臨床研究等提出・公開システム

筒井　深雪

Tsutsui Miyuki

順天堂大学医学部附属順天堂医院

Juntendo University Hospital

113-8431

東京都 文京区本郷３丁目１番３号

03-5802-1584

石井　智徳

Ishii Tomonori

東北大学病院

Tohoku University Hospital

980-8574

宮城県 仙台市青葉区星陵町1-1

022-717-7165

狩野　俊和

Kano Toshikazu

国立研究開発法人　国立国際医療研究センター　国府台病院

Kohnodai Hospital, National Center for Global Health and Medicine

272-8516

千葉県 千葉県市川市国府台1-7-1

047-375-4743

横田　朗

Yokota Akira

千葉市立青葉病院

Chiba Aoba Municipal Hospital

260-0852

千葉県 千葉市中央区青葉町1273-2

043-227-1131

北野　俊行

Kitano Toshiyuki

公益財団法人田附興風会医学研究所　北野病院

Kitano Hospital, Tazuke Kofukai Medical Research Institute

530-8480

大阪府 大阪市北区扇町 2-4-20

06-6312-1221

大野　伸広

Ohno Nobuhiro

独立行政法人労働者健康安全機構　関東労災病院

Kanto Rosai Hospital

211-8510

神奈川県 川崎市中原区木月住吉町1番1号

044-411-3131

松井　聖

Matsui Kiyoshi

兵庫医科大学病院

Hyogo Medicical University Hospital

663-8501

兵庫県 西宮市武庫川町1-1

0798-45-6111

小川　法良

Ogawa Noriyoshi

浜松医科大学医学部附属病院

Hamamatsu University Hospital

431-3192

静岡県 浜松市東区半田山一丁目20番1号

053-435-2267

無作為化、並行群間比較、4つの期間

Randomized, Parallel Assignment, Quadruple

1. 治験に関わる必須の手順・生体試料採取・解析を開始する前に、被験者又は被験者の法定代理人の同意説明文書、被験者のアセント説明文書（現地の規則に従う）に日付を記入し署名した者。

2. 同意説明文書への署名時の年齢が12歳以上の男女。

3. HESの診断（1500個/μLを超える持続性好酸球増多症の既往歴があり、2回の検査［間隔1カ月以上］で二次的要因が認められず、好酸球増加に起因する終末器官症状の徴候が認められること）が記録されていること。

4. FIP1L1-PDGFRA融合チロシンキナーゼ遺伝子転座の検査結果が陰性と記録されていること。

5. Visit 1の時点で、投与用量及びレジメンの安定したHES療法が4週間以上継続されていること。

6. HES悪化／再燃の徴候又は症状及び／又はHES悪化／再燃を示唆する臨床検査値異常が（孤立性の好酸球増多症を除く）Visit 1の時点で認められる。

7. Visit 1のAECが1000個/μL以上（実施医療機関の検査機関が評価）。

8. Visit 2の時点で経口副腎皮質ステロイド1 mg/kg/日の2日間のコースの実施後にAECが1000個/μL未満と定義される副腎皮質ステロイド反応性（実施医療機関の検査機関が評価）。

9. 妊娠が可能な女性（WOCBP）の場合は、治験への組入れから治験期間を通じて、及び治験薬の最終投与後12週間以内は、効果の高い避妊法（治験責任/分担医師が確認する）を使用することに同意しなければならない。また、Visit 1の時点で尿によるディップスティック妊娠検査の結果が陰性でなければならない。

1. Provision of the signed and dated written informed consent of the patient or the patient's legally authorised representative, and informed assent from the patient (per local regulations) prior to any mandatory study-specific procedures, sampling, and analyses.

2. Males and females 12 years of age and older at the time of signing the ICF.

3. Documented diagnosis of HES (history of persistent eosinophilia >1500 cells/microliter without secondary cause on 2 examinations [interval 1 month or more; Valent et al 2012] and evidence of end organ manifestations attributable to the eosinophilia).

4. Documented negative testing for the FIP1L1-PDGFRA fusion tyrosine kinase gene translocation.

5. Stable HES treatment dose(s) and regimen for 4 weeks or more at the time of Visit 1

6. Signs or symptoms of HES worsening/flare and/or laboratory abnormalities indicative of HES worsening/flare (other than isolated eosinophilia) at Visit 1.

7. AEC 1000 cells/ microliter or more at Visit 1 (assessed by local laboratory).

8. Corticosteroid responsiveness defined as an AEC <1000 cells/microliter after a 2-day course of OCS 1 mg/kg/day at Visit 2 (assessed by local laboratory).

9. Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to use a highly effective method of birth control (confirmed by the Investigator) from enrolment, throughout the study duration, and within 16 weeks (5 half-lives) after last dose of IP and have a negative urine dipstick pregnancy test result on Visit 1

1. 治験責任/分担医師が、生命を脅かすHES及び／又はHES合併症と判断した者：
(a) 無作為割付け前の12週間以内にHESに関連した生命を脅かす事象に対する医学的介入が行われた、又は

(b) 血栓性合併症、脳卒中、又はHES に関連した重大な心臓障害の既往歴があり、各事象が生命を脅かすものであり、現在も生命を脅かす合併症のリスクを示してい
る。過去に発現したものの、回復又は安定と判断された事象については、本治験に
参加しても被験者が危険に晒されることはないと治験責任（分担）医師が判断した
場合は許容される。

(c) 治験責任（分担）医師の見解に基づき、疾患重症度のために被験者が治験への組入れに不適格となった。

2. FIP1L1-PDGFRA融合チロシンキナーゼ遺伝子転座が認められる、又はその他の既知のイマチニブ感受性変異が認められる。

3. 多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の臨床診断。

4. HESに関連しない既知の、投与前からの、臨床的に重要な内分泌系、自己免疫系、代謝系、神経学的、腎臓、胃腸、肝臓、血液学的、呼吸器系、又はその他いずれかの器官系の異常が確認されており、標準的治療によってコントロールできず、治験責任（分担）医師の見解に基づき、被験者が本治験に参加することで被験者が危険に晒される可能性があるか、又は治験の結果に影響が及ぶか、又は治験期間全体を完了する被験者の能力に影響が及ぶ可能性がある。

5. 重要性が不明な好酸球増多症。""6. 心血管系：Visit 1の前に臨床的に重要な心臓障害の既往歴が記録されており、治験責任（分担）医師の見解に基づき、治験期間中の被験者の参加に影響が及ぶと考えられる、及び／又は、Visit 1の前の12カ月以内に臨床的に重大な心エコー所見（得られている場合）が記録されている。

6. 心血管系：臨床的に重要な心臓障害の既往歴、Visit 1 前の12 カ月以内の臨床的に重大
な心エコー所見（得られている場合）若しくはECG 所見、又はスクリーニング時の臨床的に重大なECG 所見が記録されており、被験者が危険に晒される可能性があると治験責任（分担）医師が判断した者。
　
7. 現在活動性の肝疾患が確認されている。

(a) 慢性の安定したB型及びC型肝炎（B型肝炎表面抗原又はC型肝炎抗体検査陽性を含む）又はその他の安定した慢性肝疾患は、被験者がその他の適格性基準を満たしていれば許容される。安定した慢性肝疾患とは、一般に、腹水、脳症、凝血異常、低アルブミン血症、食道又は消化管静脈瘤、あるいは持続性黄疸、又は肝硬変がないことと定義される。

(b) スクリーニング期間中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値が基準値上限（ULN）の3倍以上（肝症状を伴うHESが記録されている場合は、AST又はALTがULNの5倍超）。治験責任（分担）医師の見解で、被験者が活動性肝疾患を有しておらず、その他の適格性基準を満たしている場合、無作為割付けの時点までに消失するAST/ALT値の一過性の増加は許容される。

8. 現在の悪性疾患、又は悪性疾患の既往歴、ただし、以下を除く：

(a) 基底細胞癌、皮膚の限局性扁平上皮癌、又は子宮頚部上皮内癌を有していた被験者は、被験者が寛解期にあり、同意取得、及びアセント取得（該当する場合）の日付の12カ月以上前に根治療法が完了したという条件で適格とする。

(b) その他の悪性疾患を有していた被験者は、被験者が寛解期にあり、同意取得、及びアセント取得（該当する場合）の日付の5年以上前に根治療法が完了したという条件で適格とする。

9. 全身性肥満細胞症の診断。

10. Visit 1前の4週間以内の全身療法を必要とする慢性又は持続性の活動性感染、並びに臨床的に重要なウイルス性、細菌性、又は真菌性感染。

1. Life-threatening HES and/or HES complication(s) as judged by the Investigator:

a. Medical intervention for HES-related life-threatening event(s) within 12 weeks prior to randomisation OR

b. History of thrombotic complications, stroke, or significant cardiac damage related to HES, if the respective events were life threatening and currently represent a risk of life-threatening disease complications. Events that occurred in the past but considered resolved or stable, can be accepted if, as per Investigator's judgment participation in the study will not put the patient at risk.

c. Disease severity that, in the opinion of the Investigator, makes the patient inappropriate for inclusion in the study.

2. Presence of FIP1L1-PDGFRA fusion tyrosine kinase gene translocation or other known imatinib-sensitive mutation.

3. Clinical diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.

4. Known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological, respiratory, or any other system abnormalities that are not associated with HES and are uncontrolled with standard treatment which, in the opinion of the Investigator, may put the patient at risk because of his/her participation in the study, or may influence the results of the study, or the patient's ability to complete the entire duration of the study.

5. Hypereosinophilia of unknown significance.""6.Cardiovascular: Documented history of any clinically significant cardiac damage prior to Visit 1 that, in the opinion of the Investigator, would impact the patient's participation during the study and/or clinically significant echocardiography findings within 12 months prior to Visit 1, if available

6. Cardiovascular: Documented history of any clinically significant cardiac damage, clinically significant echocardiography (if available) or ECG findings within 12 months prior to Visit 1 or clinically significant ECG findings at screening that, in the opinion of the Investigator, may put the patients at risk.

7. Known currently active liver disease.

a. Chronic stable hepatitis B and C (including positive testing for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody) or other stable chronic liver disease are acceptable if patient otherwise meets eligibility criteria. Stable chronic liver disease should generally be defined by the absence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice, or cirrhosis.

b. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level 3 times the upper limit of normal (ULN) or more during the screening period (AST or ALT >5 time ULN if documented HES with liver manifestations). Transient increase of AST/ALT level that resolves by the time of randomisation is acceptable if, in the Investigator's opinion, the patient does not have an active liver disease and meets other eligibility criteria.

8. Current malignancy, or history of malignancy, except:

a. Patients who have had basal cell carcinoma, localised squamous cell carcinoma of the skin, or in situ carcinoma of the cervix are eligible provided the patient is in remission and curative therapy was completed at least 12 months prior to the date that informed consent, and assent when applicable, was obtained.

b. Patients who have had other malignancies are eligible provided the patient is in remission and curative therapy was completed at least 5 years prior to the date informed consent, and assent when applicable, was obtained.

9. Diagnosis of systemic mastocytosis.

10. Chronic or ongoing active infections requiring systemic treatment, as well as clinically significant viral, bacterial, or fungal infection within 4 weeks prior to Visit 1.

12歳以上

12age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing