臨床研究等提出・公開システム

日本赤十字社医療センター

Japan Red Cross Medical Center

東京都

東京都

医療法人鉄蕉会 亀田総合病院

Kameda Medical Center

千葉県

千葉県

学校法人 北里研究所 北里大学病院

Kitasato University Hospital

神奈川県

神奈川県

ＮＴＴ東日本 関東病院

NTT Medical Center Tokyo

東京都

東京都

国立大学法人東北大学 東北大学病院

Tohoku University Hospital

宮城県

宮城県

株式会社日立製作所 日立総合病院

Hitachi General Hospital

茨城県

茨城県

成田赤十字病院

Japanese Red Cross Narita Hospital

千葉県

千葉県

大垣市民病院

Ogaki Municipal Hospital

岐阜県

岐阜県

独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター

National Hospital Organization - Nagoya Medical Center

愛知県

愛知県

大阪公立大学医学部附属病院

Osaka Metropolitan university Hospital

大阪府

大阪府

近畿大学病院

Kindai University Hospital

大阪府

大阪府

地方独立行政法人岡山市立総合医療センター 岡山市立市民病院

Okayama City General Medical Center

岡山県

岡山県

松山赤十字病院

Matsuyama Red Cross Hospital

愛媛県

愛媛県

独立行政法人国立病院機構九州医療センター

National Hospital Organization Kyushu Medical Center

福岡県

福岡県

日本赤十字社長崎原爆病院

The Japanese Red Cross Nagasaki Genbaku Hospital

長崎県

長崎県

獨協医科大学病院

Dokkyo Medical University Hospital

栃木県

栃木県

医療法人菊郷会 愛育病院

Aiiku Hospital

北海道

北海道

兵庫県立尼崎総合医療センター

Hyogo Prefectural Amagasaki General Medical Center

兵庫県

兵庫県

独立行政法人地域医療機能推進機構九州病院

Japan Community Health care Organization Kyushu Hospital

福岡県

福岡県

藤沢市民病院

Fujisawa City Hospital

神奈川県

神奈川県

長岡赤十字病院

Nagaoka Red Cross Hospital

新潟県

新潟県

第3相、オープンラベル、多施設共同、ランダム化試験

A Phase 3, Open-label, Multicenter, Randomized Study

1.同意説明文書（ICF）への署名時点に18 歳以上の患者。
2.治験開始前に、ICF の内容を理解し、自由意思で署名できる患者。
3.治験実施計画書上の来院及びその他の規定を遵守する意思があり実行できる患者。
4. WHO 2016 分類に従って診断が確認されており、かつIPSS-R分類のVery Low、Low 又Intermediate リスクに該当し、かつ以下を満たすMDSを有する患者。
・骨髄内の芽球5%未満
5. 内因性血清エリスロポエチン値が500 U/L 未満の患者。
6.下記基準で定義される赤血球輸血を必要とする患者。
・ランダム割付けの直前の少なくとも8 週間に確認された輸血量が8 週間あたり濃厚赤血球(pRBC) 2～6 単位。
- この適格基準で計数する輸血は、赤血球輸血の実施時又は実施前7 日以内のHgb 値が、貧血の症状を伴う患者では9.0 g/dL 以下（又は貧血の症状を伴わない患者では7 g/dL 以下）のときに実施した輸血でなければならない。Hgb 値が9.0 g/dL 超（又は貧血の症状を伴わない患者では7 g/dL 超）のときに実施した赤血球輸血及び／又は待機手術、感染症又は出血事象に対して実施した赤血球輸血は、この適格基準で計数せず、また層別因子としても計数しない。
- ランダム割付け前の赤血球輸血最終実施後のHgb 値は、11.0 g/dL 未満でなければならない（中央検査機関又は治験実施医療機関で測定）。
7.米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）スコアが0、1 又は2 の患者。
8.妊娠可能な女性（FCBP）の場合は、以下の要件を満たさなければならない。FCBP は、1）ある時点で初経を迎え、2）子宮摘出術又は両側卵巣摘出術を受けておらず、3）自然閉経（がん治療後の無月経状態及び他の医学的理由による無月経状態は該当しない）後24 ヵ月以上経過していない（すなわち、これより前24 ヵ月以内に月経があった）性的に成熟した女性と定義する。
・治験薬投与開始前に妊娠検査の結果が2 回陰性であることが、治験責任医師等により確認されていること（スクリーニングの妊娠検査をWeek 1 Day 1 前72 時間以内に実施した場合を除く）。治験期間中及び治験薬投与終了後に継続的な妊娠検査を受けることに同意できる。
・治験薬の投与開始前5週間、投与中（休薬期間を含む）及び投与終了後12週間に、異性との性交渉を完全に控える （月に1回の頻度で確認を行い、原資料に記録する）、あるいは有効な避妊法 を常に使用することに同意し、遵守できる。
・授乳中の場合は、治験参加前に授乳を中止し、治験薬投与終了後に授乳を再開しないことに同意できる。
9.男性の場合は、以下の要件を満たなければならない。
・治験参加中、休薬期間中及び治験薬投与終了後少なくとも12 週間に、異性との性交渉を完全に控える（治験薬の各投与前に又は［投与を延期した場合等では］月に1 回の頻度で確認を行う）、あるいは妊婦又はFCBP との性交渉の際に男性用コンドーム（天然ゴム製又は非天然ゴム製。ただし、天然［動物］膜製は除外する）を使用すること（精管切除を受けている場合を含む）に同意できる。

1) Subject is >= 18 years of age the time of signing the informed consent form (ICF).
2) Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related
assessments/procedures being conducted.
3) Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol
requirements.
4) Subject has a documented diagnosis of MDS according to WHO 2016 classification
that meets IPSS-R classification of very low, low, or intermediate risk disease, and:
- < 5% blasts in bone marrow.
5) Subject has an endogenous serum erythropoietin level of < 500 U/L.
6) Subject requires RBC transfusions, as documented by the following criteria:
- A transfusion requirement of 2 to 6 pRBCs units/8 weeks confirmed for a minimum of
8 weeks immediately preceding randomization.
- Hemoglobin levels at the time of or within 7 days prior to administration of a RBC transfusion must have been <= 9.0 g/dL (5.6 mmol/L) with symptoms of anemia (or
<= 7 g/dL [4.3 mmol/L] in the absence of symptoms) in order for the transfusion to
be counted towards meeting eligibility criteria. Red blood cell transfusions administered when Hgb levels were > 9.0 g/dL (or > 7 g/dL in the absence of
symptoms) and/or RBC transfusions administered for elective surgery, infections or bleeding events will not qualify as a required transfusion for the purpose of
meeting eligibility criteria or stratification.
- The hemoglobin level after the last RBC transfusion prior to randomization must
be < 11.0 g/dL (6.8 mmol/L) (centrally or locally analyzed).
7) Subject has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, 1, or 2.
8) Females of childbearing potential (FCBP), defined as a sexually mature woman who:
1) has achieved menarche at some point, 2) not undergone a hysterectomy or bilateral
oophorectomy or 3) has not been naturallypostmenopausal (amenorrhea following cancer
therapy or amenorrhea due to other medical reasons does not rule out childbearing
potential) for at least 24 consecutive months(ie, has had menses at any time in the preceding
24 consecutive months), must:
-Have two negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study
therapy (unless the screening pregnancy test was done within 72 hours of W1D1)Refer to Section 6.1.14 for additional details. She must agree to ongoing pregnancy
testing during the course of the study, and after end of study treatment.
-Either commit to true abstinence1 from heterosexual contact (which must be reviewed
on a monthly basis and source documented) or agree to use, and be able to comply with,
highly effective contraception 2 without interruption, 5 weeks prior to starting
investigational product, during the study therapy (including dose interruptions), and for
12 weeks after discontinuation of study therapy.
-If breastfeeding, agree to stop breastfeeding prior to the participation in the study and
not to resume breastfeeding after treatment discontinuation.
9) Male subjects must:
- Practice true abstinence
(which must be reviewed prior to each IP administration or
on a monthly basis [eg, in the event of dose delays]) or agree to use a condom (latex or
non-latex, but not made out of natural [animal] membrane) during sexual contact with
a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study,
during dose interruptions and for at least 12 weeks following investigational product
discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.

1.以下のいずれかの前治療が行われた患者。
・赤血球造血刺激因子製剤（ESA）
・顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）。発熱性好中球減少症の治療で投与された場合を除く。
・疾患修飾薬（レナリドミド等の免疫調節薬［IMiD］）
- 治験責任医師の判断によるランダム割付けの8 週間以上前の1 週間以下の疾患修飾薬投与を除く。
・DNA メチル化阻害薬（HMA）
- HMA の投与回数が2 回以下の被験者は、治験責任医師の判断に基づき、ランダム割付けすることが許容される。HMA の最終投与は、ランダム割付け日の8 週間以上前でなければならない。
・luspatercept（ACE-536）又はsotatercept（ACE-011）
・MDS に対する免疫抑制療法
・造血細胞移植
2. WHO 2016 分類に従ったdel(5q)細胞遺伝学的異常を伴うMDS 又は分類不能型MDS（MDS-U）を有する患者。
3. WHO 2016 分類に従った骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（MDS/MPN）（慢性骨髄単球性白血病［CMML］、非定型的慢性骨髄性白血病［aCML］、BCR-ABL12、若年性骨髄単球性白血病［JMML］、分類不能型MDS/MPN）を有する患者。
4.続発性MDS（化学的損傷、あるいは他の疾患に対する化学療法及び／又は放射線療法の結果として生じたことが確認されているMDS）を有する患者。
5.鉄、ビタミンB12 又は葉酸の欠乏による臨床的に重大な貧血、自己免疫性貧血、遺伝性溶血性貧血、甲状腺機能低下症、あるいは種類を問わない臨床的に重大な出血又は脾臓血球貯留が確認されている患者。薬剤性貧血（ミコフェノール酸等）を有する患者。
・鉄欠乏性は、血清フェリチン値が100 μg/L 未満であること、及び臨床的に必要な場合には追加検査（トランスフェリン飽和度［鉄／総鉄結合能20%以下］又は骨髄穿刺検体の鉄染色等）により確認する。
6. AML の診断歴が確認されている患者。
7.ランダム割付け前8 週間以内に以下のいずれかの治療が行われた患者。
・細胞傷害性抗がん剤治療
・全身コルチコステロイド。MDS 以外の病態に対してランダム割付け前1 週間以上にわたり一定用量又は減量しながら投与されている患者は除く。
・鉄キレート剤。ランダム割付け前8 週間以上にわたり一定用量又は減量しながら投与されている患者は除く。
・その他の赤血球造血増殖因子（インターロイキン3 等）
・アンドロゲン製剤。性腺機能低下に対する治療は除く。
・ヒドロキシ尿素
・レチノイド経口製剤（レチノイド局所製剤は除く）
・三酸化二ヒ素
・インターフェロン及びインターロイキン
・治験薬又は治験医療機器、あるいは既承認の治療法の実験的使用（前治療薬である治験薬の半減期の5 倍が8 週間を超える場合、本除外基準の該当期間を治験薬の半減期の5倍の期間に延長する）
8.コントロールできない高血圧のある患者（適切な治療を行ってもSBP 150 mmHg 以上及び／又はDBP 100 mmHg 以上への上昇を繰り返す高血圧と定義）又は、高血圧クリーゼあるいは高血圧脳症の既往のある患者。
9.以下の臨床検査値異常のある患者。
・ANC 500 /μL（0.5×10^9 /L）未満
・血小板数50,000 /μL（50×10^9 /L）未満
・推算糸球体ろ過量（eGFR）40 mL/min/1.73 m^2 未満（4-variable modification of diet in renal disease［MDRD］式を用いて推算）
・血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（AST/SGOT）又は血清アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ALT/SGPT）が基準値上限（ULN）の3.0 倍以上
・総ビリルビンがULN の2.0 倍以上
- 骨髄内の活性赤血球前駆細胞の破壊（すなわち、無効造血）に起因する場合又はジルベール症候群の既往が確認されている場合、総ビリルビンの高値は許容される。
10. MDS 以外の悪性腫瘍の既往歴のある患者（悪性腫瘍の根治から5 年以上経過している患者は除く）。なお、以下の既往歴／併存疾患のある患者は許容される。
・皮膚基底細胞癌又は皮膚扁平上皮癌
・子宮頚部上皮内癌
・乳管上皮内癌
・偶発的組織学的所見（腫瘍・リンパ節・転移［TNM］臨床病期分類でT1a 又はT1b）を示した前立腺癌
11.ランダム割付け前8 週間以内に大手術が実施された患者。被験者は、ランダム割付け前にすべての手術から完全に回復していなければならない。
12.ランダム割付け前6 ヵ月以内に脳血管発作（虚血性、塞栓性及び出血性脳血管発作を含む）、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症（DVT）（近位DVT 及び遠位DVT を含む）、肺塞栓症、動脈塞栓症、動脈血栓症又はその他の静脈血栓症の既往歴のある患者。注意：表在性血栓性静脈炎の既往歴は、除外基準に該当しない。
13.ランダム割付け前12 週間以内に新たに発生した又はコントロール不良の痙攣発作。
14.ランダム割付け前6 ヵ月以内に以下の心疾患のある患者。治験責任医師により確認された、心筋梗塞、コントロールできない狭心症、急性非代償性心不全、ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III 又はIV の心不全、あるいはコントロールできない不整脈。ランダム割付け前6 ヵ月以内に治験実施医療機関で実施した心エコー（ECHO）又はマルチゲート収集法（MUGA）スキャンにより心駆出率が35%未満であることが確認されている患者。
15.真菌、細菌又はウイルスによるコントロールできない全身性感染症のある患者（感染症に随伴する徴候／症状の悪化が認められ、適切な抗生物質投与、抗ウイルス薬投与及び／又はその他の治療により改善しない場合と定義）。
16.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が確認されている、活動性B 型肝炎の所見が確認されている、及び／又は活動性C 型肝炎の所見が確認されている患者。
17. luspatercept の組換えタンパク質又は添加物に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応又は過敏症の既往歴のある患者（IB 参照）。
18.エポエチンアルファの有効成分又は添加物に対する過敏症が確認されている患者。
19.赤芽球癆（PRCA）の既往歴がある及び／又はエリスロポエチンに対する抗体が発現したことのある患者。
20.妊婦又は授乳婦。
21.重度の疾患、臨床検査値異常又は精神疾患を有している、あるいは本治験参加を妨げるような実施国の規制（拘束又は施設収容等）の対象になりやすいと考えられる患者。
22.本治験に参加した場合、許容できないリスクにさらされると考えられる臨床検査値異常等の状態を有する患者。
23.治験データの解釈に混乱を与える可能性のある状態にある又は併用薬を投されている患者。
24.スクリーニング前4週間以内の活動性SARS-CoV-2感染の既往がある患者。ただし、治験責任医師の判断に基づき、またメディカルモニターとの協議を受けて被験者がCOVIDの症状及び関連する合併症から十分に回復している場合を除く。ランダム割付け前4週間以内のCOVID-19の生ワクチンの使用は禁止されている。

1) Subject with the any of the following prior treatments:
- Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs)
-Disease modifying agents (eg, immune-modulatory drug [IMiDs such as lenalidomide]
- Except if the subject received <= 1 week of treatment with a disease modifying agent
>= 8 weeks from randomization, at the investigator's discretion.
-Hypomethylating agents
- Subjects may be randomized at the investigator's discretion contingent that the
subject received no more than 2 doses of HMA. The last dose must be >= 8 weeks
from the date of randomization.
-Luspatercept (ACE-536) or sotatercept (ACE-011)
-Immunosuppressive therapy for MDS
-Hematopoietic cell transplant
2) Subject with MDS associated with del(5q) cytogenetic abnormality or MDS unclassifiable
(MDS-U) according to WHO 2016 classification.
3) Subject with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) according to
WHO 2016 classification (ie, Chronic myelomonocytic leukemia (CMML), Atypical
chronic myeloid leukemia (aCML), BCR-ABL12, Juvenile myelomonocytic leukemia
(JMML), MDS/MPN unclassifiable.
4) Subject with secondary MDS, ie, MDS that is known to have arisen as the result of
chemical injury or treatment with chemotherapy and/or radiation for other diseases.
5) Subject with known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate
deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or hypothyroidism, or any
type of known clinically significant bleeding or sequestration. Subject with drug induced
anemia (eg, mycophenolate).
-Iron deficiency to be determined by serum ferritin < 100 ug/L and additional testing if
clinically indicated (eg, calculated transferrin saturation [iron/total iron binding
capacity <= 20%] or bone marrow aspirate stain for iron).
6) Subject with known history of diagnosis of AML.
7) Subject receiving any of the following treatment within 8 weeks prior to randomization:
-Anticancer cytotoxic chemotherapeutic agent or treatment
-Systemic corticosteroid, except for subjects on a stable or decreasing dose for >= 1 week
prior to randomization for medical conditions other than MDS
-Iron-chelating agents, except for subjects on a stable or decreasing dose for at least
8 weeks prior to randomization
-Other RBC hematopoietic growth factors (eg, Interleukin-3)
-Androgens, unless to treat hypogonadism
-Hydroxyurea
-Oral retinoids (except for topical retinoids)
-Arsenic trioxide
-Interferon and interleukins
-Investigational drug or device, or approved therapy for investigational use (if 5 times
the half-life of the previous investigational drug exceeds 8 weeks, then the time of
exclusion should be extended up to 5 times the half-life of the investigational drug)
8) Subject with uncontrolled hypertension, defined as repeated elevations of systolic blood
pressure (SBP) of >= 150 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) >= 100 mmHg despite
adequate treatment, or with a history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy.
9) Subject with any of the following laboratory abnormalities:
-Absolute neutrophil count (ANC) < 500/uL (0.5 x 109/L)
-Platelet count < 50,000/uL (50 x 109/L)
-Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 40 mL/min/1.73 m2 (APPENDIX F)
-Serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase
(AST/SGOT) or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase
(ALT/SGPT) >= 3.0 x upper limit of normal (ULN)
-Total bilirubin >= 2.0 x ULN.
- Higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell
precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis) or in
the presence of known history of Gilbert Syndrome.
10) Subject with prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been
free of the disease for >= 5 years. However, subjects with the following history/concurrent
conditions are allowed:
-Basal or squamous cell carcinoma of the skin
-Carcinoma in situ of the cervix
-Carcinoma in situ of the breast
-Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes,
metastasis [TNM] clinicalstaging system)
11) Subject with major surgery within 8 weeks prior to randomization. Subjects must have
completely recovered from any previous surgery prior to randomization.
12) Subject with history of cerebrovascular accident (including ischemic, embolic, and
hemorrhagic cerebrovascular accident), transient ischemic attack, deep venous thrombosis
(DVT; including proximal and distal), pulmonary or arterial embolism, arterial thrombosis
or other venous thrombosis within 6 months prior to randomization
Note: prior superficial thrombophlebitis is not an exclusion criterion.
13) New-onset seizures or poorly controlled seizures within 12 weeks prior to randomization.
14) Subject with the following cardiac conditions within 6 months prior to randomization:
myocardial infarction, uncontrolled angina, acute decompensated cardiac failure or New
York Heart Association (NYHA) Class III-IV heart failure, or uncontrolled cardiac
arrhythmia as determined by the investigator. Subjects with a known ejection fraction
< 35%, confirmed by a local echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition (MUGA)
scan performed within 6 months prior to randomization.
15) Subject with uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing
signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate
antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment).
16) Subject with known human immunodeficiency virus (HIV), known evidence of active
infectious Hepatitis B, and/or known evidence of active Hepatitis C. Local laboratory
testing confirming HIV, Hepatitis B, and Hepatitis C status should not have been performed
beyond 4 weeks prior to the date of ICF signature.
17) Subject with history of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to
recombinant proteins or excipients in luspatercept (see Investigator's Brochure).
18) Subject with known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients in
epoetin alfa.
19) Subject with history of pure red cell aplasia (PRCA) and/or antibody against erythropoietin.
20) Female subject who is pregnant or breastfeeding.
21) Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, psychiatric illness,
or is considered vulnerable by local regulations (eg, imprisoned or institutionalized) that
would prevent the subject from participating in the study.
22) Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places
the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
23) Subject has any condition or receives concomitant medication that confounds the ability to
interpret data from the study.
24) Subject has history of active SARS-CoV-2 infection within 4 weeks prior to screening,
unless the subject has adequately recovered from COVID symptoms and related
complications as per investigator's discretion and following a discussion with the Medical
Monitor. Use of a live COVID-19 vaccine is prohibited within 4 weeks prior to
randomization.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing