた患者。
a.細胞傷害性抗がん剤治療
b.コルチコステロイド。MDS以外の病態に対して組入れ前1週間以上にわたり一定用量又は減量しながら投与されている患者は除く。
c.鉄キレート剤。組入れ前8週間以上にわたり一定用量又は減量しながら投与されている患者は除く。
d.その他の赤血球造血増殖因子（インターロイキン3等）
e.試験的薬剤又は試験的医療機器、あるいは既承認の治療法の実験的使用。前治療薬である試験的薬剤の半減期が確認されている場合、組入れ前の所定期間内（半減期の5倍の期間又は5週間のいずれか長い方の期間内）の使用。
9.コントロールできない高血圧のある患者（適切な治療を行っても収縮期血圧［SBP］150mmHg以上及び／又は拡張期血圧［DBP］100mmHg以上への上昇を繰り返す高血圧と定義）又は、高血圧クリーゼあるいは高血圧脳症の既往のある患者。
10.好中球絶対数（ANC）が500/μL（0.5×10^9/L）未満である患者。
11.血小板数が50,000/μL（50×10^9/L）未満である患者。
12.推算糸球体ろ過量（eGFR）又はクレアチニンクリアランスが40mL/min未満である患者。
13.血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（AST/SGOT）又は血清アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ALT/SGPT）が基準値上限（ULN）の3.0倍以上である患者。
14.総ビリルビンがULNの2.0倍以上である患者。
a.骨髄内の活動性赤血球前駆細胞の破壊（すなわち、無効造血）に起因する場合又はジルベール症候群の既往が確認されている場合、総ビリルビンの高値は許容される。
b.補正網状赤血球数2%超にクームス試験陽性又は間接ビリルビン50%超を伴う、自己免疫性溶血性貧血の所見がみられる患者は組み入れ除外とする。
15.MDS以外の悪性腫瘍の既往歴のある患者。悪性腫瘍の根治（悪性腫瘍に対する積極的又は補助的治療を完了した場合を含める）から5年以上経過している患者は除く。なお、以下の既往歴／併存疾患のある患者は許容される。
a.皮膚基底細胞癌又は皮膚扁平上皮癌
b.子宮頚部上皮内癌
c.乳管上皮内癌
d.偶発的組織学的所見（腫瘍・リンパ節・転移［TNM］臨床病期分類でT1a又はT1b）を示した前立腺癌
16.組入れ前8週間以内に大手術が実施された患者。患者は、組入れ前にすべての手術から完全に回復していなければならない。
17.組入れ前6ヵ月以内に脳卒中、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症又は動脈塞栓症の既往歴のある患者。
18.妊婦又は授乳婦である患者。
19.組入れ前6ヵ月以内に治験責任医師により確認された、心筋梗塞、コントロールできない狭心症、コントロールできない心不全、又はコントロールできない不整脈のある患者。組入れ前6ヵ月以内に治験実施医療機関で実施した心エコー（ECHO）又はマルチゲート収集法（MUGA）スキャンにより心駆出率が35%未満であることが確認されている患者は組み入れ除外とする。
20.真菌、細菌又はウイルスによるコントロールできない全身性感染症（感染症に随伴する徴候／症状の悪化が認められ、適切な抗生物質投与、抗ウイルス薬投与及び／又はその他の治療により改善しない場合と定義）に罹患している、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が確認されている、活動性B型肝炎の所見が確認されている、及び／又は活動性C型肝炎の所見が確認されている患者。HIV、B型肝炎及びC型肝炎の状態を確認する各実施医療機関の臨床検査は、同意署名日前4週間以内に実施されたものでなければならない。
21.治験薬の組換えタンパク質又は添加物に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応又は過敏症の既往歴のある患者（luspaterceptのIB参照）。
22.本治験への参加を妨げるような、重度の疾患、臨床検査値異常又は精神疾患を有している患者。
23.本治験に参加した場合、許容できないリスクにさらされると考えられる臨床検査値異常等の状態を有する患者。
24.治験データの解釈に混乱を与える可能性のある状態にある患者。

The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
1. Subject has had prior therapy with disease modifying agents for underlying MDS disease (eg, immunomodulatory drugs [IMiDs such as lenalidomide], hypomethylating agents [HMAs], or immunosuppressive therapy [IST]).
- Subjects who previously received HMAs or lenalidomide may be enrolled at the Investigator's discretion contingent that the subject received no more than 2 doses
of HMA or no more than 1 calendar week of treatment with lenalidomide. The last dose must be >= 5 weeks from the date of luspatercept treatment.
2. Subject was previously treated with either luspatercept (ACE-536) or sotatercept (ACE 011).
3. Subject has MDS associated with del(5q) cytogenetic abnormality.
4. Subject has secondary MDS, ie, MDS that is known to have arisen as the result of chemical injury or treatment with chemotherapy and/or radiation for other diseases.
5. Subject has known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding.
a. Iron deficiency to be determined by serum ferritin <= 15 ug/L and additional testing if clinically indicated (eg, calculated transferrin saturation [iron/total iron binding capacity <= 20%] or bone marrow aspirate stain for iron).
6. Subject had prior allogeneic or autologous stem cell transplant.
7. Subject has known history of diagnosis of AML.
8. Subject used any of the following within 5 weeks prior to enrollment:
a. anticancer cytotoxic chemotherapeutic agent or treatment.
b. corticosteroid, except for subjects on a stable or decreasing dose for >= 1 week prior to enrollment for medical conditions other than MDS.
c. iron-chelating agents, except for subjects on a stable or decreasing dose for at least 8 weeks prior to enrollment.
d. other RBC hematopoietic growth factors (eg, Interleukin-3).
e. investigational drug or device, or approved therapy for investigational use. If the half-life of the previous investigational product is known, use within 5 times the half life prior to enrollment or within 5 weeks, whichever is longer is excluded.
9. Subject has uncontrolled hypertension, defined as repeated elevations of systolic blood pressure (SBP) of >= 150 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) >= 100 mmHg despite adequate treatment, or with a history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy.
10. Subject has absolute neutrophil count (ANC) < 500/uL (0.5 x 109/L).
11. Subject has platelet count < 50,000/uL (50 x 109/L).
12. Subject has estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 40 mL/min/1.73 m2
or
creatinine clearance < 40 mL/min.
13. Subject has serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) >= 3.0 x upper limit of normal (ULN).
14. Subject has total bilirubin >= 2.0 x ULN.
a. higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis) or in the
presence of known history of Gilbert Syndrome.
b. subjects are excluded if there is evidence of autoimmune hemolytic anemia manifested as a corrected reticulocyte count of > 2% with either a positive Coombs'
test or over 50% indirect bilirubin.
15. Subject has prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been free of the disease (including completion of any active or adjuvant treatment for prior malignancy) for >= 5 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
a. Basal or squamous cell carcinoma of the skin.
b. Carcinoma in situ of the cervix.
c. Carcinoma in situ of the breast.
d. Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system).
16. Subject had major surgery within 8 weeks prior to enrollment. Subjects must have completely recovered from any previous surgery prior to enrollment.
17. Subject has a history of stroke, deep venous thrombosis (DVT), pulmonary or arterial embolism within 6 months prior to enrollment.
18. Subject is a pregnant or breastfeeding female.
19. Subject had myocardial infarction, uncontrolled angina, uncontrolled heart failure, or uncontrolled cardiac arrhythmia as determined by the Investigator within 6 months prior to enrollment. Subjects with a known ejection fraction < 35%, confirmed by a local echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan performed within 6 months prior to enrollment are excluded.
20. Subject has uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment), known Human Immunodeficiency Virus (HIV), known evidence of active infectious hepatitis B and/or known evidence of active hepatitis C. Local testing confirming HIV, hepatitis B, and hepatitis C status should not have been performed earlier than 4 weeks from the date of ICF signature.
a. History of active SARS-CoV-2 infection within 4 weeks prior to screening, unless the subject has adequately recovered from COVID symptoms and related complications as per Investigator's discretion and following a discussion with the Medical Monitor.Use of a live COVID-19 vaccine is prohibited within 4 weeks prior to randomization.
21. Subject had a history of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the investigational product (see luspatercept Investigator's Brochure).
22. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
23. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
24. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing