臨床研究等提出・公開システム

本治験は非盲検、第I相の標準的な3 + 3デザインを用いた用量漸増試験であり、進行固形がんの日本人患者における安全性、忍容性、PKを評価する。

This is an open-label phase I standard 3+3 design dose escalation study to evaluate safety, tolerability and PK in Japanese patients with advanced solid tumors.

1. 同意説明文書の内容を十分に理解し自ら同意書に署名することができる。
2. 同意説明文書に署名する日に18歳以上80歳以下である男女。ただし、患者が20歳未満の場合は患者およびその法的後見人の両方から文書による同意取得を行う。なお、当該未成年の被験者が成人に達した時点で、あらためて本人の同意を取得する。
3. 組織学的または細胞学的に進行固形がんと診断され、標準療法に無効又は不適な進行固形がん。
4. RECISTバージョン1.1に従った測定可能または測定不能病変が1つ以上認められる。
5. ECOGパフォーマンスステータス（PS）：0または1。
6. 骨髄予備能、腎機能および肝機能が十分である。
好中球絶対数≧1.5×109/L、
ヘモグロビン≧9 g/dL、
血小板数≧75×109/L、
血清中総ビリルビンが正常上限値（ULN）以下、
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアルカリホスファターゼがULNの2.5倍以下（肝転移患者ではULNの5倍以下）、
血清中クレアチニンがULNの1.5倍以下、またはクレアチニンクリアランスが50 mL/min以上（Cockcroft-Gault式による計算）、
国際標準化比（INR）が1.5以下または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）がULNの1.5倍以下。

1.Can fully understand and sign informed consent form (ICF) voluntarily
2.Male and female patients 18-80 (inclusive) on the day of signing informed consent. However, in case a subject is younger than 20 years old, written informed consent will be obtained from both a subject and a legal representative and the written informed consent will be re-obtained from the above subject when he or she will be 20 years old.
3.Histologically or cytologically confirmed advanced solid tumors that are refractory to standard therapies or for which there is no effective standard treatment.
4.At least one measurable or non-measurable lesion as per RECIST version1.1.
5.ECOG Performance Status (PS): 0-1.
6.Adequate bone marrow reserve, renal and liver function:
-Absolute neutrophil count >= 1.5x109/L;
-Hemoglobin >= 9 g/dL;
-Platelet count >= 75 x 109/L;
-Serum total bilirubin <= upper limit of normal (ULN);
-Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase <= 2.5 x ULN (<= 5 x ULN for patients with hepatic metastasis);
-Serum creatinine <= 1.5 x ULN, or creatinine clearance => 50 mL/min (calculated with Cockcroft-Gault formula).
-International normalized ratio (INR) <= 1.5 or activated partial thromboplastin time (aPTT) <= 1.5xULN.

1.MET変異の検査で既に陰性が確定している患者（本試験のために腫瘍検査は不要）。
2.症候性CNS転移患者のうち、神経学的に不安定な患者またはステロイドの増量を要するCNS疾患患者。（注記：コントロールされたCNS転移患者は本治験への参加が可能である。本試験への参加前に、患者は放射線療法を終了しているか、少なくとも2週間前にCNS腫瘍転移の手術を受けている必要がある。患者の神経機能は安定状態、すなわち新たな神経障害が臨床検査で認められず、CNS画像検査で新たな問題が認められない状態でなければならない。患者がCNS転移の治療にステロイドを用いる必要がある場合、ステロイドの治療量は、本試験参加の少なくとも2週間前の時点で3ヵ月間以上安定している必要がある）
3.他の悪性腫瘍の病歴（過去5年の間、病状が効果的にコントロールされている、非黒色腫皮膚癌、非浸潤性乳癌または子宮頸部上皮内癌および表在性膀胱癌を除く）。
4.治験責任医師の判断で患者の余命が3ヵ月未満。
5.次のものを含む臨床的に重要な心血管疾患を有する患者。
-NYHAのクラスII以上のうっ血性心不全、
-薬物療法が必要な重度の不整脈、
-急性心筋梗塞、重度または不安定狭心症、初回投与前の6ヵ月以内に冠動脈または末梢動脈のバ-イパス術を受けた場合、
-左室駆出率（LVEF）＜50%、
-QTcF＞450 ms（男性）もしくはQTcF＞470 ms（女性）、または臨床的に重要な低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴もしくは不整脈（例：早期興奮症候群）などのトルサード・ド・ポワントの危険因子があると治験責任医師が判断した場合、臨床的にコントロール不能な高血圧（標準的な降圧治療後の収縮期圧が140 mmHg以上および拡張期圧が90 mmHg以上、またはそのいずれか）。
6.試験治療を開始する時点で、CTCAEグレード1よりも重症な前治療から未回復の毒性。ただし、脱毛症およびグレード2の白金製剤療法関連のニューロパチーを除く。
7.活動性で臨床的に重要なB型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）を含む肝炎および既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染。
以下の患者は組み入れから除外する。
1)HIV抗体陽性の結果を有する。
2)抗HCV抗体陽性かつHCV-RNA陽性。（抗HCV抗体陽性の場合、HCV-RNA陰性である患者を登録できる。）
3)HBV の所見又は検査による陽性が認められている。検査によるHBV 陽性とは以下のとおり定義される。
-B 型肝炎表面抗原（HBs抗原）陽性、
-抗B 型肝炎コア抗体（HBc抗体）陽性
-抗B 型肝炎表面抗体（HBs抗体）陽性およびHBV DNA 陽性(抗HBs抗体陽性の場合、HBV DNA陰性である患者を登録できる。)
8.SCC244に含まれる活性もしくは不活性の賦形剤に対する過敏症またはSCC244と類似した化学構造もしくは薬効群に対する過敏症の既往歴。
9.被験薬の初回投与前4週間以内に抗がん剤治療（化学療法、分子標的療法、生物学的療法またはホルモン療法など）が行われているか、またはそれら抗がん剤の血中半濃度減期の時間の5倍以上が経過していない（いずれか短い方）。
10.被験薬の初回投与前4週間以内の根治的放射線療法（25%を超える骨髄に対する放射線療法を含む）または2週間以内の骨転移に対する局所緩和的放射線療法の実施。
11.被験薬の初回投与前28日以内の大手術または重大な外傷。
12.禁止されている治療（明確なCYP3A4阻害剤または誘導剤。また、セントジョーンズワート［セイヨウオトギリソウ］およびセビリアオレンジ等を含むハーブ類／サプリメント／食品の使用も避ける必要がある）を本試験期間中に受けなければならない患者およびQTc間隔延長またはトルサード・ド・ポワントに至る可能性がある薬剤（例：抗不整脈薬）を中止できない患者。
13.被験薬の初回投与前の4週間以内に他の治験に参加している。または他の治験薬の血中濃度半減期の長さの5倍以上が経過していない（いずれか短い方）。
14.SCC244の吸収が顕著に変化する可能性がある消化器（GI）疾患またはGI機能障害
15.妊娠中または授乳中の患者。妊娠とは、受精から臨床検査でのhCG陽性（5 mIU/mL超）による妊娠終了の確認までの女性の状態を指す。授乳中の女性は、授乳を中断した場合は、本治験に組み入れることができる。ただし、治験治療中のほか、治験治療完了後も、授乳を再開することができない。
16.パートナーが妊娠の可能性がある男性および妊娠の可能性がある女性が、本試験期間中および治験治療終了後12ヵ月以内の期間に有効な避妊（例えば、子宮内避妊具［IUD］、殺精子薬付ペッサリー*、殺精子薬*付子宮頸管キャップ*、男性用コンドーム、殺精子薬*付女性用コンドーム*、ホルモン性経口避妊薬。注：*日本では承認も認証も得られていない）を用いない場合。妊娠の可能性の定義：適切な臨床的特徴（適切な年齢、血管運動疾患の病歴など。抗悪性腫瘍剤の治療による無月経の患者については、妊娠検査を実施する必要がある。閉経後12ヵ月以上月経のない場合であっても、抗悪性腫瘍剤の治療により妊娠の可能性が否定できない患者については妊娠検査を実施する必要がある）を伴う12ヵ月間の他の医学的理由がない自然閉経または少なくとも6週間前に行われた両側卵巣摘出術歴（子宮摘出術の有無を問わない）もしくは卵管結紮歴が認められる女性は閉経後とみなされ、妊娠しないとみなされる。卵巣摘出術のみを受けている女性の場合、不妊性がホルモンレベルの経過観察評価により確認されている場合に限り、妊娠不可能であるとみなされる。
17.病状、容態が不安定であるか、患者の安全性または試験コンプライアンスに影響を及ぼす可能性があると治験責任医師が判断する疾患または症状。例えば、臓器移植、向精神性薬物の乱用、アルコール乱用または薬物乱用の既往歴。
18.治験結果に影響を及ぼす可能性があると治験責任医師が判断するその他の重篤な疾患または医学的状態。重篤な感染、糖尿病、心血管および脳血管障害または肺疾患などがあるが、これらに限定されない。（なお、間質性肺疾患の既往があるまたは間質性肺疾患を合併している被験者は組入れから除外する）。

1.Patients who have already a confirmed negative test for MET mutation (tumor testing is not required for this study)
2.Patients who have symptomatic CNS metastasis which is neurologically unstable or those who have CNS disease requiring increase in the dose of steroid. (Note: Patients with controlled CNS metastasis can participate in the trial. Before entering the study, patients should have finished radiotherapy, or have received operation for CNS tumor metastasis at least two weeks before. 3.Patients neurological function must be in a stable state; no new neurological deficit is found during clinical examination and no new problem is found during CNS imaging examinations. If patients need to use steroids to treat CNS metastasis, the therapeutic dose of steroid should be stable for => 3 months at least two weeks prior to entering the study.)
4.Evidence of other malignancies (except for non-melanoma skin cancer, in situ breast cancer or in situ cervical carcinoma and superficial bladder cancer that have been effectively controlled in the last 5 years).
4.Patients' life expectancy < 3 months at the investigator's discretion.
5.Subjects with clinically significant cardiovascular disease, including:
-NYHA Class II or higher congestive heart failure:
-Severe arrhythmia requiring drug therapy;
-Acute myocardial infarction, severe or unstable angina pectoris, coronary artery or peripheral artery bypass graft received within 6 months prior to the first dose;
-Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50%;
-QTcF>450 ms (male) or QTcF>470 ms (female); or there are risk factors of torsade de pointes, such as clinically significant hypokalemia, family history of long QT syndrome or arrhythmia at the investigator's discretion (e.g. pre-excitation syndrome);
-Clinically uncontrolled hypertension (after standard antihypertensive treatment, systolic blood pressure =>140 mmHg and/or diastolic blood pressure => 90 mmHg);
6.Any unresolved toxicities from prior therapy greater than Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 1 at the time of starting study treatment with the exception of alopecia and grade 2prior platinum-therapy related neuropathy.
7.Active and clinically significant hepatitis including hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
The following patients will not be enrolled:
1)Confirmed HIV antibody positive.
2)Anti-HCV antibody positive and HCV-RNA positive. (In case of positive for Anti-HCV antibody, the patients with negative HCV-RNA can be enrolled.)
3)Patients with
-Hepatitis B surface antigent (HBsAg) positive, or
-Anti-Hepatitis B core antibody (HBcAb) positive, or
-Anti-Hepatitis B surface antibody (HBsAb) positive and HBV DNA positive. (In case of positive for anti-HBs antibody, the patients with negative HBV DNA can be enrolled.)
8.History of hypersensitivity to active or inactive excipients of SCC244 or drugs with a similar chemical structure or class to SCC244.
9.Anticancer therapy (including chemotherapy, targeted therapy, biotherapy, or hormone therapy) within 4 weeks or 5 times of half-lives (whichever is shorter) prior to the first dose of the investigational product.
10.Radical radiation therapy (including radiation therapy for over 25% bone marrow) within 4 weeks prior to the first dose of the investigational product or received local palliative radiation therapy for bone metastases within 2 weeks.
11.Major surgery or had significant traumatic injury within 28 days prior to the first dose of the investigational product.
12.Patients who have to receive treatment (definite CYP3A4 inhibitor or inducer. In addition, herbals/supplements/food containing St Johns wart (Hypericum perforatum L.) and Sevillia orange etc. should also be avoided.) that is prohibited during the study and those who cannot discontinue drugs (e.g. antiarrhythmic agent) that may lead to QTc interval prolongation or torsade de pointes.
13.Participation in another clinical trial or treatment within 4 weeks or during 5 half-lives (whichever is shorter) prior to the first dose of the investigational product.
14.Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of SCC244.
15.Pregnant or breast-feeding patients. Pregnancy refers to the state of a woman between fertilization and the end of pregnancy confirmed by positive laboratory hCG test (> 5 mIU/mL). Breast-feeding woman can become eligible for this study if she stops breast-feeding, however cannot restart the breast-feeding on/after the completion of the study treatment.
16.Male and female with childbearing potential not using effective contraception (e.g. intrauterine device (IUD), diaphragm with spermicide*, cervical cap* with spermicide*, male condoms, female condoms* with spermicide*, oral hormonal conceptive. Note: *not approved nor certified in Japan) during the trial and within 12 months after the end of treatment. Definition of child-bearing potential: a female is considered to be postmenopausal lack of other medical reasons and may not become pregnant in case of spontaneous menopause for 12 months with appropriate clinical features (e.g. proper age, a history of vasomotor diseases, for patients with amenorrhea due to the treatment with anti-tumor agents, a pregnancy test will be needed. Even when there is no menorrhea for at least 12 months after menopause, for patients whom a possibility of pregnancy cannot be denied in relation to the treatment with anti-tumor agents, a pregnancy test should be conducted) or a history of bilateral ovariectomy (with or without hysterectomy) or tubal ligation performed at least 6 weeks ago. If a female only received ovariectomy, she will be considered to be impossible to become pregnant only after sterility is confirmed by follow-up evaluation of hormone levels.
17.Any diseases or medical conditions, at the investigator's discretion, that may be unstable or influence their safety or study compliance, including organ transplantation, abuse of psychotropic medication, alcohol abuse or history of drug abuse.
18.Other serious illness or medical conditions at the investigator's discretion, that may influence study results, including but not limited to serious infection, diabetes, cardiovascular and cerebrovascular diseases or lung disease (i.e. subjects with a history of ILD or complicated by ILD).

18歳以上

18age old over

80歳以下

80age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed