臨床研究等提出・公開システム

国立大学法人東北大学 東北大学病院

Tohoku University Hospital

宮城県

宮城県

筑波大学附属病院

University of Tsukuba Hospital

茨城県

茨城県

埼玉医科大学国際医療センター

Saitama Medical University International Medical Center

埼玉県

埼玉県

国立研究開発法人国立がん研究センター東病院

National Cancer Center Hospital East

千葉県

千葉県

公益財団法人がん研究会有明病院

The Cancer Institute Hospital of Japanese Foundation For Cancer Research

東京都

東京都

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院

National Cancer Center Hospital

東京都

東京都

東海大学医学部付属病院

Tokai University Hospital

神奈川県

神奈川県

独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター

National Hospital Organization - Nagoya Medical Center

愛知県

愛知県

近畿大学病院

Kindai University Hospital

大阪府

大阪府

九州大学病院

Kyushu University Hospital

福岡県

福岡県

国立大学法人北海道大学病院

Hokkaido University Hospital

北海道

北海道

岡山大学病院

Okayama University Hospital

岡山県

岡山県

第3相多施設共同非盲検ランダム化試験

phase 3, multicentric, open-label, randomized study

1. 同意説明文書への署名時点で18 歳以上の患者
2. 治験に関連するあらゆる評価／手順を実施する前に、同意説明文書の内容を理解し、自由意思で署名できる患者
3. 治験実施計画書上の来院及びその他の規定を遵守する意思があり、実行できる患者
4. 外科的リンパ節生検で最新のWHO 分類基準により治験実施医療機関において以下のいずれかを含む濾胞性ヘルパーT 細胞（TFH）表現型を伴う末梢性T 細胞リンパ腫（PTCL）と診断された患者：
・ 血管免疫芽球性T 細胞リンパ腫（AITL）
・ 濾胞性T 細胞リンパ腫
・ TFH 表現型を伴う節性末梢性T 細胞リンパ腫
免疫組織化学検査により腫瘍細胞にTFH マーカーパネル（CD10、
CXCL13、PD1、ICOS、BCL6）のうち2 つ以上の発現が確認されていること。再発又は進行時の生検は必須ではないが、外科的生検又は細針コア生検が強く推奨される。診断に使用された組織は中央病理判定及び付随分子学的研究に利用できること。
病理報告書は組入れ前に治験依頼者のメディカルモニターによるレビューが必要とされる。
5. ECOG Performance status が0～3 の患者
6. 1 レジメン以上の全身療法を受けた後に再発（部分又は完全寛解後）又は難治性のAITL 患者（血液生化学的検査及び血液学的検査の結果が以下の選択基準を満たしている場合、過去の治療からの無治療期間は問わない）
7. 以下に示す臨床検査値の基準を満たす患者
a. ANC ≧ 1.5 × 10^9 /L（リンパ腫による骨髄浸潤を伴う場合≧1 × 10^9 /L）
b. 血小板≧75 × 10^9 /L（リンパ腫による骨髄浸潤を伴う場合≧50 × 10^9 /L）
c. ヘモグロビン≧8 g/dL.
8. 余命が3 ヵ月以上見込める患者
9. CT 画像上、長径1.5 cm を超える測定可能な節性病変又は長径1.0 cm を超える測定可能な節外性病変を1 個以上有する患者。この病変は、直交する2 方向で測定可能であること。皮膚病変のみの患者は除外する。
10. 妊娠可能な女性（FCBP）で、以下の要件を満たす患者
治験薬投与開始前に実施した2 回の妊娠検査が陰性であることを治験責任医師が確認した場合。すなわち、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性で、治験薬投与開始（サイクル1 の1 日目）前72 時間以内の血清又は尿妊娠検査（治験責任医師又は分担医師の判断で選択する）が陰性であること。本治験中（その後の各投与サイクルの開始前）及び治験薬最終投与後28 日までの間に妊娠検査を継続して行うことに同意しなければならない。これは、患者が異性との性交渉を完全に控える場合にも適用される。治験薬投与開始28 日前から完全な禁欲を実施（月1 回確認し、原資料に記録しなければならない）すること、又は有効性の高い避妊法を実施することに同意するとともに、治験薬投与期間（投与中断中も含む）及び治験薬最終投与後最長90 日まで、前述のような避妊措置を継続して使用することに同意しなければならない。完全な禁欲は、この方法が患者に推奨され、通常の生活様式である場合に認められる。月経周期や基礎体温に基づいて性交渉を控えること及び膣外射精による避妊は避妊方法として認められない。避妊の中止時期については、担当医師と話し合うこと。
本治験参加中及び治験薬最終投与後少なくとも90 日間は授乳を控えることに同意すること。
妊娠可能な女性（FCBP）の定義は以下のとおり：1）ある時点で初経を経験している、2）子宮摘出又は両側卵巣摘出を受けていない、3）自然閉経（がん治療後の無月経だけでは妊娠可能であることは否定されない）後24 ヵ月以上経過していない（すなわち、過去24 ヵ月間に月経があった）女性。
11. 男性患者は、治験薬投与開始（サイクル1 の1 日目）から、治験薬最終投与後90 日まで、投与中断期間を含めて、異性との性交渉を控える完全な禁欲を行うか（月1 回確認し、原資料に記録しなければならない）、妊娠中の女性又は妊娠可能な女性との性交渉時に（精管切除を受けている場合も含む）男性用コンドーム+殺精子剤による有効性の高い避妊法を実施して避妊することに同意しなければならない。さらに、男性患者は、治験薬投与期間中及び治験薬投与終了後1 年間は、精液又は精子を提供しないことに同意しなければならない。
12. 欧州連合加盟国では、社会保障制度による医療費負担を受けられる患者

1. Patient is >= 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Patient must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-specific assessments/procedures being conducted.
3. Patient is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Patient had local diagnosed peripheral T cell lymphoma (PTCL) with T-follicular helper (TFH) phenotype according to the criteria of the latest WHO classification based on a surgical lymph node biopsy or needle core biopsy including any one of:
- Angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL)
- Follicular T cell lymphoma
- Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype
There should be a documented expression of minimum two TFH markers by the tumoral cells among this panel of markers: CD10, CXCL13, PD1, ICOS, and BCL6 by the tumoral cells by immunohistochemistry. Biopsy at relapse or progression is not mandatory, but highly encouraged on a surgical or needle core biopsy, and diagnostic tissue should be available for central pathology review and ancillary molecular studies. Local pathology report should be reviewed by the sponsor's medical monitor prior to enrollment.
5. ECOG performance status 0 to 3
6. Relapsed (after partial or complete response) or refractory AITL after at least one line of systemic therapy (there is no mandatory resting period after the previous treatment as long as the biochemistry and hematology labs meet the inclusion criteria as below).
7. Meet the following lab criteria:
a. ANC >= 1,5 x 109/L (>= 1 x 109/L if BM involvement by lymphoma)
b. Platelet >= 75 x 109/L (>= 50 x 109/L if BM involvement by lymphoma)
c. Hemoglobin >= 8 g/dL.
8. Anticipated life expectancy at least 3 months
9. At least one measurable lesion on CT that is greater than 1.5 cm in the longest diameter for nodal lesions and greater than 1.0 cm in the longest diameter for extranodal lesions. The lesion must be measurable in two perpendicular dimensions. Patients with only cutaneous disease will be excluded.
10. Female patient of childbearing potential (FCBP) may participate, providing she meets the following conditions:
Have two negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study treatment: serum pregnancy test at Screening and negative serum or urine pregnancy test (investigator's discretion) within 72 hours prior to starting study treatment (Cycle 1 Day 1). She must agree to ongoing pregnancy testing during the study (before beginning each subsequent cycle of treatment), and 28 days after the last dose of study treatment. This applies even if the patient practices complete abstinence from heterosexual contact. Agrees to practice true abstinence (which must be reviewed monthly and source documented) or agree to the use of highly effective methods of contraception from 28 days prior to study treatment, and must agree to continue using such precautions during study treatment (including dose interruptions) and for up to 6 months after the last study drug administration. True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptom-thermal, post ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception. Cessation of contraception after this point should be discussed with a responsible physician. Agrees to abstain from breastfeeding during study participation and for at least 6 months after the last study drug administration. A female of childbearing potential (FCBP) is a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (i.e., has had menses at any time during the preceding 24 consecutive months).
11. Male patient must either practice true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agrees to avoid fathering a child, to use highly effective methods of contraception, male condom plus spermicide during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential (even if he has undergone a successful vasectomy), from starting dose of study treatment (Cycle 1 Day 1), including dose interruptions through 6 months after receipt of the last study drug administration. Furthermore, male patient must agree to not give semen or sperm during study drug therapy and for a period of 1 year after end of study
drug therapy.
12. For EU countries, patient covered by a social security system

1. リンパ腫に起因する中枢神経系（CNS）浸潤の臨床所見。CNS 浸潤の疑いがある患者では、CNS病変を除外するために神経学的評価並びに頭部CT/MRI 及び腰椎穿刺を実施すること。
2. 治験に参加できないような重度の疾患、臨床検査値異常、又は精神病を有する患者（治験責任医師の判断による）
3. コントロール不良な全身性の真菌、細菌、又はウイルス感染症の患者（適切な抗生物質、抗ウイルス療法、及び／又は他の治療にもかかわらず改善せず、感染に関連した徴候／症状が持続している状態として定義）
4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）若しくはC 型肝炎（HCV）に感染している患者、又は以下に示す活動性B 型肝炎ウイルス（HBV）感染の所見を有する患者：
- HBsAg 陽性
- HBsAg 陰性の場合、抗HBs 抗体陽性及び／又は抗HBc 抗体が陽性でウイルスDNA が検出可能
5. 腎機能障害（MDRD 又はCockcroft-Gault 式で算出したクレアチニンクリアランスが30 mL/min未満）又は肝機能障害（血清中総ビリルビン濃度が2.0 mg/dL［34 μmol/L］超［Gilbert 症状の場合又はリンパ腫による肝臓又は膵臓への浸潤が確認されている場合は除く］、血清中トランスアミナーゼ［AST 又はALT］が正常値上限の3 倍超［リンパ腫に関連している場合は除く］）
6. 本治験の対象疾患以外の活動性の悪性腫瘍を合併している患者。低リスクのMDS 又はCMML（骨髄中芽球が5%未満）以外の悪性腫瘍の既往を有する患者（ただし、3 年以上にわたり疾患が認められていない場合は除く）。なお、以下の既往歴／合併の患者は組入れ可能とする。
a. 皮膚の基底細胞がん又は扁平上皮がん
b. 子宮頚部上皮内がん
c. 乳房上皮内がん
d. 腫瘍・リンパ節・転移［TNM］臨床病期システムを用いた前立腺がんの偶発的な組織学的所見（T1a 又はT1b）
7. 種類を問わず他の治験薬を治験薬投与開始前にその薬剤の半減期の5 倍に相当する期間以内及び本治験期間中使用した患者。期間を問わず、前治療による医学的に重要な有害事象が継続している患者
8. アザシチジン及び／又は他の脱メチル化薬（デシタビン等）の使用歴のある患者
9. 予定されている治験責任医師による選択治療の使用歴のある患者（例えば、ランダム化前に治験責任医師による選択治療としてゲムシタビンを選択することが予定されている場合、ゲムシタビンの投与歴のある患者は除外される）
10. コルチコステロイドを使用している患者。ただし、同意取得前、1 週間以上、投与量が同量もしくは減量している場合は除く
11. 治験薬の有効成分又はその賦形剤に過敏症もしくはその疑いがある患者
12. 妊婦、妊娠を予定している女性、又は授乳婦
13. 造血幹細胞移植の適応がある患者
14. 活動性の炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）や、セリアック病（スプルー）の既往のある患者。胃切除歴又は腸上部切除歴のある患者。又は経口用アザシチジンの吸収、分布、代謝、又は排泄に影響を及ぼす、及び／又は胃腸毒性のリスクを増大させると治験責任医師又は分担医師が判断したその他の消化器疾患又は胃腸障害を有する患者。錠剤を嚥下できない状態にある患者。
15. 以下のような過去6 ヵ月以内の重大な活動性心疾患：
- ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類IV のうっ血性心不全
- 不安定狭心症又は外科的若しくは内科的治療が必要な狭心症
- 心筋梗塞
16. 法的判断又は管理上の決定によって自由を制限されている患者
17. 法的保護下の成人患者

1. Clinical evidence of central nervous system involvement by lymphoma. Patients with suspicion of CNS involvement must undergo neurologic evaluation and CT/MRI of head and lumbar puncture to exclude CNS disease.
2. Any significant medical conditions, laboratory abnormality or psychiatric illness likely to interfere with participation in this clinical study (according to the investigator's decision)
3. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment)
4. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV) or Hepatitis C (HCV) infection, or evidence of positive HTLV1 serology or of active Hepatitis B Virus (HBV) infection defined as:
- HBs Ag positive
- HBs Ag negative, anti-HBs antibody positive and/or anti-HBc antibody positive with detectable viral DNA
5. Impaired renal function (calculated MDRD or Cockcroft-Gault Creatinine Clearance < 30 ml/min) or impaired liver function tests (Serum total bilirubin level > 2.0 mg/dl [34 umol/L] (except in case of Gilbert's Syndrome, or documented liver or pancreatic involvement by lymphoma), Serum transaminases (AST or ALT) > 3 upper normal limits) unless they are related to the lymphoma.
6. Active malignancy other than the one treated in this research. Prior history of malignancies, other than low risk myelodysplastic syndrome (MDS) or chronic myelomonocytic leukemia (CMML) at Screening (with less than 5% blasts in bone marrow), unless the patient has been free of the disease for >= 3 years.
However, patients with the following history/concurrent conditions are allowed:
a. Basal or squamous cell carcinoma of the skin
b. Carcinoma in situ of the cervix
c. Carcinoma in situ of the breast
d. Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b) using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system
e. Early-stage gastric cancer suitable for endoscopic mucosal resection or endoscopic submucosal dissection
7. Treatment with any investigational drug within 5 half-lives before planned first cycle of study treatment and during the study. Ongoing medically significant adverse events from previous treatment, regardless of the time period
8. Prior exposure to azacitidine and/ or any other demethylating agent (eg, decitabine)
9. Prior exposure to planned investigator's choice therapy (e.g., prior exposure to gemcitabine is an exclusion if gemcitabine is the planned investigator's choice therapy prior to randomization)
10. Concurrent use of corticosteroids unless the patient is on a stable or decreasing dose for >= 1 week prior to informed consent form signature.
11. Knowing or suspected hypersensitivity to active substance or to any of the excipients.
12. Pregnant, planning to become pregnant, or lactating woman
13. Candidate for hematopoietic stem cell transplantation
14. History of active inflammatory bowel disease (e.g., Crohn's disease, ulcerative colitis), celiac disease (i.e., sprue), prior gastrectomy or upper bowel removal, or any other gastrointestinal disorder or defect that would interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of the oral azacitidine and/or predispose the patient to an increased risk of gastrointestinal toxicity per investigators' discretion. Any condition causing inability to swallow tablets.
15. Significant active cardiac disease within the previous 6 months, including:
- New York Heart Association (NYHA) class IV congestive heart failure
- Unstable angina or angina requiring surgical or medical intervention; and/or
- Myocardial infarction
16. Patient deprived of his/her liberty by a judicial or administrative decision
17. Adult patient under legal protection

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing