臨床研究等提出・公開システム

非盲検単アーム第II相臨床試験

Open-label Single-arm Phase 2 Study

1. 同意取得時年齢が20歳以上である。
2. 組織学的に確認された未治療の非小細胞肺癌で、かつ本試験登録前に採取された腫瘍検体について、免疫組織化学染色で測定したPD-L1発現が1%以上を有している。
※本試験では免疫組織化学染色抗体は22C3抗体を使用する。
3. 臨床病期IB期、II期もしくはIIIA期と診断されている。（UICC TNM分類第8版）
※縦隔リンパ節転移陽性（N2）の診断は、縦隔鏡検査もしくは超音波気管支鏡（EBUS）ガイド下の生検、あるいは吸引細胞診等で病理学的に確認されていることを必須とする。
4. 肺葉切除以上の肺切除とリンパ節郭清によって腫瘍の完全切除が可能と判断されている。
5. 切除後の予測残存一秒量が800mL以上である。
※予測残存一秒量は以下の式に従って算出：
予測残存一秒量＝登録前の一秒量×（18-予測される区域切除数）/18
6. Performance status（ECOG）が0～1である。
7. RECISTガイドラインversion 1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有する。
8. 登録前14日間以内に測定された以下の臨床検査値によって、十分な臓器機能を有する。（登録日の14日前の同じ曜日の検査は許容する）
a 好中球数 ≧1,500/mm^3
b ヘモグロビン　≧ 9.0 g/dL
c 血小板数 ≧ 100,000/mm^3
d AST(SGOT) ≦ 100 IU/L (またはU/L)
e ALT(SGPT） ≦ 100 IU/L (またはU/L)
f 総ビリルビン ≦ 1.5mg/dL（ジルベール症候群の患者では総ビリルビン ≦3.0mg/dL）
g クレアチニン ≦1.5 mg / dL、又はクレアチニンクリアランス≧40 mL /分
[Cockcroft-Gault式*で40 mL / min未満であっても、24時間尿収集の測定値40 mL /分以上であれば、適格とする。]
* Cockcroft-Gault式:
男性: Ccr=｛(140−年齢) × 体重(kg)｝/｛72 × 血清CRE value (mg/dL）｝
女性: Ccr=0.85 × ｛(140−年齢) × 体重 (kg)｝/｛72 × 血清CRE value (mg/dL)｝
h SpO2 ≧ 92%（室内気）
i PT-INR ≦ 1.5
j PTT(aPTT) ≦ 1.5×ULN
k 尿蛋白 1+以下
（2+以上の場合は、24時間蓄尿し、24時間蛋白量が1000mg未満の場合、適格とする）
9. 妊娠する可能性のある女性被験者は、登録前7日間以内の妊娠検査（血清）で陰性である。男女ともに治験中及び治験薬最終投与から120日までの間、適切な避妊（全禁欲、子宮内避妊器具、ホルモン放出システム、又は、避妊用インプラント及び経口避妊薬）を行うことに同意している。
10. 治験参加について患者本人から文書で同意が得られている。

1. Male/female participants who are at least 20 years of age on the day of signing informed consent
2. Previously untreated and histologically proven NSCLC harboring PD-L1 expression (>=1% in a biopsy specimen), as measured by immunohistochemistry (22C3).
3. Resectable clinical stage IB-IIIA NSCLC carefully evaluated by experienced thoracic surgeons. (If N2 disease is suspected, the histological or cytological confirmation is mandatory) (UICC version 8)
4. Pulmonary resection more than lobectomy and lymph node dissection is considered to be possible for complete resection of the tumor.Be able to undergo protocol therapy, including necessary surgery.
5. Has adequate pulmonary function for pulmonary resection. Predicted postoperative FEV1.0 is 800 mL or more. {(predicted postoperative FEV1.0) = (preoperative FEV1.0) x (18-number of resected segment) / 18}
6. ECOG performance status of 0 to 1.
7. Has measurable disease as defined by RECIST 1.1 as determined by investigator.
8. Has adequate organ function as defined in the following criteria. Clinical test data must meet the following criteria within 14 days of the registration. The registration day is the standard, including the same day of the week two weeks prior.
a Neutrophil count: >= 1500/mm^3 b Hemoglobin (Hb) >= 9.0 g/dL c Platelet count: >= 10.0 x 10^4/mm^3 d AST (SGOT) <= 100 IU/L e ALT (SGPT): <= 100 IU/L f Total bilirubin: <= 1.5 mg/dL (Total bilirubin: <= 3.0 mg/dL for patient with Gilbert's syndrome) g Creatinine: CRE <= 1.5 mg/dL, or creatinine clearance of 40 mL/minute or higher [Even when the value is less than 40 mL/min in the Cockcroft-Gault equation, if the measured value from a 24-hour urine collection is 40 mL/min or higher, the patient qualifies.] * Cockcroft-Gault equation: Male: Ccr={(140 - age) x body weight (kg)} / {72 x serum CRE value (mg/dL)}Female: Ccr=0.85 x {(140 - age) x body weight (kg)} / {72 x serum CRE value (mg/dL) h SpO(2) >= 92% (room air) i International normalized ratio (INR) <= 1.5 j PTT(aPTT) <= 1.5 x ULN k Urinary protein <=1+ (if it is >=2+, store the urine for 24 hours, and if the urinary protein is <1,000 mg, the patient is qualified).
9. Female who are likely to become pregnant are negative with pregnancy tests (serum) within 7 days prior to enrollment. They agree to conduct proper contraception (total abstinence, intrauterine contraceptive device, hormone release system, or contraceptive implant and oral contraceptive) for both men and women during the trial and from the final investigational dosing up to 120 days
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) is willing and able to provide written informed consent/assent for the trial.

1.以下の腫瘍である。
・肺尖部胸壁浸潤を伴う非小細胞肺癌（パンコースト腫瘍）
・大細胞神経内分泌癌（LCNEC）
・肉腫様腫瘍
・同時性肺癌（5年以内）: 胸部薄切CT上non-pure GGN、または15mm以上のpure GGN
2.全身治療が必要な活動性の感染症がある。
3.過去2年間に疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用による全身治療を必要とする自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎または下垂体不全のためのチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療とはみなさず、許容する。
4.免疫不全の診断を受けているか、または治験薬の初回投与の7日以内に全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物1日当たり10mgを超える用量）または他の免疫抑制療法を受けている。
5.治験の協力を妨げる精神病または薬物乱用がある。
6.Pembrolizumabまたはその添加物、およびramucirumabに対する過敏症またはアレルギーを有する。
7.活動性の間質性肺疾患の既往または罹患している。
8.複数の高血圧治療薬を服用しているにもかかわらず、コントロールが困難な高血圧（収縮期血圧160 mmHg以上又は拡張期血圧90 mmHg以上）を有する。
9.急性冠動脈症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）を有し、登録前の6ヶ月以内に冠動脈血管形成術またはステント留置の病歴を有する。
10.過去6ヶ月以内にNYHA　II度以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、または重症不整脈の心臓血管障害の病歴を有する。
11.重篤な（入院が必要な）合併症（腸管麻痺、腸閉塞、肺線維症、コントロールが困難な糖尿病、心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、腎不全、肝不全、肝硬変、精神病、脳血管疾患など）を有する。
12.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往がある。
13.活動性結核（Bacillus Tuberculosis）の既往がある。
14.HBs抗原、HBs抗体およびHBc抗体のいずれかが陽性であることが確認されている。HBsおよび/またはHBc抗体が陽性であれば、HBV-DNAが陰性であれば許容する。
15.HCV抗体が陽性であることが確認されている。ただし、HCV抗体が陽性であってもHCV-RNAが検出限界以下であれば許容する。
16.治験参加に伴うリスクを増大させる可能性があると治験担当医師が判断するか、治験結果の解釈に支障を来す可能性がある、重大な急性又は慢性の内科的又は精神的病態若しくは臨床検査値異常を有する。
17.過去5年以内に進行中または積極的な治療が必要とされる悪性腫瘍を有する。または、過去5年以内に抗がん剤治療もしくはホルモン治療を受けた既往を有する。
注：完治したと判断される皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、膀胱癌または上皮内癌（例えば、in situの子宮頸癌、乳癌のCISおよび肺のAIS）は許容する。
18.治験薬初回投与30日以内に生ワクチン（「6.5.1 許容されない併用療法・支持療法」参照）を接種した。
19.妊娠中または授乳中、若しくはスクリーニング時から治験薬最終投与後120日間に妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者である。
20.登録までの2ヵ月間に喀血（ティースプーンで1/2杯以上）の既往を有する、もしくは 癌による主要血管への浸潤又は主要血管狭小化を画像上認める。
21.画像により腫瘍内空洞化が認められる（組織型によらない）。
22.出血に関する合併症を有する可能性が高いと判断される。
※画像上、胸部大血管への明らかな腫瘍浸潤が認められる、肺病巣の明らかな空洞化が認められる、または明らかな血栓の存在が認められる、など
23.登録までの6ヵ月間に消化管穿孔、消化性潰瘍、憩室症又は瘻孔の既往を有する。
※消化性潰瘍に関しては、適切な治療により病態がコントロールできている場合は登録可とする
24.登録までの3ヵ月間に肺塞栓症／深部静脈血栓症、もしくはその他血栓塞栓症の既往を有する。
25.登録までの28日間に大手術を受けた、又は皮下静脈アクセス器具の留置のための手技を登録までの7日以内に受けた。
26.登録までの28日間に重篤な創傷、潰瘍又は骨折が発現した。
27.アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（イブプロフェン、ナプロキセンなど）、ジピリダモール、クロピドグレル又は類似薬などを用いた長期治療を受けている。ただし、1日1回最大325mg/dayまでのアスピリンの使用は許容する。
28.抗凝固療法を受けている患者で、経口抗凝固薬又は低分子ヘパリンの用量が安定していない患者。ワルファリンを服用している場合は、活動性出血がない、あるいは出血のリスクが高い病態でなければ登録可とする。
29.現在、他治験に参加しており、本治験登録の4週間以内に治験薬または治験機器を使用している。
※治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最後の投与から4週間経過している限り参加することができる。
30.治験実施計画書を遵守する意思がない、又は遵守することが不可能である。
31.治験責任医師又は治験分担医師が本治験の対象として不適当と判断した。

1.Has one of the following tumor locations/types:
- NSCLC involving the superior sulcus
- Large cell neuro-endocrine cancer (LCNEC)
- Sarcomatoid tumor
- Synchronous lung cancer (within 5 years), current non-pure GGN on TSCT, or pure GGN with 15mm or more on TSCT
2.Has an active infection requiring systemic therapy.
3.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
4.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy (dose exceeding 10mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug.
5.Has a known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
6.Hypersensitivity or allergy to pembrolizumab, ramucirumab, or any of their excipients.
7.Has a known history of, or any evidence of active, interstitial lung disease.
8.Has a hypertension that is difficult to control (systolic blood pressure >=160 mmHg and diastolic blood pressure >=90 mmHg) despite treatment with several hypotensive agents.
9.Has an acute coronary syndrome (including myocardial infarction and unstable angina), and with a history of coronary angioplasty or stent placement performed within 6 months before enrollment
10.Has a history of New York Heart Association congestive heart failure of grade II or above, unstable angina, myocardial infarction within the past 6 months, or serious cardiac arrhythmia associated with significant cardiovascular impairment within the past 6 months
11.Has a severe (hospitalization required) complications (intestinal palsy, intestinal obstruction, pulmonary fibrosis, diabetes difficult to control, heart failure, myocardial infarction, unstable angina, renal failure, liver failure, liver cirrhosis, mental disease, cerebrovascular disease etc).
12.Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV resting is required unless mandated by local health authority.
13.Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis)
14.Positive for HBs antigens, HBs antibodies, and HBc antibodies. However, if positive for HBs and/or HBc antibodies, the patient can be registered as long as they are negative for HBV-DNA.
15.Positive for HCV antibody. However, if positive for HCV antibody, the patient can be registered as long as they are negative for HCV-RNA.
16.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
17.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within the past (5 years) or received anti-cancer drug including hormone therapy.
Note: Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, bladder carcinoma, or carcinoma in situ (eg, in situ cervical cancer, breast carcinoma, CIS and AIS of the lung) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
18.Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist) are live attenuated vaccines and are not allowed.
19.Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
20.Has history of hemoptysis (more than 1/2 cups in teaspoon) in 2 months before registration, or invasion of major vessels by cancer or major vessel narrowing is recognized on the image.
21.Image shows cavity formation in the tumor.
22.Is considered highly likely to have complications related to bleeding.
*Obvious tumor invasion to the chest great vessel, cavity formation of the lung lesion, or the existence of obvious thrombus on the image are recognized, etc.
23.Has past history of gastrointestinal perforation, peptic ulcer, diverticulosis or fistula within 6 months.
*As for peptic ulcer, registration is permitted when disease condition is controlled by appropriate treatment.
24.Has a history of pulmonary embolism / deep vein thrombosis, or other thromboembolism within 3 months before registration.
25.Received major surgery within 28 days before registration, or received procedures for placement of subcutaneous venous access devices within seven days before registration.
26.Severe wounds, ulcers or fractures within 28 days before registration.
27.Has undergone long-term treatment using aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (such as ibuprofen, naproxen), dipyridamole, clopidogrel or similar drugs. However, use of aspirin up to 325 mg / day once a day is acceptable.
28.Patients who are receiving anticoagulant therapy and whose dose of oral anticoagulant or low molecular weight heparin is not stable. In case of taking warfarin, registration is permitted if there is no active bleeding or no risk of bleeding.
29.Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of registration.
Note: Participants who have entered the follow-up phase of an investigational trial may participate as long as it has been 4 weeks after the last dose of the previous investigational agent.
30.Has no intention to comply with the study protocol or it is impossible to comply.
31.Investigator or clinical trial doctor judged unsuitable as subject of this trial.

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing