臨床研究等提出・公開システム

第I相 第I相部分は、2群間並行、無作為化、用量設定試験である。各群に3+3デザインの用量設定法を実施し、最大3用量でDLTを評価する。患者はCycle 1の開始から2週間入院する。 第II相 MTD/MADが求められたら、さらにEGFR（20例）又はHER2（20例）のエクソン20挿入変異を有する（重複変異を含める）NSCLC患者40例を組み入れ、第I相で求めた用量及び投与レジメンでpoziotinibの有効性を評価する。 28日間から成る各サイクルに、投与群に応じて割り当てられた用量のpoziotinibをQD又はBIDで参加適格患者に連続経口投与する。いずれの患者も、最長24ヵ月間、又は疾患進行、死亡、忍容不能のAE、他の治験実施計画書に規定された患者の中止理由のいずれかが認められるまで投与する。

Study participation includes a 30 day screening period, up to 24 months of treatment, and long-term follow-up for a maximum of 24 months after discontinuation of study treatment. Phase 1 will enroll up to 36 patients into a dose finding study with two parallel, randomized dose groups. Each group will undergo a dose-finding scheme using a 3+3 design with the assessment of dose-limiting toxicities (DLTs) at up to three dose levels. Patients will be randomized into once daily or twice daily dose groups. The DLT assessment will be conducted in the first cycle of treatment and therefore, poziotinib dose modifications are not permitted during this cycle. Patients will be hospitalized for the first 2 weeks. Phase 2 will enroll 40 additional NSCLC patients with EGFR (20 patients) or HER2 (20 patients) exon 20 insertion mutations. Efficacy and safety of the dose and dosing regimen determined in phase 1 will be evaluated. All patients will be treated in 28 day cycles for up to 24 months.

1. 20 歳以上の患者
2. 自らの意思で同意書を提出し、投与及び来院のスケジュールを遵守し、治験の要件を全項目満たすことが可能な患者
3. 第II 相：保存組織検体がない場合には、腫瘍生検を受ける必要がある。
4. 既治療で、組織診又は細胞診により確定診断を受けており（保存組織でも可）、根治療法の適応とならない局所進行又は転移を伴うNSCLC 患者
・ 第I 相：変異状態に関する検査は不要である
・ 第II 相：EGFR 又はHER2 エクソン20 挿入変異（重複変異を含める）が確認されているNSCLC 患者。PCR 又はバリデーション済みの次世代シーケンシング解析による変異状態の記録に基づき、以下の患者を組み入れる。
・ D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、V769_D770insASV、H773_V774insNPH をはじめとするEGFR エクソン20 インフレーム挿入変異（重複変異を含める）などのEGFR エクソン20 挿入変異が確認された患者。
・ A775_G776insYVMA、G776_V777insVC、P780_Y781insGSP をはじめとするHER2 エクソン20 インフレーム挿入変異（重複変異を含める）などのHER2 エクソン20 挿入変異が確認された患者。
5. 固形癌効果判定基準（RECIST version 1.1）に基づく測定可能なNSCLC 病変のある患者。骨、中枢神経系（CNS）又は脳の転移病変を標的病変として使用することはできない。
6. 先行治療の状態が以下のとおりである患者。
・ 第I 相：利用可能な標準療法に抵抗性を示すNSCLC 患者
・ 第II 相：局所進行又は転移を伴うNSCLC に対する1 種類以上の全身療法実施後に進行が認められた患者
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0 又は1 の患者
8. 転移病変に全身療法を実施して非血液学的毒性がGrade 1 以下に回復しており（Grade 2 以下の末梢性ニューロパチーを除く）、ベースライン時の血液、肝臓及び腎臓の機能が十分であり以下の規定を満たす患者
・ 白血球3.0×109/L 以上
・ 好中球絶対数（ANC）1.5×109/L 以上
・ 血小板数100×109/L 以上
・ ヘモグロビン9.0 g/dL 以上
・ 総ビリルビン2 mg/dL 以下、肝転移がある場合はULN の2.5 倍以下
・ SGOT（AST）及びSGPT（ALT）がULN の2.5 倍以下。ただし、肝転移がある場合はAST、ALT がULN の5 倍以下。
9. 自らの意思で2 種類の避妊法（このうち1 種類はバリア法とする）を実践できる患者。妊娠可能な女性患者は、投与期間及び終了後3 ヵ月間は、有効な避妊法（例：経口避妊薬、子宮内避妊器具、両側卵管結紮術、コンドーム、ペッサリー、性交渉を行わない）を実践する必要がある。男性患者も、投与期間及び終了後3 ヵ月間は、有効な避妊法（例：コンドーム、精管切除、性交渉を行わない）を実践する必要がある。
10. 妊娠可能な女性は、Cycle 1 Day 1 前7 日以内の妊娠検査が陰性でなければならない。他の医学的原因のない閉経後1 年以上（最終月経から12 ヵ月超経過していることと定義）の患者又は不妊手術を受けた患者には、この検査は不要である。

1. Patient is at least 20 years of age
2. Patient must be willing and capable of giving written Informed Consent, adhering to dosing and visit schedules, and meeting all study requirements
3. Phase 2: If an archival tissue sample is not available, a tumor biopsy will be required.
4. Previously treated patient with histologically or cytologically confirmed (archival tissue accepted) locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and is not a candidate for definitive therapy
-Phase 1: No test for mutational status is required
-Phase 2: Documented EGFR or HER2 exon 20 insertion mutation (including duplication mutations) in NSCLC patients. Patients will be enrolled based on documentation of mutational status using PCR or a validated next generation sequencing detection analysis test.
-Documented EGFR exon 20 insertion mutation, including D770_N771insSVD, D770_N771insNPG, V769_D770insASV, H773_V774insNPH, or any other EGFR exon 20 in-frame insertion mutation (including duplications).
-Documented HER2 exon 20 insertion mutation, including A775_G776insYVMA, G776_V777insVC, or P780_Y781insGSP, or any other HER2 exon 20 in-frame insertion mutation (including duplications).
5. Patient has measurable NSCLC disease, as per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, version 1.1). Metastatic lesions in bone, CNS, or in brain cannot be used for target lesions.
6. Prior treatment status:
-Phase 1: Patient with refractory NSCLC to available standard therapies
-Phase 2: Progression after at least one systemic therapy for locally advanced or metastatic disease
7. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
8. Patient has recovered from prior systemic therapy for metastatic disease to Grade ?1 for non-hematologic toxicities (except for Grade ?2 peripheral neuropathy) and has adequate hematologic, hepatic, and renal function at Baseline, as defined by:
-Leukocytes >=3.0*109/L
-Absolute neutrophil count (ANC) must be >=1.5*109/L
-Platelet count >=100*109/L
-Hemoglobin >=9.0 g/dL
-Total bilirubin <=2 mg/dL; if hepatic metastases are present, <=2.5*ULN
-SGOT (AST) and SGPT (ALT) <=2.5*ULN with the following exception; Patients with liver metastases AST, ALT <=5*ULN
9. Patient is willing to practice 2 forms of contraception, one of which must be a barrier method. Female patients of childbearing potential must use an effective method of birth control (e.g., oral contraceptive, intrauterine device, bilateral tubal ligation/occlusion, condoms, or diaphragm, not engaging in sexual intercourse) during treatment period and 3 months thereafter. Males must use an effective method of birth control (e.g., condoms, vasectomy, not engaging in sexual intercourse) during treatment period and 3 months thereafter.
10. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 7 days prior to Day 1. Females who are postmenopausal for at least 1 year (defined as more than 12 months since last menses) with no other medical reasons or who are surgically sterilized do not require this test.

1. 第II 相：EGFR T790M 変異又は他の何らかのEGFR エクソン20 の点突然変異を有する患者
2. 第II 相：Poziotinib の投与歴がある患者。エクソン20 挿入変異に選択的とみなされない既承認のTKI は許容される。
3. 癌治療を目的とする化学療法剤、生物学的製剤、免疫療法剤を投与中の患者。Cycle 1 Day 1 の前2 週間以内に全身性の抗癌治療又は治験治療を実施していてはならない。骨痛に対する局所放射線療法は許容される。
4. Cycle 1 Day 1 の前1 ヵ月以内にCYP3A4 及びCYP2D6 の強力な阻害剤／誘導剤を使用した患者。
5. 脳転移があり、臨床症状が認められ、脳転移病変に対して全身性副腎皮質ステロイド薬の高用量投与もしくは増量、又は抗痙攣薬療法が必要な患者。
6. ニューヨーク心臓病学会（NYHA）機能分類Class III/IV のうっ血性心不全
（CHF）又は治療を要する重篤な不整脈のリスクが高い患者又はその既往がある患者。スクリーニング時に心エコー又はマルチゲート収集法（MUGA）で心駆出率50%未満と判定された患者。
7. 治験薬の投与開始前3 年以内に別の原発性悪性腫瘍が認められた患者。ただし、適切な治療を受けている皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、又は子宮頸部の上皮内癌を除く。
8. 主症状に下痢及び／又は小腸結腸炎が認められる急性胃腸疾患［急性小腸炎、吸収不良、又は有害事象共通用語規準（CTCAE version 5.0）Grade 2 以上の下痢で他に病因があるもの］が臨床的に重要であることが確認されたか、又は最近確認された患者。
9. 薬物療法又は治療の必要な活動性でGrade 2 以上の皮膚障害、発疹、粘膜炎もしくは皮膚感染又は先行治療によるGrade 2 以上で既存の皮膚毒性、Grade 2 を超えるニューロパチー、Grade 2 以上の肺臓炎が認められる患者。
10. 炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）、吸収不良症候群など消化管機能に影響を及ぼす障害もしくは疾患、又は胃切除、腸切除術、結腸切除など消化管機能に影響を及ぼす処置により薬剤の経口投与ができない患者。
11. 活動性の肝疾患又は胆道疾患（ただし、ジルベール病、無症候性の胆石、肝転移及び安定が得られている慢性肝疾患は除く）のある患者。活動性のHBV 又はHCV の感染がある患者。
12. HIV 抗体陽性の患者
13. 間質性肺疾患に現在罹患しているか、過去に既往のある患者
14. Poziotinib に対する過敏症があるか、又は化学的に類似する薬物もしくは他のTKI に起因するアレルギー反応の既往がある患者
15. 活動性でコントロール不良の感染症、基礎疾患、あるいは本治験に適していないと考えられる重篤な疾患のある患者
16. 本治験の治療に対するリスクが高い、又は本治験の治療に適していないと治験担当医師により判定されている不安定でコントロール不良な活動性出血障害がある患者
17. 妊娠中の患者
18. 授乳中の女性、又は治験薬の投与期間中及び最終投与後30 日間の授乳中止を望まない女性

1. Phase 2 : Patient has EGFR T790M mutation or any other acquired EGFR exon 20 point mutation
2. Phase 2 : Patient has had previous treatment with poziotinib. The currently approved TKIs that are not considered to be exon 20 insertion-selective are permissible.
3. Patient is concurrently receiving chemotherapy, biologics, immunotherapy for cancer treatment; systemic anti-cancer treatment or investigational treatment should not be used within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1;local radiation therapy for bone pain may be allowed.
4. Patient has used strong inhibitors/inducers of CYP3A4 and CYP2D6 within 1 month prior to Cycle 1, Day 1.
5. Patient has brain metastases and is clinically symptomatic, requires high dose or increasing doses of systemic corticosteroids, or needs any anticonvulsant therapy for metastatic brain disease.
6. Patient has a high risk for or history of congestive heart failure (CHF) Class III/IV according to the New York Heart Association (NYHA) Functional Classification or serious cardiac arrhythmias requiring treatment. Cardiac ejection fraction <50% as determined by either echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition (MUGA) during Screening.
7. Patient has had another primary malignancy within 3 years prior to starting study treatment, except for adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or cancer of the cervix in situ
8. Patient is confirmed to have clinically significant or recent acute gastrointestinal disease presenting as diarrhea and/or coloenteritis as a main symptom (ie, acute enteritis, malabsorption, or Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 5.0) Grade 2 or above diarrhea due to other etiologies)
9. Patient has an active Grade >=2 skin disorder, rash, mucositis, or skin infection that needs medication or therapy or existing Grade >=2 skin toxicity from previous therapies; Grade >2 neuropathy, Grade >=2 pneumonitis.
10. Patient is unable to take drugs orally due to disorders or diseases that may affect gastrointestinal function, such as inflammatory bowel diseases (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis) or malabsorption syndrome, or procedures that may affect gastrointestinal function, such as gastrectomy, enterectomy, or colectomy
11. Patient has an active liver disease or biliary tract disease (except for Gilbert's disease, asymptomatic biliary stones, liver metastasis, or stabilized chronic liver diseases). Patient has active HBV or HCV infection.
12. Patient is HIV antibody positive.
13. Patient currently has or has had interstitial lung disease in the past
14. Patient has known hypersensitivity to poziotinib or has a history of allergic reactions attributed to chemically similar compounds or other tyrosine kinase inhibitors (TKIs)
15. Patient has an active uncontrolled infection, underlying medical condition, or other serious illness that would not be appropriate for this study
16. Patient has unstable, uncontrolled, active bleeding disorders that the investigator considers that the patient could be at increased risk or not be suitable for treatment in this study
17. Patient is pregnant.
18. Women who are breastfeeding or women who are not willing to stop breastfeeding during study treatment period and for 30 days after the last dose of study drug.

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験中止（恒久的）

terminated