臨床研究等提出・公開システム

第3相、用量漸増、非盲検

Phase 3, Dose escalation, and Open-label

1. 説明文書・同意文書に署名し、日付を記入した被験者

2. 20歳から85歳までの成人男性又は女性

3. 日本国内に居住する日本人。ここでいう日本人とは、日本に生まれ、両親が日本人であり、かつ父方と母方の祖父母が日本人と定義される。

4. スクリーニングの18ヵ月以上前に慢性副甲状腺機能低下症を発現し、診断を受けた。診断は、血清intact PTH異常低値を併発している状況下で、低カルシウム血症の生化学的既存エビデンスに基づいて行う。このようなエビデンスが得られない場合は、Shire社のメディカルモニターが、その他の有力な病歴に基づき、慢性副甲状腺機能低下症の診断について確認しなければならない。

5. ベースライン前に、アルファカルシドール1μg/日以上（又はカルシトリオール換算量で0.5μg/日以上又はfalecalcitriol 0.3μg/日以上）の活性型ビタミンD治療中の被験者

6.連日治験薬を皮下に自己注射することに同意し、その能力がある被験者（又は被指名者、すなわち、被験者の家族又は介護者に注射してもらうことができる）。

7. 妊娠可能な女性は、治験実施計画書の避妊要件を遵守することに同意しなければならない。

8. 25歳未満の被験者の場合は、スクリーニング時に骨年齢X線検査（左手首及び左手のX線撮影1方向PA像）による骨端線閉鎖の放射線学的証拠がある。

9. 以下の基準の1つを満たす。
1) 甲状腺ホルモン補充療法を受けていない場合は、スクリーニング時の被験者の血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が基準値範囲内
2) 甲状腺ホルモン補充療法を受けている場合は、スクリーニング前3ヵ月以上にわたり用量が一定で、血清TSH値が検査室の基準値範囲内でなければならない。

10. 25-ヒドロキシビタミンD値が50 nmol/L（20 ng/mL）以上かつ検査室の基準値上限（ULN）未満

11. 血清クレアチニン検査値が132.6 μmol/L（1.5 mg/dL）未満

12. ベースライン時の血清マグネシウムが検査室の基準値範囲内

13. 治験責任医師の見解及び治験依頼者のメディカルモニターの承認に基づき、スクリーニング前6ヵ月以内に標準療法で十分にコントロールされていない。例えば：低カルシウム血症（ACSCが8.0 mg/dL未満）、又は、高カルシウム尿症［尿中カルシウム（mg/dL）／クレアチニン（mg/dL）比＞0.4、又は24時間尿中カルシウム排泄量＞7.5 mmol（300 mg）/24時間（男性）及び6.25 mmol（250 mg）/24時間（女性）］又は
副甲状腺機能低下症の症状が認められる。

1. The participant has signed and dated the informed consent form.

2. The participant is an adult male or female 20 to 85 years of age inclusive.

3. The participant is living in Japan and is Japanese; in this case, Japanese is defined as having been born in Japan, with Japanese parents, and Japanese maternal and paternal grandparents.

4. The participant has a diagnosis of chronic hypoparathyroidism with an onset of 18 months or more prior to screening. The diagnosis is based on historical biochemical evidence of hypocalcemia in the setting of a concomitant inappropriately low serum intact parathyroid hormone (PTH). If such evidence is not available the diagnosis of chronic hypoparathyroidism must be confirmed by the Shire medical monitor based on other compelling medical history.

5. The participant has been treated with active vitamin D therapy with alfacalcidol greater than or equal to (>=) 1 microgram (mcg) per day (or an equivalent dose of calcitriol of >=0.5 mcg per day or falecalcitriol >=0.3 mcg per day) prior to baseline.

6. The participant has indicated a willingness and ability to perform daily subcutaneous (SC) self-injections of study medication (or will have a designee, i.e. a family member or caregiver, to perform injections).

7. Females of childbearing potential must agree to comply with the contraceptive requirements of the protocol.

8. The participants who are less than (<) 25 years old demonstrate radiological evidence of epiphyseal closure at screening based on bone age X-ray (single posteroanterior X-ray of the left wrist and hand).

9 The participant meets 1 of the following criteria:
1) If not receiving thyroid hormone replacement therapy, the participant has a serum thyroid stimulating hormone (TSH) level within normal laboratory limits at screening.
2) If receiving thyroid hormone replacement therapy, the dose must have been stable for at least 3 months prior to screening and serum TSH level within the reference range for the laboratory.

10. The participant has a 25-hydroxyvitamin D level >=50 nanomoles per litre (nmol/L) (20 nanogram per milliliter [ng/mL]) and < upper limit of normal (ULN) of the laboratory reference range.

11. The participant has a serum creatinine laboratory value of <132.6 micromoles per liter (mcmoles/L) (1.5 milligram per deciliter [mg/dL]).

12. The participant has a serum magnesium level within the laboratory reference range at baseline.

13. The participant is not adequately controlled with standard therapy within 6 months of screening based upon the opinion of the investigator and approval by the sponsor's medical monitor. For example:
1) Hypocalcemia (albumin-corrected serum calcium <8.0 mg/dL) or
2) Hypercalciuria (urine calcium [mg/dL]/creatinine [mg/dL] ratio >0.4 or 24 hour urine calcium excretion >7.5 millimoles (mmol) [300 milligram {mg}]/24 hours in men and >6.25 millimoles (mmol) [250 mg]/24 hours in women) or,
3. Symptoms of hypoparathyroidism.

1. 被験者及び／又は法定代理人が本治験の内容、範囲及び治験参加により影響を受ける可能性について理解できない。

2. 本治験実施計画書を遵守できない（例：被験者が治験実施計画書規定のスケジュールに非協力的である、全ての治験手順への同意を拒否する、評価のための来院ができない、又はその他の理由で本治験完了の可能性が低いと治験責任医師又はメディカルモニターにより判断される）

3. 副甲状腺機能低下症以外のカルシウム代謝又はカルシウム・リン恒常性に影響を及ぼす可能性がある疾患がある｛活動性甲状腺機能亢進症、ページェット病、1型糖尿病又はコントロール不良の2型糖尿病［ヘモグロビンA1c（HbA1c）＞8%］、重度かつ慢性の心、肝若しくは腎疾患、クッシング症候群、神経筋疾患、関節リウマチ、骨髄腫、膵炎、栄養不良、くる病、最近の長期臥床、活動性悪性腫瘍、原発性若しくは二次性副甲状腺機能亢進症、副甲状腺癌の既往歴、下垂体機能低下症、先端肥大症又は多発性内分泌腺腫症1型及び2型など｝。

4. CaSR遺伝子の活性化突然変異又はPTH治療に反応しない副甲状腺機能低下症（偽性副甲状腺機能低下症）と診断されたことがある被験者

5. 併用禁止期間中に併用禁止薬（下記）又はカルシウム及び骨代謝に影響を及ぼすその他の薬剤を服用している被験者は、以下の併用薬を治験薬であるrhPTH(1-84)の初回投与前の規定の日数内に服用してはならない: (1) 30日:「ループ利尿薬」、「チアジド系利尿薬」、「リン吸着薬（炭酸カルシウム以外）」、「カルシトニン」、「シナカルセト塩酸塩」、2) 90日：「リチウム」、3) 127日：「デノスマブ」、4) 180日：「ジゴキシン」、「ラロキシフェン塩酸塩」、「ホルモン補充療法用エストロゲン及びプロゲスチン」、「メトトレキサート」、「全身性コルチコステロイド」、「経口bisphosphonate」*、5) 365日以内：「フッ化ナトリウム」、「静注bisphosphonate」*
* ウォッシュアウト期間の長さは被験者が使用しているbisphosphonateの投与経路に応じて異なる。

6. スクリーニング前6ヵ月以内にPTH(1-84)、PTH(1-34)又はPTH若しくはPTH関連タンパク質のその他のN末端断片若しくはアナログを含むPTH様薬剤の投与歴がある、又はこれらの薬剤の治験に参加した。

7. 低カルシウム血症以外による発作障害／てんかんがあり、スクリーニング前6ヵ月以内に発作歴がある。ただし、低カルシウム血症による発作歴がある被験者は認められることに留意する。

8. 何らかの疾患・病態により被験者が本治験を完了できない確率が高い、又は治験の要件を適切に遵守できない、若しくは遵守するつもりがないと治験責任医師が判断した場合

9. 本治験のスクリーニング前6ヵ月以内に他の治験に参加し、治験薬又は治験機器を使用した。

10. 妊娠中又は授乳中である。

11. 過去3年以内に薬物又はアルコール依存の診断歴がある。

12. 痛風の既往歴がある。

13. 消化管吸収に悪影響を及ぼす疾患経過（短腸症候群、腸切除、熱帯性スプルー、セリアック病、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含むがこれらに限らない）がある。

14.慢性又は重度の心疾患［心不全（ニューヨーク心臓協会機能分類でClass II～Class IV）（Dolgin and NYHA, 1994）、不整脈、徐脈（安静時脈拍数が50拍/分未満）又は低血圧（収縮期及び拡張期血圧がそれぞれ100 mmHg及び60 mmHg未満）を含むがこれらに限らない］がある。

15.脳血管発作の既往歴がある。

16.治験薬、PTH誘導体、若しくは添加物に対する不耐性、又は過敏症があるか、その疑いがある。

1. The participant and/or legally authorized representative(s) is unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study.

2. The participant is unable to comply with the protocol, eg, uncooperative with protocol schedule, refusal to agree to all of the study procedures, inability to return for evaluations, or is otherwise unlikely to complete the study, as determined by the investigator or the medical monitor.

3. The participant has any disease that might affect calcium metabolism or calcium-phosphate homeostasis other than hypoparathyroidism, such as active hyperthyroidism, Paget's disease, type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c] >8%), severe and chronic cardiac, liver or renal disease, Cushing's syndrome, neuromuscular disease, rheumatoid arthritis, myeloma, pancreatitis, malnutrition, rickets, recent prolonged immobility, active malignancy, primary or secondary hyperparathyroidism, a history of parathyroid carcinoma, hypopituitarism, acromegaly, or multiple endocrine neoplasia types I and II.

4. The participant has a known history of hypoparathyroidism resulting from an activating mutation in the CaSR gene or impaired responsiveness to PTH (pseudohypoparathyroidism).

5. The participant is taking prohibited medications (listed below) or other drugs known to influence calcium and bone metabolism during their respective prohibited periods.
a) The following prohibited medications should not be taken within the specified number of days prior to the first dose of rhPTH(1-84): i) 30 days: loop diuretics, thiazide diuretics, phosphate binders (other than calcium carbonate), calcitonin, cinacalcet hydrochloride.
ii) 90 days: lithium. iii) 127 days: denosumab. iv) 180 days: digoxin, raloxifene hydrochloride, estrogens and progestins for hormone replacement therapy, methotrexate, systemic corticosteroids, oral bisphosphonates*.
v) 365 days: sodium fluoride, intravenous bisphosphonates*. Note: *The length of the washout period is dependent on the route of administration of bisphosphonate that is being used by the participant.

6. The participant has previous treatment or participation in an investigational trial with PTH-like drugs, including PTH(1-84), PTH(1-34) or other N terminal fragments or analogs of PTH or PTH-related protein within 6 months prior to screening.

7. The participant has nonhypocalcemic seizure disorder/epilepsy with a history of a seizure within the previous 6 months prior to screening; note that participant with a history of seizures due to hypocalcemia are allowed.

8. The participant has any disease or condition, in the opinion of the investigator, which has a high probability of precluding the participant from completing the study or that the participant cannot or will not appropriately comply with study requirements.

9. The participant has participated in any other investigational trial in which receipt of investigational drug or device occurred within 6 months prior to screening for this study.

10. The participant is pregnant or breastfeeding.

11. The participant has a history of diagnosed drug or alcohol dependence within the previous 3 years.

12. The participant has a history of gout.

13. The participant has disease processes that may adversely affect gastrointestinal absorption, including but not limited to short bowel syndrome, bowel resection, tropical sprue, celiac disease, ulcerative colitis, and Crohn's disease.

14. The participant has chronic or severe cardiac disease including, but not limited to, heart failure (according to the New York Heart Association classification Class II to Class IV) (Dolgin and NYHA 1994), arrhythmias, bradycardia (resting pulse rate <50 beats/minute), or hypotension (systolic and diastolic blood pressures <100 and 60 millimeters of mercury (mmHg), respectively).

15. The participant has a history of cerebrovascular accident.

16. The participant has a known or suspected intolerance or hypersensitivity to the investigational product, PTH derivatives, or any of the stated ingredients.

20歳以上

20age old over

85歳以下

85age old under

男性・女性

Both

試験中止（恒久的）

terminated