臨床研究等提出・公開システム

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院

National Cancer Center Hopital

東京都

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国立研究開発法人国立がん研究センター東病院

National Cancer Center Hopital East

千葉県

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近畿大学病院

Kindai University Hospital

大阪府

大阪府

千葉大学医学部附属病院

Chiba University Hospital

千葉県

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愛知県がんセンター

Aichi Cancer Center

愛知県

愛知県

公益財団法人がん研究会有明病院

Cancer Institute Hospital JFCR

東京都

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久留米大学病院

Kurume University Hospital

福岡県

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埼玉医科大学国際医療センター

Saitama Medical UniversityInternational Medical Center

埼玉県

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国家公務員共済組合連合会虎の門病院分院

Toranomon Hospital Kajigaya

神奈川県

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藤田医科大学病院

Fujita Health University Hospital

愛知県

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兵庫県立がんセンター

Hyogo Cancer Center

兵庫県

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新潟大学医歯学総合病院

Niigata University Medical & Dental Hospital

新潟県

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東京慈恵会医科大学附属病院

The Jikei University Hospital

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【用量漸増パート】 単群，非盲検 【拡大パート】 Hepatocellular carcinoma (HCC)パート：無作為化，非盲検Colorectal cancer (CRC)パート及びEndometrial cancer(EC)パート：単群，非盲検 【用量最適化パート】 ECパート：無作為化，非盲検

-Dose Escalation Part single arm, Open-Label -Expansion Part Hepatocellular carcinoma (HCC) Part: randomized, Open-Label Colorectal cancer (CRC) Part and Endometrial cancer(EC) Part: single arm, Open-Label -Dose Optimization Part Endometrial cancer(EC) Part: randomized, Open-Label

(1)HCC パートのみ:
以下のいずれかの基準により切除不能の肝細胞癌と確定診断されている患者
a)組織学的又は細胞学的に肝細胞癌と診断された患者。ただし，線維層板型，肉腫様又は混合型（胆管癌が併存している）肝細胞癌と診断された患者は除く
b)American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD）基準により，臨床的に肝細胞癌と確定診断された患者（肝硬変［理由を問わない］及び/又は慢性B 型又はC 型肝炎の患者を含む）
ST パートのみ（HCC を除く）:標準治療のない又は他に有効な治療のない組織学的又は細胞学的に固形がんと診断された患者
(2)治験薬投与後12 週間以上の生存が見込まれる
(3)ECOG-PS 0～1
(4)がんに対する前治療による有害事象（脱毛又はGrade 2の末梢神経障害を除く）がGrade 0～1まで（腎/骨髄/肝機能は選択基準を満たすまで）回復している患者
(5)血圧が適切にコントロールされており，適切な腎機能，骨髄機能，血清無機質を有する
(6)modified RECIST（mRECIST）（用量漸増パートのHCC パート）又はRECIST 1.1（用
量漸増パートのST サブパート及び拡大パートの全サブパート）において以下の基準を満たす測定可能病変を有する患者
- CT 又はMRI を用いてRECIST 1.1 に基づく繰り返し測定に適し，長径が1.0 cm 以上の非リンパ節病変又は短径が1.5 cm 以上のリンパ節病変を少なくとも1 つ有する
- 外部放射線療法又はラジオ波焼灼術などの局所療法，TACE／TAE を受けた病変の場合，標的病変とするためにはRECIST 1.1 に基づき病勢進行が確認されていなければならない
(7)治験薬投与前に前治療から以下の期間経過している患者
a)化学療法及び放射線療法：3週間又は半減期の5倍のいずれか短い期間以上
b)抗体による治療：4週間以上
c)治験薬又は治験用の医療機器：4週間以上
d)輸血，血小板輸血又はG-CSF製剤：2週間以上
※放射線療法に関連するいかなる毒性からも回復しており，副腎皮質ステロイド投与を必要とせず，放射線性肺臓炎の合併がないこと。
(8) HCCパートのみ：Child-PughスコアがAの患者
(9)HCCパートのみ：：Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging systemにおいて，Stage B（肝動脈化学塞栓療法が不応）又はStage C に分類される患者
(10)拡大パートのHCCパートのみ：局所進行性又は転移性病変に対する前治療について以下を満たしてなければならない
a)局所進行性又は転移性がんに対する治療として1 レジメン（がん免疫療法［抗PD-1／PDL1抗体の単独療法又は他の免疫チェックポイント阻害剤若しくは他の治療薬との併用療法］）のみの全身療法歴を有し，がん免疫療法中又は治療後に病勢進行している患者。がん免疫療法不適の場合，局所進行性又は転移性がんに対する治療として全身療法歴を有さない患者。なお，レンバチニブの前治療歴のある患者は不適とする。

(11)拡大パートのCRCパートのみ：既承認かつ投与可能な国の場合，以下の前治療のうち，術後補助療法又は転移性がんに対して少なくとも2 レジメン（4 レジメンを超えない）の全身療法歴を有し，少なくとも転移性がんに対する1 レジメンの治療に対して病勢進行した患者又は標準治療に不耐の患者。
注：術後補助化学療法は，治療完了後6 ヵ月以内に病勢進行が確認された場合には転移性がんに対する全身療法としてカウントする
注：標準治療に不耐と判断するには，患者は当該前治療を2 コース以上受けていなければならない
注：経口チロシンキナーゼ阻害薬（例：regorafenib）の前治療歴のある患者は不適とする
a)フッ化ピリミジン系製剤，イリノテカン及びオキサリプラチン
注：前治療におけるカペシタビンはフッ化ピリミジン系製剤と同等として許容される
注：フッ化ピリミジン系薬剤，オキサリプラチン及びイリノテカンを1 つのレジメンで投与しており（例：FOLFOXIRI 又はFOLFIRINOX），前治療が当該レジメンのみの患者は，治験依頼者と協議の上で適格とすることができる。
b)抗血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体（例：ベバシズマブ）の併用の有無は問わない
c)RAS（KRAS／NRAS）遺伝子野生型のCRC 患者の場合，抗EGFR モノクローナル抗体
（セツキシマブ又はパニツヌマブ）との併用化学療法
注：RAS（KRAS／NRAS）遺伝子野生型で右側原発又は左側原発のCRC 患者のうち，各国及び地域のガイドラインに基づき，抗EGFR モノクローナル抗体による治療を受けていない患者は適格とする
d)BRAF V600E 遺伝子変異陽性患者の場合，BRAF 阻害剤との併用療法（例：エンコラフェニブ+セツキシマブ±ビニメチニブ）
e)Microsatellite instability-high（MSI-H）患者の場合，免疫チェックポイント阻害剤
(12)拡大パートのEC サブパートのみ：子宮体癌に対するプラチナ製剤を含む全身性の化学療法及び抗PD-1／PD-L1 抗体を施行後に疾患進行が確認された患者。がん免疫療法不適の場合，プラチナ製剤を含む全身性の化学療法のみの前治療歴を有する患者は許容する。全身性の前治療歴は3 レジメンまで許容するが，局所進行性又は転移性がんに対して2 レジメンを超えないこと
注：過去のホルモン療法は制限しない
用量最適化パートのみ:子宮体癌に対するプラチナ製剤を含む全身性の化学療法及び抗PD-1／PD-L1抗体治療を施行後に疾患進行が確認された患者。全身性の前治療歴は3レジメンまで許容する
注：過去のホルモン療法及び放射線治療は許容し，前治療歴としてカウントしない。

1. HCC part only:
Participants with confirmed diagnosis of unresectable HCC with any of the following criteria:
a. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of HCC, excluding fibrolamellar, sarcomatoid or mixed cholangio-HCC tumors
b. Clinically confirmed diagnosis of HCC according to American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) criteria, including cirrhosis of any etiology and/or chronic hepatitis B or C infection
ST part only (except for HCC):Participants with histologically or cytologically confirmed diagnosis of solid tumor for which no alternative standard therapy or no effective therapy exists
2. Life expectancy of >=12 weeks
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 to 1
4. All AEs due to previous anti-cancer therapy have either returned to Grade 0 to 1 except for alopecia or up to Grade 2 peripheral neuropathy (renal/bone marrow/liver function should meet the inclusion criteria)
5. Adequate controlled blood pressure (BP), renal function, bone marrow function, liver function, and serum mineral level
6. At least one measurable lesion based on mRECIST (for HCC Subparts in Dose Escalation Part) or on RECIST 1.1 (for Other ST Subparts in Dose Escalation Part and all subparts in Expansion Part) meeting following criteria
At least 1 lesion of >=1.0 centimeter (cm) in the longest diameter for a non-lymph node or >=1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is serially measurable according to RECIST 1.1 using computerized tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) Lesions that have had external beam radiotherapy or loco-regional therapies such as radiofrequency ablation, or transarterial chemoembolisation (TACE)/ transarterial embolization (TAE) must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion
7. Adequate washout period before study drug administration:
a. Chemotherapy and radiotherapy: 3 weeks or 5 times the half-life, whichever is shorter
b. Any antitumor therapy with antibody: 4 weeks or more
c. Any investigational drug or device: 4 weeks or more
d. Blood/platelet transfusion or granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): 2 weeks or more Note: Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not had radiation pneumonitis
8. For HCC participants only: Child-Pugh score A. Note: If Child-Pugh score 7 or more was observed during Screening or Baseline, the participant is ineligible and re-assessment of the Child-Pugh score is not permitted.
9. For HCC participants only: Participants categorized to stage B (not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy, and not amenable to a curative treatment), or stage C based on Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system
10. For HCC Subpart in Expansion Part only: prior systemic therapy for locally advanced or metastatic disease is as defined below
a. Participants who have received only one prior line of immuno oncology (IO) based regimen and have progressed on or after prior treatment with IO based regimen, or IO ineligible participants who have received no prior systemic therapy. Participants who previously received lenvatinib treatment are ineligible
11. For CRC Subpart in Expansion Part only: participants must have received at least 2 prior regimens (not exceeding 4 prior regimens) or could not tolerate standard treatment and must have received the following prior therapies in the metastatic setting if approved and locally available (progressed on at least 1 prior regimen in the metastatic setting or could not tolerate standard treatment):
Note: Adjuvant chemotherapy counts as prior systemic treatment if there is documented disease progression within 6 months of treatment completion Note: If a participant is determined to be intolerant to prior standard treatment, the participant must have received at least of 2 cycles of that therapy Note: Participants who have received oral tyrosine kinase inhibitor (example, regorafenib) are ineligible
a. Fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin with or without an anti-Vascular endothelial growth factor (VEGF) monoclonal antibody (mAb) (example, bevacizumab).
Note: Capecitabine is acceptable as equivalent to fluoropyrimidine in prior treatment Note: Participants who have previously received fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan as part of the same and only chemotherapy regimen, example, FOLFOXIRI or FOLFIRINOX, may be eligible after discussion with the Sponsor
b. Chemotherapy with anti- epidermal growth factor receptor (EGFR) mAb (cetuximab or panitumumab) for participants with rat sarcoma virus (RAS) (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog [KRAS)/ NRAS]) wild type (WT) CRC Note: RAS (KRAS/NRAS) WT participants with right or left CRC lesions who may have not been treated with anti-EGFR mAb based on local guidelines are eligible
c. BRAF inhibitor (in combination with cetuximab puls-minus binimetinib) for BRAF V600E mutated tumors
d. Immune checkpoint inhibitor for participants with microsatellite instability-high (MSI-H) CRC
12. For EC Subpart in Expansion Part only: Subjects must have EC that has progressed after prior platinum-based chemotherapy and an anti-programmed cell death (ligand) 1 (PD-(L)1)-directed therapy for EC (subjects ineligible for IO therapy who have progressed after prior platinum-based chemotherapy are eligible). Up to 3 prior systemic therapies, of which up to 2 for metastatic or locally advanced disease, are permitted.
Note: There is no restriction regarding prior hormonal therapies
For Dose Optimization Part only: Subjects must have EC that has progressed after prior platinum-based chemotherapy and an anti-PD-(L)1-directed therapy for EC. Up to 3 lines of prior therapy, regardless of setting, are allowed.
Note: Prior hormonal therapy and radiation are allowed and do not count as prior lines of therapy.

(1)以下の心疾患のいずれかに該当する患者
-New York Heart Association（NYHA）分類でClass II 以上の心不全
-不安定な虚血性心疾患（治験薬投与開始前6 ヵ月以内の心筋梗塞，硝酸薬が週2 回以上必要な狭心症）
- QTcF>480 msec のQT 間隔延長
-左室駆出率（LVEF）<50%
(2)ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性と判明している患者
注：治験依頼者はHIV に感染している患者の登録の可否について検討した。本試験は，E7386 及びレンバチニブの最初の併用試験であること，E7386 の主な作用機序は腫瘍微小環境の免疫修飾であり，複数の抗レトロウイルス薬はCYP3A の基質と薬物相互作用する報告があることから，治験依頼者は現時点でHIV 感染者を本治験に含めないこととした。
なお，今後得られる新たなデータをもとに引き続き検討することとする。
注：HIV 検査は各国及び地域の厚生当局により必須とされている場合に限りスクリーニング時に実施する。
(3)尿中タンパク定性検査においてタンパク尿が2+以上（100 mg/dL［1.00 g/L］以上）の場合に24 時間蓄尿を実施し，尿中タンパクが1 g/24 h 以上である患者
(4)髄膜がん腫症の患者
(5)脳又は硬膜下転移を有する患者。ただし，治験薬投与開始4 週間前に局所の治療が完了し副腎皮質ホルモンの投与を中止している患者は除く。治験薬投与開始前4 週間は，徴候（例えば放射線検査上）及び症状が安定していなければならない。
(6)肺のリンパ管症を有し，積極的な治療（酸素吸入を含む）を要するような呼吸不全状態にある患者
(7)HCC のみ：出血性若しくは血栓性疾患を合併している患者，又はINR モニタリングを要する抗凝固薬（ワーファリン又はその類薬）を使用している患者。低分子量ヘパリン及び第X因子阻害剤の使用は許容する。用量漸増パートのHCC 患者のみ抗血小板薬の使用は禁止する。
(8)治験薬投与開始前3 週間以内に消化管出血又は活動性の喀血（少なくとも小さじ1/2 の鮮血）が認められた患者
(9)治験薬投与前21 日以内の大手術を受けた患者。なお，手術に関連する毒性はGrade 1 以下に回復していなければならない
注：大手術後21 日間が経過している場合であっても，創傷治癒については臨床的に適切に評価する必要がある。
(10)全身治療を要する活動性の感染症（HCC 患者においてHBV 又はHCV 感染は許容する。ただし，HCC 患者においてHBs 抗原(+)の場合，抗HBV ウイルス治療中であり，かつスクリーニング期のHBV ウイルス量が2000 IU/mL 未満であること）。なお，HCC 患者において活動性のHBV（HBs 抗原(+)又はHBV DNA 検出可能）及びHCV 感染（抗HCV 抗体(+)かつHCV RNA 検出可能）が重複している患者は不適とする
(11)以下の骨疾患又は骨の状態に該当する患者（用量最適化パートのみ）
・DXAスキャンにより測定した左右のtotal hip，左右の大腿骨頚部又は腰椎（L1～L4）のTスコアが–3.0未満。
Tスコアが–2.5未満かつ–3.0以上である場合は，ビスフォスフォネート製剤（ゾレドロン酸等）やデノスマブによる治療を治験薬投与開始前14日から6か月以内に開始することで登録を可能とする。
・副甲状腺機能亢進症，パジェット病又は骨軟化症等の代謝性骨疾患
・ビスフォスフォネート製剤で治療が必要な症候性の高カルシウム血症
・治験薬投与開始前6 ヵ月以内の骨折歴
・外科的処置を要する骨転移を有する
・骨転移にもかかわらず，現在ビスフォスフォネート製剤やデノスマブで治療していない（ビスフォスフォネート製剤やデノスマブによる治療が治験薬投与開始の14日以上前に開始された患者は登録する場合がある。治験薬投与開始前13日以内に開始された場合は必ず不適格となる。）。放射線療法で管理された孤立性骨病変の既往歴を有する患者は適格とする。
・症候性の椎体脆弱性骨折又は股関節，骨盤，手首又はその他の部位の脆弱性骨折（外傷の既往のない骨折，又は身長以下からの転倒による骨折と定義される）の既往歴
・ベースライン時の椎体形態骨折が中等度（椎体の高さが25%～40%減少）又は重症（椎体の高さが40%超の減少）
(12)レンバチニブの前治療歴のある患者は不適とする
(13)拡大パートのEC パート及び用量最適化パートのみ：癌肉腫（悪性ミュラー管混合腫瘍），子宮平滑筋肉腫，及び子宮内膜間質肉腫
(14)Grade 3 以上の消化管又は非消化管の瘻孔を有する患者
(15)COVID-19 に感染している患者，又はCOVID-19 の未回復の後遺症が認められる患者
(16)女性パートナーが上記の除外基準に抵触している（すなわち，女性パートナーは妊娠する可能性があり，治験中及び治験薬投与中止後から90日間（レンバチニブ単剤群は30日），効果の高い避妊方法を用いなかった）場合，精管切除に成功しなかった男性。また，治験中及び治験薬投与中止後から90日間（レンバチニブ単剤群は30日）内に，精子提供は許可されない
(17)治験の実施に影響を与える可能性があると判断される精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
(18)治験担当医師が患者の安全性又は治験の評価に影響すると判断した，臨床的に意義のある疾患（例：心疾患，呼吸器疾患，消化器疾患，腎疾患）を有する患者
(19)治験中に大手術を予定している患者

1. Any of cardiac conditions as follows:
a. Heart failure New York Heart Association (NYHA) Class II or above
b. Unstable ischaemic heart disease (myocardial infarction within 6 months prior to starting study drug, or angina requiring use of nitrates more than once weekly)
c. Prolongation of QT interval with Fridericias correction (QTcF) to greater than (>) 480 millisecond (msec)
d. Left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 50 percent (%)
2. Known to be human immunodeficiency virus (HIV) positive Note: the sponsor has evaluated whether to include participant with HIV. Given that this is the first combination study of E7386 with lenvatinib and that the main mechanism of action of E7386 is immunomodulation of the tumor microenvironment along with the fact that several anti-retroviral therapies have drug-drug interaction with cytochrome P450 3A (CYP3A) substrates, the sponsor has decided not to include these participants at the current time. However, further considerations will be made moving forward based on new emerging data Note: HIV testing is required at screening only when mandated by local health authority
3. Participants with proteinuria >1 positive on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Participants with urine protein >=1 gram per 24 hour will be ineligible
4. Diagnosed with meningeal carcinomatosis
5. Participants with central nervous system metastases are only eligible if they have been previously treated and are radiologically stable, (that is, without evidence of progression for at least 4 weeks prior to first dose of study treatment by repeat imaging), clinically stable, and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
6. Pulmonary lymphangitic involvement that results in pulmonary dysfunction requiring active treatment, including the use of oxygen
7. Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants requiring therapeutic INR monitoring for HCC subjects only (eg, warfarin or similar agents). Treatment with low molecular weight heparin and factor X inhibitors is permitted. Treatment with antiplatelet agents is prohibited for HCC subjects in Dose Escalation Part only
8.Gastrointestinal bleeding event or active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug.
9.Major surgery within 21 days or minor surgery (ie, simple excision) within 7 days prior to starting study drug. Subject must have recovered from the surgery related toxicities to less than Grade 2.
Note: Adequate wound healing after major surgery must be assessed clinically, independent of time elapsed for eligibility
10. Active infection requiring systemic treatment (Except for Hepatitis B and/or C [HBV/HCV] infection in HCC participants) In case of HBsAg (+) participants in HCC participants:
Antiviral therapy for HBV is not ongoing HBV viral load is 2000 international unit per milliliter (IU/mL) or more at the Screening Period although antiviral therapy for HBV is ongoing
Has dual active HBV infection (HBsAg (+) and/or detectable HBV deoxyribonucleic acid [DNA]) and HCV infection (anti-HCV Ab (+) and detectable HCV ribonucleic acid [RNA]) at study entry
11. Any of bone disease/conditions as follows (EC Dose Optimization Part only):
- T-score of <-3.0 at the left or right total hip, left or right femoral neck or lumbar spine (L1-L4) as determined by dual energy x-ray absorptiometry (DXA) scan. Subjects with T-score <-2.5 to -3.0 can only be included if treatment with a bisphosphonate (eg, zoledronic acid) or denosumab has been started at least 14 days and no more than 6 months prior to the first dose of study drug
- Metabolic bone disease, such as hyperparathyroidism, Paget's disease, or osteomalacia
- Symptomatic hypercalcemia requiring bisphosphonate therapy
- History of any fracture within 6 months prior to starting study drug
- Bone metastasis requiring orthopedic intervention
- Bone metastasis not being treated by bisphosphonate or denosumab. Subject may be included if treatment with bisphosphonate or denosumab have been started at least
14 days prior to the first dose of study drug. Subjects with previous solitary bone lesions controlled with radiotherapy are eligible Symptomatic hypercalcemia requiring bisphosphonate therapy
- History of any fracture within 6 months prior to starting study drug
- Bone metastasis requiring orthopedic intervention
- Bone metastasis not being treated by bisphosphonate or denosumab. Participants may be included if treatment with bisphosphonate or denosumab has been started at least 14 days prior to the first dose of study drug. Participants with previous solitary bone lesions controlled with radiotherapy are eligible.
- History of symptomatic vertebral fragility fracture or any fragility fracture of the hip, pelvis, wrist or other location (defined as any fracture without a history of trauma or because of a fall from standing height or less)
- Moderate (25% to 40% decrease in the height of any vertebrae) or severe (>40% decrease in the height of any vertebrae) morphometric vertebral fracture at Baseline
12.EC Dose Optimization Part only: Subjects who previously received lenvatinib treatment are ineligible.
13.For EC Subpart in Expansion and Dose Optimization Parts only: carcinosarcoma (malignant mixed Mullerian tumor), endometrial leiomyosarcoma, and endometrial stromal sarcomas
14.Has preexisting >-Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula
15.Evidence of current COVID-19 infection or ongoing unrecovered active sequelae of COVID19 infection
16.Males who have not had a successful vasectomy (confirmed azoospermia) if their female partners meet the exclusion criteria above (ie, the female partners are of childbearing potential and are not willing to use a highly effective contraceptive method throughout the study period and for 90 days (30 days for subjects whose partner enrols in the lenvatinib monotherapy arm) after study drug discontinuation). No sperm donation is allowed during the study period and for 90 days (30 days for subjects whose partner enrols in the lenvatinib monotherapy arm) after study drug discontinuation (Added per Amendment 06 and revised per Amendments.
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant ability to cooperate with the requirements of the study
18.Evidence of clinically significant disease (eg,cardiac, respiratory, gastrointestinal, renal disease) that in the opinion of the investigator(s) could affect the subject's safety or interfere with the study assessments
19. Scheduled for major surgery during the study

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing