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反復性片頭痛を有する児童（6歳以上12歳未満）及び青少年（12歳以上18歳未満）を対象としたランダム化、二重盲検、プラセボ対照第3相試験

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in Children (6 to < 12 Years) and Adolescents (12 to < 18 Years) with Recurrent Migraine

1. 治験参加に対する正式なアセント文書に署名した時点（発達上適切な場合）で児童（6歳以上12歳未満）又は青少年（12歳以上18歳未満）である患者
2. 試験特有の何らかの手順が開始される前に、親又は法的に正当な代諾者から文書による同意が得られている患者
3. 診療記録や患者又は代理人の報告に基づき、IHS分類ICHD-3（Headache Classification Committee of the International Headache Society, 2013）に従った片頭痛（前兆の有無を問わない）の病歴がスクリーニング前12カ月間以上である患者
　片頭痛の診断では、小児（18歳未満）の片頭痛に関してICHD-3に記載された以下の特徴を考慮すること：
　- 発作の持続時間は2～72時間である。
　- 小児の片頭痛は成人の場合に比べて両側性であることが多い。通常、片側性の頭痛は青少年期後期や成人期早期に現れる。
　- 片頭痛は通常、前頭側頭部に発生する。児童における後頭部痛はまれであり、診断上の注意が必要である。
　- それ以外は典型的症状を示す患者の一部で、文献上「顔面片頭痛」と呼ばれる顔面の疼痛部位を認めることがあるが、これらの患者が独立した片頭痛患者のサブグループを形成するというエビデンスはない。
　- 年少児の光過敏及び音過敏は、行動から推測できる。
4. スクリーニング前3カ月間の月間頭痛日数が15日未満で、そのうち被験者の評価に基づく月間片頭痛日数が4日以上である患者
4週間のベースライン期間中にプロスペクティブに評価し、被験者をDBTPにランダム割付けする前に確認すべき基準：
5. 片頭痛頻度：ベースライン期間が28日間を超える場合は期間の最後の28日間にeDiaryデータに基づく片頭痛日数が4日以上15日未満
6. 頭痛頻度：ベースライン期間が28日間を超える場合は期間の最後の28日間にeDiaryデータに基づく頭痛日数が15日未満
7. ベースライン期間が28日間を超える場合は期間の最後の28日間にeDiaryの遵守率が80%以上であること（例：ベースライン期間の期間の最後の28日間のうち23日以上、eDiaryの項目に入力した場合）

1. Children (6 to less than 12 years of age) or adolescent (12 to less than 18 years of age) at the time of signing, if developmentally appropriate, the formal assent to participate to the study.
2. Subject's parent or legal representative has provided written informed consent before initiation of any study specific activities/procedures.
3. History of migraine (with or without aura) for greater than or equal to 12 months before screening according to the IHS Classification ICHD-3 (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 2013) based on medical records and/or subject self-report or parents' or legal representative's report.
The following ICHD-3 specifications for pediatric migraine (subjects aged less than 18 years), should be considered for the diagnosis of migraine:
- Attacks may last 2 to 72 hours.
- Migraine headache is more often bilateral than in adults; unilateral pain usually emerges in late adolescence or early adult life.
- Migraine headache is usually frontotemporal. Occipital headache in children is rare and calls for diagnostic caution.
- A subset of otherwise typical subjects have facial location of pain, which is called 'facial migraine' in the literature; there is no evidence that these subjects form a separate subgroup of migraine subjects.
- In young children, photophobia and phonophobia may be inferred from their behavior.
4. History of less than 15 headache days per month of which greater than or equal to 4 headache days were assessed by the subject as migraine days in each of the 3 months prior to screening.
Criteria to be assessed prospectively during the 4-week baseline phase and confirmed before randomizing the subject into the DBTP:
5. Migraine frequency: greater than or equal to 4 and less than 15 migraine days based on the eDiary data during the last 28 days of the baseline if greater than 28 days in duration.
6. Headache frequency: less than 15 headache days based on the eDiary data during the last 28 days of the baseline phase if greater than 28 days in duration.
7. Demonstrated at least 80% compliance with the eDiary based on the last 28 days of the baseline period, if greater than 28 days in duration (eg, completing eDiary items for at least 23 out of the last 28 days of the baseline phase).

1. 群発頭痛又は片麻痺性片頭痛の病歴がある患者
2. 以下に示す片頭痛予防薬の10カテゴリーの内3つ以上で、十分な投薬後に治療効果が認められなかった患者。これらの薬剤カテゴリーは以下のとおりである。：
　- カテゴリー1：β遮断薬（例：プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、nebivolol、ピンドロール、チモロール）
　- カテゴリー2：三環系抗うつ薬（例：アミトリプチリン、ノルトリプチリン、protriptyline）
　- カテゴリー3：トピラマート
　- カテゴリー4：divalproex sodium、バルプロ酸ナトリウム
　- カテゴリー5：セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例：ベンラファキシン、desvenlafaxine、デュロキセチン、ミルナシプラン）
　- カテゴリー6：シプロヘプタジン
　- カテゴリー7：フルナリジン、シンナリジン
　- カテゴリー8：ボツリヌス毒素
　- カテゴリー9：リシノプリル、カンデサルタン
　- カテゴリー10：CGRP 経路を標的とする薬物
治療効果の欠如は、治験責任医師の評価に基づき、一般的に認められる治療量で少なくとも6週間投与した後に頭痛の頻度、持続時間又は重症度が改善しない場合と定義する。
以下の場合は、治療効果の欠如とはみなさない：
　- 効果が持続しなかった場合
　- 効果が部分的で、最適ではなかった場合
　- 治療量に不耐であった場合
3. 診療記録、患者の報告、又はスクリーニング時の尿中薬物検査で陽性であったことに基づき、スクリーニング前12カ月以内の薬物又はアルコールの乱用又は依存のエビデンスがある患者（オピオイドやバルビツール酸塩などの処方薬を除く）
4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴がある患者
5. 発作性疾患などの重大な神経疾患（片頭痛を除く）の病歴がある患者。注意：小児期に熱性発作が1回発現した場合は除外基準に該当しない。
6． 主要な精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、強迫性障害、広汎性発達障害など）の病歴があるか、スクリーニング時の青少年用Patient Health Questionnaire-9（PHQ-A）スコアが10以上であることに基づき、現在、大うつ病性障害が認められる患者。不安障害又は軽度大うつ病性障害（PHQ-Aスコア9以下）を有する患者は、症状が安定していると治験責任医師が判断し、各障害に対して使用中の治療薬が1剤以下であるならば、本治験に組み入れてもよい。ただし、ベースライン期間開始前3カ月間は、安定した用量で継続していなければならない。
7. ベースライン期間開始前1カ月以内又はベースライン期間中に禁止薬を使用した患者
8. ベースライン期間開始前3カ月以内又はベースライン期間中に、片頭痛を予防する目的で使用が禁止された医療機器（刺激装置など）又は処置（鍼治療、バイオフィードバック、リラクゼーション療法、心理療法など）を使用した患者
認知行動療法（CBT）を受けている患者は、片頭痛に対するCBTプログラムがベースライン期間開始前3カ月間以上、安定した維持期にある場合を除き、本治験から除外する。CBTを受けている患者は、十分なトレーニングを受けた心理学者による週1回又は隔週のCBTを6セッション以上受けた後、ベースライン期間開始前3カ月間以上、月1回、隔月又は3カ月ごとの頻度でCBTの「ブースター」セッションのみを受けている場合に、安定した維持期にあるとみなす。
注意：ベースライン期間開始前3カ月以内にCBTを中止した被験者は、開始時スクリーニング前にCBTの不成功又は有効性欠如を示す証拠（診療記録又は治験責任医師の評価に基づく）があるならば、本治験の参加に適格である。
9. ベースライン期間開始前4カ月以内又はベースライン期間中に、頭部又は頚部にボツリヌス毒素の投与を受けた患者
10. ベースライン期間開始前4カ月以内又はベースライン期間中に、CGRP経路を標的とする薬物の投与を受けた患者
11. ベースライン期間開始前2カ月間のいずれかの月又はベースライン期間中に、適応症を問わず以下の薬剤を使用した患者：
　- エルゴタミン系又はトリプタン系薬剤を月あたり10日以上
　- 単純鎮痛薬（非ステロイド性抗炎症薬［NSAID］又はアセトアミノフェン）を月あたり15日以上
　- オピオイド又はブタルビタール含有鎮痛薬を月あたり4日以上
12. 現在他の治験薬又は治験用医療機器により治療中の患者、又は他の治験薬や治験用医療機器による治療終了後90日未満の患者。本治験に参加している間は、本治験以外の治験手順についても除外する。
13. スクリーニング期間中のバイタルサイン、臨床検査又は心電図に臨床的に重大な異常が認められ、被験者の安全性に対するリスクとなるか治験の評価を妨げる可能性があると治験責任医師が判断した患者
14. 肝疾患の病歴があるか、開始時スクリーニングの中央検査機関による評価で総ビリルビン（TBL）が基準値上限（ULN）の2倍以上、あるいはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの3倍以上であった患者
15. 妊娠又は授乳中である、又は投与期間中及び治験薬の最終投与後16週間以内に妊娠又は授乳を計画している女性（妊娠する可能性のある女性については、月経期間の確認と高感度の尿及び血清妊娠検査で陰性が確認された後にのみ組入れが可能）
16. 妊娠の可能性のある女性で、投与期間中及び治験薬の最終投与後16週間に、1種類の許容できる効果的な避妊法を使用する意思のない患者。避妊に関する詳細は別添資料5を参照。
17. 投与期間中に投与される製剤又は成分のいずれかに対する既知の過敏症を有する患者（詳細については治験薬管理手順書［IPIM］を参照）
18. 患者の法的に正当な代諾者又は治験責任医師の知る限りにおいて、治験実施計画書に定めるすべての試験来院又は手順を完了することができない、若しくは必須の治験手順を遵守できないと考えられる患者
19. 治験責任医師又はAmgen社の医師（協議があった場合）の見解で、患者の安全性に危険をもたらす、又は試験の評価、手順又は完了を妨げると考えられる、その他の臨床的に重要な障害、病態又は疾患（上述を除く）の既往又は合併症を有する患者

1. History of cluster headache or hemiplegic migraine headache.
2. No therapeutic response with greater than 2 of the following 10 medication categories for prophylactic treatment of migraine after an adequate therapeutic trial. These medication categories are:
- Category 1: beta blockers (eg, propranolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, timolol)
- Category 2: tricyclic antidepressants (eg, amitriptyline, nortriptyline, protriptyline)
- Category 3: topiramate
- Category 4: divalproex sodium, sodium valproate
- Category 5: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (eg, venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine, milnacipran)
- Category 6: cyproheptadine
- Category 7: flunarizine, cinnarizine
- Category 8: botulinum toxin
- Category 9: lisinopril/candesartan
- Category 10: medications targeting the CGRP pathway
No therapeutic response is defined as no reduction in headache frequency, duration, or severity after administration of the medication for at least 6 weeks at the generally-accepted therapeutic dose(s) based on the investigator's assessment.
The following scenarios do not constitute lack of therapeutic response:
- Lack of sustained response to a medication.
- partial, suboptimal response to a medication
- failure to tolerate a therapeutic dose.
3. Evidence of drug or alcohol abuse or dependence within 12 months before screening, based on medical records, subject self-report, or positive urine drug test performed during screening (with the exception of prescribed medications such as opioids or barbiturates).
4. Human immunodeficiency virus (HIV) infection by history
5. History of seizure disorder or other significant neurological disorder other than migraine. Note: a single childhood febrile seizure is not exclusionary.
6. History of major psychiatric disorder (such as schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, or pervasive developmental disorder), or current evidence of major depressive disorder based on a patient health questionnaire-9 modified for adolescents (PHQ-A) score greater than or equal to 10 at screening. Subjects with anxiety disorder and/or mild major depressive disorder (with PHQ-A score <= 9) are permitted in the study if they are considered by the investigator to be stable and are taking no more than 1 medication for each disorder. Subjects must have been on a stable dose within the 3 months before the start of the baseline phase.
7. Use of prohibited medication within 1 month before the start of the baseline phase and/or during the baseline phase
8. Use of prohibited devices (such as stimulation devices) or procedures (such as acupuncture, biofeedback, relaxation techniques, or psychotherapy) with the goal of preventing migraines, within 3 months before the start of the baseline phase and/or during the baseline phase
Subjects receiving Cognitive Behavioral Therapy (CBT) are excluded unless they are on a stable, maintenance phase of a CBT program for migraine for at least 3 months before the start of the baseline phase. Subjects undergoing CBT are considered on a stable, maintenance phase if they have undergone greater than or equal 6 weekly or biweekly sessions of CBT administered by adequately trained psychologists and who, for at least 3 months before the start of the baseline phase, only follow "booster" CBT sessions at a monthly, bimonthly or quarterly frequency.
Note: Subjects who have discontinued CBT within 3 months prior to the start of the baseline phase are eligible for the study provided that there is evidence of CBT failure/lack of efficacy prior to initial screening (per medical records or investigator's assessment).
9. Received botulinum toxin in the head and/or neck region within 4months before the start of the baseline phase or during the baseline phase.
10. Received medication targeting the CGRP pathway within 4 months before the start of the baseline phase or during the baseline phase.
11. Taken the following for any indication in any month during the 2 months before the start of the baseline phase, or during the baseline phase:
- Ergotamines or triptans on greater than or equal 10 days per month.
- Simple analgesics (nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs], acetaminophen) on greater than or equal 15 days per month.
- Opioid or butalbital-containing analgesics on greater than or equal 4days per month.
12. Currently receiving treatment in another investigational device or drug study, or less than 90 days since ending treatment on another investigational device or drug study(ies). Other investigational procedures while participating in this study are excluded.
13. Subject has clinically significant vital signs, laboratory results, or ECG abnormality during screening that, in the opinion of the investigator, could pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation.
14. Hepatic disease by history or total bilirubin (TBL) greater than or equal2.0 x upper limit of normal (ULN) or alanine transaminase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) greater than or equal 3.0 x ULN, as assessed by the central laboratory at initial screening.
15. Female subject is pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant or breastfeed during the study and for an additional 16 weeks after the last dose of investigational product. (Females of childbearing potential should only be included in the study after a confirmed menstrual period and a negative highly sensitive urine and serum pregnancy test.)
16. Female subjects of childbearing potential unwilling to use an acceptable method of effective contraception during treatment and for an additional 16 weeks after the last dose of investigational product.
17. Subject has known sensitivity to any of the products or components to be administered during dosing
18. Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject's legal representative and investigator's knowledge.
19. History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen physician, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures or completion.

6歳以上

6age old over

17歳以下

17age old under

男性・女性

Both

実施中

progressing