臨床研究等提出・公開システム

本治験は、ヒドロキシウレア（Hydroxycarbamide: HU）に抵抗性又は不耐容を示したET患者にP1101を12ヵ月間投与した後のP1101のPKを評価し、その有効性、安全性及び忍容性をアナグレリド（Anagrelide: ANA）と比較する第III相、非盲検、多施設共同、無作為化、実薬対照試験である。総期間は約14ヵ月間（スクリ ーニング期28日間、投与期12ヵ月間、追跡調査期28日間）である。両投与群ともに、被験者は、2週ごとに来院する。投与終了時（End of therapy: EoT）の28日後に安全性追跡調査又は治験終了時（End of study: EoS）に評価する。 P1101投与のベネフィットが認められた被験者には、治験終了後も投与継続の機会が与えられる場合がある。

This is a Phase 3, open-label, multicenter, randomized, active controlled study to assess PK and to compare the efficacy, safety and tolerability of P1101 compared with ANA afler12 months of treatment for subjects with ET who have shown resistance or intolerance to hydroxyurea (HU). Total duration is approximately 14 months, with a screening period of28 days, a treatment period of 12 months, and a follow-up period of 28 days. Subject visits will be scheduled every 2 weeks in both treatment arms. A safety follow-up visit or end of study (EoS) visit will take place 28 days after the end of treatment (EoT)visit. There may be a post-study care opportunity for study subjects who benefit from P1101 therapy.

1. 年齢18 歳以上の男女
2. 世界保健機関（World Health Organization: WHO）2016年基準に従い、高リスクET（スクリーニング時の年齢60歳超かつJAK2V617F陽性、又は疾患関連の血栓症又は出血の既往歴を有する）と診断された患者
3. ETに対するHUによる前治療歴のある患者。HUの最終投与からスクリーニング来院までのウォッシュアウト期間が14日間以上であること。
4. インターフェロンの治療歴のない患者
5. ETに対するHUの前治療に対して抵抗性あるいは不耐容（ELN 基準［Barosi, et al, 2007］）を示した患者。以下の基準のうち少なくとも1つに該当すること。
- HUの用量2 g/日以上（体重が80 kgを上回る場合は2.5 g/日以上）又は最大耐量（2 g/日未満の場合）を3ヵ月間以上投与した場合の血小板数が600,000/microliterを超えている、又は
- 血小板数が400,000/microliterを超えかつ白血球数が2,500/microliter未満（HUの用量及び投与期間は問わず）、又は
- 血小板数が400,000/microliterを超えかつヘモグロビン（Hemoglobin: HGB）<10 g/dL（HUの用量及び投与期間は問わず）、又は
- HU関連毒性（例：下腿潰瘍、粘膜皮膚症状、肺臓炎、HU関連発熱）が認められる（HUの用量及び投与期間は問わず）。
6. スクリーニング時の血小板数が450,000/microliterを超える
7. スクリーニング時の白血球数が10,000/microliterを超える
8. スクリーニング時のHGB 値が11 g/dL以上（男性）又は10 g/dL以上（女性）
9. スクリーニング時の好中球数が1,000/microliter以上
10. スクリーニング時に十分な肝機能（［総ビリルビン値が基準値上限（Upper limit of normal: ULN）の1.5 倍以下、国際標準比がULNの1.5倍以下、アルブミン値が3.5 g/dLを超える、アラニンアミノトランスフェラーゼがULNの2.0 倍以下、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼがULNの2.0 倍以下と定義される］）を有する患者
11. クレアチニンクリアランス：40 mL/分以上（Cockcroft-Gault式により算出）
12. 男性、妊娠の可能性のある女性及び閉経後2年未満のすべての女性は、治験薬の最終投与後28日まで許容される避妊法を用いることに同意しなければならない。女性は治験中、授乳しないことに同意しなければならない。
13. 本人から書面による同意文書を取得済みであり、本治験の要件を遵守する能力を有する患者

1. Male or female subjects greater than or equal to 18 years old
2. Subjects diagnosed with high-risk ET (either older than 60 years and JAK2V617-positive at screening, or having disease-related thrombosis or hemorrhage in the past), diagnosed according to the World Health Organization
(WHO) 2016 criteria
3. Subjects have received prior HU for ET, while the washout between the last dose of HU and the screening visit should not be shorter than 14 days
4. Interferon treatment-naive
5. Documented resistance/intolerance to prior HU for ET, as defined by ELN criteria (Barosi, et al, 2007), whereby at least one of the following criteria is met:
- Platelet count greater than 600,000/microliter at greater than or equal to 2 g/day (or greater than or equal to 2.5 g/day if subject body weight greater than 80 kg) or maximally tolerated dose if less than 2 g/day after at least 3 months of HU, or
- Platelet count greater than 400,000/microliter and WBC count less than 2,500/microliter at any dose and any duration of HU, or
- Platelet count greater than 400,000/microliter and hemoglobin (HGB) less than 10 g/dL at any dose and any duration of HU, or
- Presence of HU-related toxicities at any dose and any duration of therapy (e.g., leg ulcers, mucocutaneous manifestations, pneumonitis, or HU-related fever)
6. Platelets greater than 450,000/microliter at screening
7. WBC greater than 10,000/microliter at screening
8. HGB greater than or equal to 11 g/dL at screening for males and 10 g/dL at screening for females
9. Neutrophil count greater than or equal to 1,000/microliter at screening
10. Adequate hepatic function defined as bilirubin less than or equal to 1.5 x upper limit normal (ULN), international normalized ratio less than or equal to 1.5 x ULN, albumin greater than 3.5 g/dL, alanine aminotransferase less than or equal to 2.0 x ULN, aspartate aminotransferase less than or equal to 2.0 x ULN at screening
11. Creatinine clearance greater than or equal to 40 mL/min (by Cockcroft-Gault equation)
12. Males and females of childbearing potential, as well as all women less than 2 years after the onset of menopause, must agree to use an acceptable form of birth control until 28 days following the last dose of the study drug, and females must agree to not breastfeed during the study
13. Written informed consent obtained from the subject and ability for the subject to comply with the requirements of the study

1. 代諾者を必要とする患者
2. IFN-α又はANA（及びそれらの添加剤）に対する禁忌を有する、又は過敏症がある患者
3. QT延長のリスク要因（例：先天性QT延長症候群、後天性QT延長症候群の既往歴）を有することが確認されている患者
4. 被験者の安全性又は治験実施計画書の遵守を損なう可能性があると治験責任医師が判断する重度の又は重篤な病態を伴う併存疾患（例：重大な心臓病［New York Heart Association分類クラスIII～IVのうっ血性心不全、臨床的に重大な不整脈等］、肺高血圧症）を有する患者
5. 主要臓器の移植歴のある患者
6. 妊婦又は授乳婦
7. 治験の結果を損なう、又は治験実施計画書の要件の遵守を損なう可能性があると治験責任医師が判断する、以下に掲げる以下の医学的状態がみられる患者。このような医学的状態には以下が含まれるが、これらに限定されない：
7-a) スクリーニング時に自己免疫疾患（例：甲状腺機能障害、肝炎、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、乾癬、自己免疫性関節炎）を有する又は既往歴のある患者
7-b) スクリーニング時に被験者の安全性又は治験実施計画書の遵守を損なう可能性があると治験責任医師が判断した臨床的意義のある肺浸潤、肺炎及び肺臓炎が認められる患者
7-c) スクリーニング時に全身症状を伴う感染症（例：細菌感染、真菌感染、又はヒト免疫不全ウイルス［Human immunodeficiency virus: HIV］感染が認められる、ただし、B型肝炎［Hepatitis B virus: HBV］及び／又はC型肝炎［Hepatitis C virus: HCV］は除く）を有する患者
7-d) 重度の網膜症（例：サイトメガロウイルス性網膜炎、黄斑変性）又は臨床的意義のある眼科疾患（糖尿病又は高血圧による）を示す証拠がある患者
7-e) 臨床的意義のあるうつ病を有する又は既往歴のある患者
7-f) 自殺企図の既往がある患者、又はスクリーニング時に自殺のリスクがあると治験責任医師が判断した患者
7-g) 臨床的に重大な神経学的疾患を有する又は既往歴のある患者
7-h) 過去5年間に悪性腫瘍（Stage 0の慢性リンパ性白血病、基底細胞癌、扁平上皮癌、表層限局型悪性黒色腫を除く）の既往歴のある患者
7-i) 過去1年以内のアルコール又は薬物乱用歴がある患者
7-j) ET以外のMPNの既往歴又は証拠がある患者
8. 本治験での治験薬の初回投与前4週未満に、他の治験薬を使用した、又は他の治験薬が以前に投与された影響から回復していない患者
9. ANA抵抗性又は不耐容が確認されている患者

1. Any subject requiring a legally authorized representative
2. Any contraindications or hypersensitivity to IFN-alpha or ANA and their excipients
3. Known risk factors for QT-prolongation (e.g., congenital long QT, known history of acquired QT-prolongations)
4. Co-morbidity with severe or serious condition that, in the Investigator's opinion, would jeopardize the safety of the subject or their compliance with the protocol, including significant cardiac disease (including New York Heart Association Class III-IV congestive heart failure and clinically significant arrhythmias) and pulmonary hypertension
5. History of major organ transplantation
6. Pregnant or lactating females
7. Subjects with any other significant medical conditions that, in the opinion of the Investigator, would compromise the results of the study or may impair compliance with the requirements of the protocol, including but not limited to:
7-a) Documented autoimmune disease at screening or in the history (e.g., thyroid dysfunction, hepatitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, scleroderma, psoriasis, or any arthritis of autoimmune origin)
7-b) Clinically relevant pulmonary infiltrates, pneumonia, and pneumonitis at screening that, in the Investigator's opinion, would jeopardize the safety of the subject or their compliance with the protocol
7-c) Infections with systemic manifestations (e.g., bacterial, fungal, or human immunodeficiency virus [HIV], except hepatitis B [HBV] and/or hepatitis C [HCV], at screening)
7-d) Evidence of severe retinopathy (e.g., cytomegalovirus retinitis, macular degeneration) or clinically relevant ophthalmological disorder (due to diabetes mellitus or hypertension)
7-e) History or presence of clinically relevant depression
7-f) Previous suicide attempts or at any risk of suicide at screening, in the judgement of the Investigator
7-g) History or presence of clinically significant neurologic diseases
7-h) History of any malignancy within 5 years (except Stage 0 chronic lymphocytic leukemia, basal cell, squamous cell, and superficial melanoma)
7-i) History of alcohol or drug abuse within the last year
7-j) History or evidence of any other (than ET) MPN
8. Use of any investigational drug shorter than 4 weeks prior to the first dose of study drug or not recovered from effects of prior administration of any investigational agent
9. Subjects with documented ANA resistance or intolerance.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing