臨床研究等提出・公開システム

主要目的はそれぞれ以下のとおりである。 用量漸増パートについては、U3-1402の安全性及び忍容性を評価し、また、U3-1402の用量展開推奨用量（recommended dose for expansion: RDE）を決定する。 用量展開パートについては、U3-1402の有効性を検討する。 本治験では、治療サイクル数は固定されていない。参加者は、中断（同意撤回）、病勢の進行（progressive disease: PD）、または副作用が許容できなくなる（許容できない毒性）、またはその他の中止理由に抵触するまで、治験治療を継続する（約36ヵ月間）。

The primary objectives are: For Dose Escalation, to assess the safety and tolerability of U3-1402 in the study population and to determine the recommended dose for expansion (RDE) of U3-1402 in the study population For Dose Expansion, to investigate the antitumor activity of U3-1402 The number of treatment cycles is not fixed in this study. Participants will continue study treatment (for approximately 36 months) until they decide not to (withdraw consent), their disease gets worse [progressive disease (PD)], or side effects become unacceptable (unacceptable toxicity) or other stopping reasons have been met.

用量漸増パート及び用量展開パートに共通の選択基準
1. 根治手術や放射線治療が行えない局所進行又は転移性NSCLCを有する患者。
2. RECIST v1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能病変を有する患者。
3. ECOG PS 0又は1であり、過去2週間にわたり悪化がない患者。

用量漸増パートのみの選択基準
1. NSCLC（腺癌）であることが組織学的又は細胞学的に確認されている患者。
2. Jackmanの基準に従って、EGFR TKI耐性が出現していると判定された患者。
(ア) EGFR TKIに対する感受性と関連していることが判明しているEGFR変異（G719X、エクソン19欠失、L858R、L861Qなど）を持つ腫瘍であることが過去に確認されている。あるいは、
(イ) EGFR TKI投与継続下で、病変が全身に広がった後にEGFR TKIによる臨床効果が認められた（RECIST v1.1又はWHO）。
3. 現在、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブの投与を受けているが、それを中止することができる患者。
4. エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブの投与を6週間以上受けており、関連のある毒性がスクリーニング時においてGrade 3を下回る状態で十分に制御されている患者。
5. エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブの投与継続下で放射線学的な病勢の進行が認められている患者。
6. エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブの投与中に進行して6ヵ月以内に行われた生検で採取された保存腫瘍組織を提供する意思のある患者、あるいは過去に放射線照射を受けていない、コア生検に適した病変を少なくとも1つ有し、スクリーニング時に腫瘍生検を受ける意思のある患者。
7. エルロチニブ、ゲフィチニブ、又はアファチニブの投与を受けている場合、EGFR T790M変異がないことが確認されている。オシメルチニブの投与を受けている場合、EGFR変異検査は不要である。

用量展開パートの共通選択基準
1. 局所進行又は転移性病変に対する全身治療（1つ以上のプラチナ製剤による化学療法レジメンを含む）を受けた患者。
2. 局所進行又は転移性病変に対する直近の治療レジメンによる治療中又は治療後に、放射線学的な病勢の進行が認められた患者。
3. コホート1、2、3a及び3b：同意取得後6ヵ月以内かつ直近のがん治療レジメンによる治療中又は治療後における進行後に行われた生検で採取された保存腫瘍組織を提供する意思のある患者、あるいは過去に放射線照射を受けていない、コア生検に適した病変を少なくとも1つ有し、腫瘍生検を受ける意思のある患者。腫瘍組織はラボマニュアルで定義されている十分量でなければならず、十分な腫瘍組織量（中央検査機関においてヘマトキシリン及びエオジン［H&E］染色で確認される量）を含んでいなければならない。
コホート4：保存腫瘍組織の提供及び腫瘍生検の採取は不要。

用量展開パートのコホート1、3a、3b及び4にのみ適用される選択基準
1. 組織学的又は細胞学的に以下が確認されている患者。
a) コホート1：腺癌NSCLC
b) コホート3a、3b及び4：NSCLC（小細胞、又は小細胞及び非小細胞の混合型を除くあらゆる組織型を含む）
2. 1剤以上のEGFR TKI（例: エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ）の投与後に放射線学的な病勢の進行が認められた患者。EGFR T790M変異が認められる患者がエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ダコミチニブを投与された場合は、不可能又は望まない場合を除き、オシメルチニブを投与し、その後増悪が認められていること。
3. 腫瘍組織からEGFR活性化変異（G719X、エクソン19欠失、L858R、又はL861Q）が検出されたことが確認できる患者。その他のEGFR活性化変異を有する患者は、治験依頼者との協議の上、登録可とする場合がある。

用量展開パートのコホート2にのみ適用される選択基準
1. 扁平上皮又は非扁平上皮NSCLC（すなわちEGFR変異陰性）であることが組織学的又は細胞学的に確認されている患者。
2. 局所進行又は転移性病変に対する抗PD-1抗体／抗PD-L1抗体を含むレジメンによる前治療を受けた患者。ただし、それが不可能である場合やその意思がない場合はその限りでない。治療法が存在するEGFR変異以外の遺伝子変異（例: ALK、ROS1融合）を有することが判明しているNSCLC患者は、遺伝子型に基づく1つ以上の治療法による前治療も受けていなければならない。スクリーニング時にこれらの遺伝子変異について新たに検査を行う必要はない。

Inclusion Criteria for both Dose Escalation and Dose Expansion:
1. Has locally advanced or metastatic NSCLC, not amenable to curative surgery or radiation
2. Has at least one measurable lesion per RECIST version 1.1
3. Has Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1 at Screening

Inclusion Criteria for Dose Escalation only:
1. Has histologically or cytologically documented adenocarcinoma NSCLC
2. Has acquired resistance to EGFR TKI according to the Jackman criteria (PMID: 19949011)
a. Historical confirmation that the tumor harbors an epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation known to be associated with EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) sensitivity (including G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)
b. Has experienced clinical benefit from an EGFR TKI, followed by systemic progression of disease [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1] or World Health Organization (WHO)] while on continuous treatment with an EGFR TKI
3. Is currently receiving and able to discontinue erlotinib, gefinitib, afatinib, or osimertinib
4. Has been receiving erlotinib, gefitinib, afatinib, or osimertinib for at least 6 weeks with well-controlled related toxicities less than Grade 3 in severity at the time of Screening
5. Has radiological documentation of disease progression while receiving continuous treatment with erlotinib, gefitinib, afatinib, or osimertinib
6. Is willing to provide archival tumor tissue from a biopsy performed within 6 months of progression during treatment with erlotinib, gefitinib, afatinib, or osimertinib OR has at least one lesion, not previously irradiated, amenable to core biopsy and is willing to undergo screening tumor biopsy
7. Demonstrates absence of EGFR T790M mutation if treated with erlotinib, gefitinib, or afatinib. No EGFR mutation testing is required if treated with osimertinib.

Inclusion Criteria for all cohorts of Dose Expansion only:
1. Has received systemic therapy for locally advanced or metastatic disease including at least 1 platinum-based chemotherapy regimen
2. Has documented radiological disease progression during/after most recent treatment regimen for locally-advanced or metastatic disease
3. For Cohorts 1, 2, 3a, and 3b: Is willing to provide archival tumor tissue from a biopsy performed within 6 months of consent and performed after progression during/after treatment with most recent cancer therapy regimen OR has at least 1 lesion, not previously irradiated, amenable to core biopsy and is willing to undergo tumor biopsy. Tumor tissue must be of sufficient quantity as defined in the laboratory manual and contain adequate tumor tissue content as confirmed by haematoxylin and eosin (H&S) staining at central laboratory.
For Cohort 4: Neither archival tumor tissue nor core tumor biopsy will be collected

Inclusion Criteria specific to Cohorts 1, 3a, 3b, and 4 of Dose Expansion:
1. Has histologically or cytologically documented:
a. Cohort 1: Adenocarcinoma NSCLC
b. Cohorts 3a, 3b, and 4: NSCLC (including any histology other than small-cell or combined small cell and non-small cell)
2. Has documentation of radiological disease progression following one or more lines of EGFR TKI treatment. Participants with EGFR T790M mutation following treatment with erlotinib, gefitinib afatinib, or dacomitinib must have received and have documentation of radiological disease progression following treatment with osimertinib unless unable or unwilling.
3. Has documentation of EGFR-activating mutation(s) detected from tumor tissue: G719X, exon deletion 19, L858R, or L861Q. Participants with other EGFR-activating mutations may be eligible following discussion with the Sponsor.

Inclusion Criteria specific to Cohort 2 of Dose Expansion:
1. Has histologically or cytologically documented squamous or non-squamous NSCLC (ie, without EGFR-activating mutations).
2. Has received prior treatment with anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody-based regimen in the locally advanced or metastatic setting unless unable or unwilling. Participants with NSCLC known to harbor a genomic alteration(s) other than EGFR mutation(s) (eg, ALK or ROS1 fusion) for which treatment is available must have also received prior treatment with at least 1 genotype-directed therapy.

用量漸増パート及び用量展開パートに共通の除外基準
1. 当初の腫瘍生検あるいは進行後に行われたスクリーニング時の生検で、小細胞の組織型又は小細胞・非小細胞混合の組織型であることが確認されている患者。
2. 以下のいずれかの治療を受けた患者。
a. U3-1402の初回投与前14日以内における、細胞傷害性化学療法、治験中の薬剤あるいは過去のがん治療レジメン又は臨床試験で使用されたその他の抗がん剤（コホート1、3a、3b及び4のみEGFR TKIを除く）
b. U3-1402の初回投与前30日以内における免疫チェックポイント阻害薬
c. 抗HER3抗体による治療歴がある患者。
d. トポイソメラーゼI阻害薬による治療歴がある患者。
e. トポイソメラーゼI阻害剤であるエキサテカン誘導体を使用したADC（例: DS-8201a）による治療歴がある患者。
f. U3-1402の初回投与前4週間以内における大手術（バスキュラーアクセス留置を除く）
g. U3-1402の初回投与前4週間以内における30%を超える骨髄又は広範囲な照射領域に対する放射線治療、あるいはU3-1402の初回投与前2週間以内における緩和的放射線療法
3. U3-1402の初回投与前3年以内にその他の活動性悪性腫瘍の病歴を有する患者。ただし以下は除く。
a. 適切に切除された非黒色腫皮膚癌
b. 表在性膀胱腫瘍（Ta、Tis、T1）
c. 治癒後の上皮内癌
4. 無治療で症状が認められる、あるいは関連症状をコントロールするのにステロイドや抗けいれん薬などの投与を要する脊髄圧迫又は臨床的に活動性の中枢神経系転移を有する患者。臨床的に非活動性の脳転移を有する患者は登録可とする。症状がなく、ステロイドや抗けいれん薬の投与を要さない治療済みの脳転移を有する患者は、放射線治療の急性毒性作用から回復していれば登録可とする。全脳放射線治療からU3-1402の初回投与までの期間は最低2週間（定位放射線治療の場合は1週間）の間隔をあける。
5. 過去6ヵ月以内に心筋梗塞の病歴を有する患者。
6. 症候性うっ血性心不全（NYHA心機能分類III～IV度）、過去6ヵ月以内の不安定狭心症、又は抗不整脈薬の投与を要する不整脈を有する患者。
7. ECHO又はMUGAのいずれかを実施し、LVEFが50%未満の患者。
8. 臨床的に重大な安静時ECGの調律異常、伝導異常、又は波形異常（例: 完全左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック、250 msを超えるPR間隔）を有する患者。
9. 平均QTcF延長時間がスクリーニング時の3回連続測定で470 msを超えていた女性又は450 msを超えていた男性。
10. QT間隔延長作用を有することが判明している併用薬を中止することができない、あるいは中止する意思がない患者。
11. 先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、又は第一度近親者における40歳未満の説明のつかない突然死など、QTc延長又は不整脈イベントのリスクを増大させる因子がある患者。
12. 間質性肺疾患（肺線維症又は放射線性肺臓炎を含む）の既往を有する、ILD／肺臓炎を合併している、又はスクリーニング期間中に画像診断にてこれらが疑われる患者。
13. 臨床的に問題となる角膜疾患を有する患者。


用量展開パートのコホート2にのみ適用される除外基準
1. G719X、エクソン19欠失、L858R、及びL861Qのうち、1つ以上のEGFR活性化変異を有することが確認されている患者。

用量展開パートのコホート4にのみ適用される除外基準
1. 軟膜髄膜病変が確認されている患者。
2. 併発する肺疾患に起因する（治験責任医師の評価に基づく）臨床的に重度の呼吸障害が認められる患者。併発する肺疾患には以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
a. 基礎肺疾患
b. 肺病変を伴う自己免疫疾患、結合組織疾患、炎症性疾患又は肺全摘術歴を有する患者。
3. コルチコステロイド（10 mg を超える用量のプレドニゾンもしくはこれに相当する抗炎症薬）の長期全身投与を受けている、又は登録前に何らかの免疫抑制療法を受けた患者。
4. 安静時の収縮期血圧が180 mmHg を超えている又は拡張期血圧が110 mmHg を超えている。
5. 被験者の安全性に影響を及ぼす、治験薬の吸収・分布・代謝・排泄に影響する又は治験結果の評価に交絡が生じる可能性があると治験責任医師が判断する、臨床的に問題となる疾患、病状、手術歴、身体所見又は臨床検査値異常の既往歴がある、又は現在併発している患者。

Exclusion Criteria for Dose Escalation and Dose Expansion:
1. Has any evidence of small cell histology, or combined small cell and non-small cell histology, in original tumor biopsy or in Screening biopsy performed after progression
2. Treatment with any of the following:
a. Any cytotoxic chemotherapy, investigational agent or other anticancer drug(s) from a previous cancer treatment regimen or clinical study (other than EGFR TKI in Cohorts 1, 3a, 3b, and 4 only), within 14 days of the first dose of study treatment
b. Immune checkpoint inhibitor therapy within 21 days of the first dose of study treatment
c. Prior treatment with an anti-HER3 antibody (dose escalation only)
d. Prior treatment with a topoisomerase I inhibitor (dose escalation only)
e. Prior treatment with an antibody-drug conjugate (ADC) that consists of an exatecan derivative that is a topoisomerase I inhibitor (eg, DS-8201a) (dose escalation only)
f. Major surgery (excluding placement of vascular access) within 4 weeks of the first dose of study drug treatment
g. Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study drug treatment, or palliative radiation therapy within 2 weeks of the first dose of study drug treatment, or stereotactic radiotherapy within 1 week prior to the first dose of U3-1402
3. Has history of other active malignancy within 3 years prior to enrollment, except:
a. Adequately treated non-melanoma skin cancer OR
b. Superficial bladder tumors (Ta, Tis, T1) OR
c. Curatively treated in situ disease
4. Has spinal cord compression or clinically active central nervous system metastases, defined as untreated and symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms. Participants with clinically inactive brain metastases may be included in the study. Participants with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment (1 week for stereotactic radiotherapy)
5. Has history of myocardial infarction within the past 6 months
6. Has symptomatic congestive heart failure[New York Heart Association (NYHA) Classes II-IV], unstable angina within the past 6 months, or cardiac arrhythmia requiring antiarrhythmic treatment
7. Has left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% by either echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition scan (MUGA)
8. Has any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting electrocardiogram (ECG), eg, complete left bundle branch block, third-degree heart block, second-degree heart block, or PR interval > 250 milliseconds (ms)
9. Has a mean corrected QT interval using Fridericia's Correction Formula (QTcF) prolongation to > 470 ms for females and > 450 ms for males in three successive Screening measurements
10. Unable or unwilling to discontinue concomitant drugs that are known to prolong the QT interval
11. Has any factors that increase the risk of corrected QT (QTc) interval prolongation or risk of arrhythmic events, such as congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives.
12. Has any history of interstitial lung disease (ILD) (including pulmonary fibrosis or severe radiation pneumonitis), has current ILD/pneumonitis, or is suspected to have such disease by imaging during screening
13. Has clinically significant corneal disease

Additional Exclusion Criteria for Dose Expansion Cohort 2:
1. Has documentation of one or more of the following EGFR-activating mutations: G719X, exon 19 deletion, L858R, or L861Q

Additional Exclusion Criteria for Dose Expansion Cohort 4:
1. Evidence of any leptomeningeal disease
2. Clinically severe respiratory compromise (based on Investigator's assessment) resulting from intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to:
a. Any underlying pulmonary disorder
b. Any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders with pulmonary involvement OR prior complete pneumonectomy
3. Is receiving chronic systemic corticosteroids dosed at >10 mg/day prednisone or equivalent anti-inflammatory activity or any form of immunosuppressive therapy prior to enrollment
4. Resting systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg
5. Prior or ongoing clinically relevant illness, medical condition, surgical history, physical finding, or laboratory abnormality that could affect the safety of the subject; alter the absorption, distribution, metabolism or excretion of the study drug; or confound the assessment of study results.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing