臨床研究等提出・公開システム

順天堂大学医学部附属順天堂医院

Juntendo University Hospital

東京都

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青森県立中央病院

Aomori Prefectural Central Hospital

青森県

青森県

東京医科大学病院

Tokyo Medical University Hospital

東京都

東京都

東京都立駒込病院

Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center Komagome Hospital

東京都

東京都

東海大学医学部付属病院

Tokai University Hospital

神奈川県

神奈川県

山梨大学医学部附属病院

University of Yamanashi Hospital

山梨県

山梨県

NTT東日本 関東病院

NTT Medical Center Tokyo

東京都

東京都

日本赤十字社長崎原爆病院

Japanese Red Cross Nagasaki Genbaku Hospital

長崎県

長崎県

亀田総合病院

Kameda General Hospital

千葉県

千葉県

大阪公立大学医学部附属病院

Osaka Metropolitan University Hospital

大阪府

大阪府

九州大学病院

Kyushu University Hospital

福岡県

福岡県

東京女子医科大学病院

Tokyo Women's Medical University Hospital

東京都

東京都

近畿大学病院

Kindai University Hospital

大阪府

大阪府

宮崎大学医学部附属病院

University of Miyazaki Hospital

宮崎県

宮崎県

群馬大学医学部附属病院

Gunma University Hospital

群馬県

群馬県

社会医療法人北楡会　札幌北楡病院

Sapporo Hokuyu Hospital

北海道

北海道

独立行政法人地域医療機能推進機構　九州病院

Japan Community Health care Organization Kyushu Hospital

福岡県

福岡県

株式会社日立製作所　日立総合病院

Hitachi General Hospital

茨城県

茨城県

日本赤十字社　高松赤十字病院

Takamatsu Red Cross Hospital

香川県

香川県

医療法人創起会　くまもと森都総合病院

Kumamoto Shinto General Hospital

熊本県

熊本県

日本赤十字社　諏訪赤十字病院

Suwa Red Cross Hospital

長野県

長野県

第1/2 相、多施設共同、単一群、オープンラベル試験

Phase 1/2, multicenter, single-arm, open-label study

被験者は本治験の組入れ対象として以下の基準を満たさなければならない。
1. 同意説明文書（ICF）に署名する時点で年齢が20 歳以上の患者。
2. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス（PS）が0、1又は2。
3. 2016 年の世界保健機関（WHO）基準（以下、WHO 基準）に基づきPMF と診断された被験者、又はIWG-MRT2007 基準（以下の診断基準）に基づきpost-ET MF 又はpost-PV MF と診断された患者。直近の院内病理報告書で確認する。
4. DIPSS で、中間-1 リスクで症候性、中間-2 又は高リスクに分類される。
5. スクリーニング期間中に、MRI 又はCT スキャンで脾臓容積が450 cm3 以上、もしくは左肋骨下縁に5 cm 以上の触知可能な脾臓が認められる測定可能な脾腫を有する患者。
6. 以下の基準（a 又はb）*のうち、少なくとも1 つを満たす患者。
注意：ルキソリチニブ投与の中止理由（効果不十分、及び／又は不耐容等）及び本治験への参加が適切と考える医師の判断・理由を症例報告書に記入する。
a. 過去にPMF、post-PV MF 又はpost-ET MF に対して14 日間以上ルキソリチニブの投与を受けたことがある者（14 日間未満の曝露であっても、忍容性がない又はアレルギーのためにルキソリチニブの投与を中止した被験者については許容される）。
b. ルキソリチニブの投与を一度も受けたことがないが、治験責任医師等の臨床的判断に基づき、本治験から被験者の臨床的利益が得られると期待される。
* 第1 相パートでは、fedratinib の忍容性を過大評価しないように、ルキソリチニブ投与歴のある被験者のみを適格とする。
7. 前治療と関連のある毒性が、fedratinib 投与開始前までに、グレード1 又は直近の治療を開始前のベースライン値まで回復している患者。
8. 本治験に関連するあらゆる評価／手順の実施前に、被験者の自由意思によるICF の署名が得られていなければならない。
9. 本治験の来院スケジュール及び治験実施計画書に規定されたその他の要件をみずからの意思で遵守できなければならない。
10. 妊娠の可能性がある女性（FCBP）は以下を満たすこと：
a. スクリーニング期間中のfedratinib投与開始前に、治験責任医師等が妊娠検査を2 回実施し、いずれの検査結果も陰性であることを確認している。治験期間中及びfedratinib投与終了後に妊娠検査を継続することに同意しなければならない。これは被験者が異性との接触による完全な禁欲*を行った場合でも適用される。
b. 異性との接触を完全に禁欲するか（毎月レビューし、原資料を記録しなければならない）、fedratinib投与開始前14 日間、fedratinib投与期間中（投与中断を含む）及びfedratinib投与中止後30 日間、極めて効果的な避妊法を中断なく使用し、遵守できることに同意すること。
c. 授乳中の場合、本治験に参加する前に授乳を中止することに同意し、fedratinibの投与を中止してから少なくとも30 日間は授乳を再開しないこと。
注意：妊娠可能な女性（FCBP）とは、1）ある時点で初経を経験している、2）子宮摘出術又は両側卵巣摘出術を受けていない、かつ3）連続24 ヵ月以上、自然閉経ではない女性（すなわち、過去連続24 ヵ月のいずれかの時点で月経のあった女性）（がん治療後又は他の医学的理由による無月経は妊娠の可能性を除外しない）。
11. 男性被験者は以下を実施しなければならない。
男性患者が精管切除術を受けている場合であっても、治験参加中の妊娠中又は妊娠の可能性のある女性との性的接触時、fedratinib の投与中断中及びfedratinib の投与中止後少なくとも30 日間、又は各国の規制により必要とされる場合はそれ以上の期間、完全な禁欲*を実施する（月1 回の頻度でレビューする必要がある）。
* 被験者のライフスタイルに合致する（通常の生活習慣で性交渉をしない）場合は、性交渉を完全に避けることができる。［周期的禁欲法（例：カレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後法）及び膣外射精は避妊法として適切ではない。］。
**治験期間中、継続して適正に使用した場合、単独又は併用により年間のパール指数の失敗率が1%未満となる極めて有効な避妊法を使用することに同意すること。そのような方法には以下が含まれる。混合型ホルモン避妊法（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）（経口）、排卵抑制作用のあるプロゲストゲン単剤のホルモン避妊薬（経口）、子宮内避妊器具の装着、子宮内ホルモン放出システムの装着、両側卵管閉塞術、パートナーの精管切除術。

Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subject is >= 20 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0, 1 or 2
3. Subject has diagnosis of Primary myelofibrosis (PMF) according to the 2016 World Health Organization (WHO) criteria, or diagnosis of post-essential thrombocythemia (post-ET) or post-polycythemia vera (post-PV) myelofibrosis (MF) according to the International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) 2007 criteria, confirmed by the most recent local pathology report
4. Subject has a Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) Risk score of Intermediate-1 with symptom(s), Intermediate-2 or High
5. Subject has a measurable splenomegaly during the screening period as demonstrated by spleen volume of >= 450 cm3 by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) scan or by palpable spleen measuring >= 5 cm below the left costal margin.
6. Subject must meet at least one of the following criteria of (a or b)*.
Note: reason to discontinue ruxolitinib treatment (lack of efficacy and/or intolerability, etc) and physician decision as to the study participation as being appropriate should be recorded in the case report form:
a. Previously received ruxolitinib treatment for PMF or post-PV MF or post-ET MF for at least 14 days (exposure of < 14 days is allowed for subjects who discontinued ruxolitinib due to intolerability or allergy).
b. Never received ruxolitinib treatment and is expected to derive clinical benefit from this study participation based on the clinical judgement of the Investigator.
* Only those subjects who previously received ruxolitinib treatment are eligible for the Phase 1 part of the study to avoid overestimating tolerability of fedratinib.
7. Subject must have treatment-related toxicities from prior therapy resolved to Grade 1 or pretreatment baseline before start of last therapy prior to starting the fedratinib treatment.
8. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
9. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
10. A female of childbearing potential (FCBP) must:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the Investigator during screening prior to starting fedratinib treatment. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of fedratinib treatment. This applies even if the subject practices true abstinence* from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence* from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use and be able to comply with highly effective contraception** without interruption, -14 days prior to starting investigational product, during the fedratinib treatment (including dose interruptions), and for 30 days after discontinuation of fedratinib treatment.
c. If breastfeeding, agree to stop breastfeeding prior to the participation in the study and not to resume breastfeeding for at least 30 days after treatment discontinuation of the fedratinib treatment.
Note: A female of childbearing potential (FCBP) is a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy, or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy or amenorrhea due to other medical reasons does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months).
11. A male subject must:
Practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 30 days following fedratinib discontinuation, or longer if required by local regulations, even if he has undergone a successful vasectomy.
True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception).
Agreement to use highly effective methods of contraception that alone or in combination resulting in a failure rate of a Pearl index of less than 1% per year when used consistently and correctly throughout the course of the study. Such methods include combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception (oral), progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral), placement of an intrauterine device, placement of an intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, and vasectomized partner.

以下のいずれかに該当する被験者は本治験への組入れ対象から除外する。
1. 以下の臨床検査値異常のいずれかを有する患者。
a. （血小板輸血なしで）血小板数が50×10^9/L未満
b. 好中球絶対数（ANC）1.0×10^9/L未満
c. 白血球数（WBC）＞100×10^9/L
d. 末梢血中の骨髄芽球が5%以上
e. 推定クレアチニンクリアランスが30 mL/min未満（Cockcroft-Gault式による推定）
f. 血清アミラーゼ又はリパーゼ＞1.5×正常値上限
g. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）＞3×正常値上限（ULN）
h. 総ビリルビン＞1.5×ULN、直接ビリルビン分画が総ビリルビンの25%未満の場合、被験者の総ビリルビン1.5~3.0×ULN が適格となる
2. 妊娠中又は授乳中の女性。
3. 脾摘の既往のある患者。
4. 造血幹細胞移植の施行歴のある患者又はその予定のある患者。
5. ウェルニッケ脳症（WE）を含む脳症の既往歴のある患者。
6. チアミンレベル及び脳MRIにより、明らかにWEとして除外となるような記録がない場合であっても、WEを含む脳症の徴候又は症状が認められた者（例：重度の運動失調、眼麻痺、小脳徴候）。
7. 実施医療機関の基準に従い、全血中のチアミン濃度が基準値を下回り、fedratinibの投与開始前に補正されていないことが確認されている患者と定義されるチアミン欠乏症患者。
8. チトクロームP450（CYP）3A4の強力又は中程度の誘導剤、CYP3A4及びCYP2C19の二重阻害剤であることが知られている薬剤、漢方薬又は食品を併用又は使用している患者。
9. 化学療法、免疫調節薬（例：サリドマイド、インターフェロン-α）、アナグレリド、免疫抑制療法、副腎皮質ステロイドの全身投与（プレドニゾロン換算で10 mg/日超）を受けている患者。過去にヒドロキシウレア（例えばハイドレア）の投与を受けたことがある被験者は、fedratinib投与開始前14日間以内に投与されていなければ、本治験に組み入れることができる。
10. fedratinib投与開始前14日以内に骨髄増殖因子（顆粒球コロニー刺激因子［G-CSF］など）を投与された患者。
11. ルキソリチニブ以外のJAK阻害剤への曝露歴がある患者。
12. fedratinib投与開始前14日以内にルキソリチニブの投与を受けた患者。
13. 150 mg/日を超える用量のアスピリンを投与中の患者。
14. fedratinib 投与開始前28日以内に大手術を受けた患者。
15. 慢性肝疾患（慢性アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎等）と診断された患者。
16. 治験対象疾患以外の悪性腫瘍の既往のある患者。ただし、fedratinib の投与開始前3年以内に悪性腫瘍に対する治療を必要としていない場合を除く。ただし、治療が奏効した病歴／合併症がある患者は組み入れ可能である：非浸潤性皮膚癌、in situ子宮頸癌、乳癌in situ、前立腺癌の偶発的な組織学的所見［腫瘍、リンパ節、転移（TNM）臨床病期分類システムを用いたT1a又はT1b］、又は疾患がなくホルモン療法のみを受けている。
17. コントロール不良のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の分類でIII又はIV）を有する患者。
18. 血清検査でB 型肝炎ウイルス（HBV）陽性であり、活動性のウイルス感染が認められる患者。
a. B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）は陰性であるが、HBコア抗体（HBcAb）が陽性又はHBsAbが陽性の患者は、HBVウイルスのデオキシリボ核酸（DNA）が陰性の場合に適格とする。
b. HBsAg陽性であったが、標準的プラティクスに基づき、HBVの再活性化を予防するために適切な抗ウイルス治療が行われていた又は考慮されおり、fedratinib治療開始の少なくとも6ヵ月前から検出不能なウイルスDNA が認められていない患者は適格とする（JSH Guideline for the Management of Hepatitis B virus infection, 2014）。
c. B型肝炎ウイルスワクチン接種が原因で血清反応陽性となった患者は適格とする。
19. 血清検査でC型肝炎ウイルス（HCV）陽性かつ活動性のウイルス感染を有する患者。
・ただし、fedratinib投与開始前6ヵ月以上HCVウイルスのリボ核酸（RNA）が検出されないC型肝炎患者は適格とする。
20. ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）感染のエビデンスがある患者。
21. 重篤な活動性感染症を有する患者。
・さらに、スクリーニング前4週間以内に活動性の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症の既往がある患者。ただし、コロナウイルス疾患（COVID）の症状及び関連する合併症から十分に回復したと治験責任医師等が判断し、メディカルモニターと協議した場合を除く。
22. 経口薬の吸収を阻害する重大な胃障害又はその他の障害を有する患者。
23. 被験者がカプセルを飲み込むことができない場合。
24. 治験参加の妨げとなる重大な医学的状態、臨床検査値異常、又は精神疾患を有する患者。
25. 臨床検査値異常を含む何らかの状態を有しており、本治験に参加した場合に被験者に容認できないリスクを及ぼすと判断される患者。
26. 治験から得られたデータの解釈を困難にさせる状態にある患者。
27. fedratinib投与開始前30日以内に他の治験薬（薬剤、生物学的製剤、医療機器）の治験に参加した患者。
28. 予定されたfedratinib初回投与から6ヵ月未満の生存が期待される患者。

The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
1. Any of the following laboratory abnormalities:
a. Platelets < 50 x 10^9/L (without platelet transfusion)
b. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 10^9/L
c. White blood count (WBC) > 100 x 10^9/L
d. Myeloblasts >= 5 % in peripheral blood
e. Estimated creatinine clearance < 30 mL/min (as estimated by Cockcroft-Gault formula)
f. Serum amylase or lipase > 1.5 x upper limit of normal
g. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3 x upper limit of normal (ULN)
h. Total bilirubin > 1.5 x ULN, subject's total bilirubin between 1.5 - 3.0 x ULN are eligible if the direct bilirubin fraction is < 25% of the total bilirubin.
2. Subject is pregnant or breastfeeding female.
3. Subject with previous splenectomy
4. Subject with previous or planned hematopoietic Stem-cell transplantation
5. Subject with prior history of Encephalopathy, including Wernicke encephalopathy (WE)
6. Subject with signs or symptoms of encephalopathy, including WE (eg, severe ataxia, ocular paralysis or cerebellar signs) without documented exclusion of WE by thiamine level and brain MRI
7. Subject with thiamine deficiency, defined as thiamine levels in whole blood below normal range according to institutional standard and not demonstrated to be corrected prior to starting the fedratinib treatment
8. Subject with concomitant treatment with or use of pharmaceutical, herbal agents or food known to be strong or moderate inducers of Cytochrome P450 (CYP) 3A4, and dual CYP2C19 and CYP3A4 inhibitors
9. Subject on any chemotherapy, immunomodulatory drug therapy (eg, thalidomide, interferon-alpha), anagrelide, immunosuppressive therapy, systemic corticosteroids > 10 mg/day prednisone or equivalent. Subjects who have had prior exposure to hydroxyurea (eg, Hydrea) in the past may be enrolled into the study as long as it has not been administered within 14 days prior to starting the fedratinib treatment.
10. Subject on treatment with myeloid growth factor (eg, granulocyte-colony stimulating factor [G-CSF]) within 14 days prior to starting the fedratinib treatment
11. Subject with previous exposure to JAK inhibitor(s) other than ruxolitinib treatment
12. Subject has received ruxolitinib within 14 days prior to starting the fedratinib treatment
13. Subject on treatment with aspirin with doses > 150 mg daily
14. Subject with major surgery within 28 days prior to starting the fedratinib treatment
15. Subject with diagnosis of chronic liver disease (eg, chronic alcoholic liver disease, autoimmune hepatitis, sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, hemochromatosis, non-alcoholic steatohepatitis)
16. Subject with prior malignancy other than the disease under study unless the subject has not required treatment for the malignancy for at least 3 years prior to the start of fedratinib treatment. However, subject with the following history/concurrent conditions provided successfully treated may enroll: non-invasive skin cancer, in situ cervical cancer, carcinoma in situ of the breast, incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system), or is free of disease and on hormonal treatment only
17. Subject with uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association Classification 3 or 4)
18. Seropositive for and with evidence of active viral infection with hepatitis B virus (HBV)
a. Subject who are hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative but HB core anti-body (HBcAb) positive or HBsAb positive are eligible in case HBV viral deoxyribonucleoside (DNA) negative
b. Subject who had HBsAg positive but show non-detectable viral DNA for at least 6 months prior to starting the fedratinib treatment where appropriate anti-viral treatment should have been given/considered to prevent HBV reactivation based on the standard practice (JSH Guideline for the Management of Hepatitis B virus infection, 2014) are eligible
c. Subject who are seropositive because of hepatitis B virus vaccine are eligible
19. Seropositive for and with active viral infection with hepatitis C virus (HCV)
- Subject who had hepatitis C but show no detectable HCV viral ribonucleotide (RNA) for at least 6 months prior to starting the fedratinib treatment are eligible.
20. Evidence of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
21. Subject with serious active infection
- Additionally, subject with history of active severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection within 4 weeks prior to screening, unless the subject has adequately recovered from coronavirus disease (COVID) symptoms and related complications as per investigator's discretion, and following a discussion with the Medical Monitor.
22. Subject with presence of any significant gastric or other disorder that would inhibit absorption of oral medication
23. Subject is unable to swallow capsule
24. Subject with any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
25. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if the subject were to participate in the study
26. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study
27. Subject with participation in any study of an investigational agent (drug, biologic, device) within 30 days prior to starting the fedratinib treatment
28. Subject with a life expectancy of less than 6 months from the planned first dose of fedratinib.

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing