臨床研究等提出・公開システム

非盲検単群試験

Open-Label, Single-Arm Study

1. 同意取得時に20歳以上である日本人男女。
2. 組織学的又は細胞学的にHCCと診断された患者（過去の生検結果での確認を許容する）。
3. 固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン-改訂版 version 1.1（RECIST 1.1）に基づき、治験責任医師又は治験分担医師が測定可能病変を有すると判断した患者。
4. HCCに対する根治的治療（肝移植、外科的切除、ラジオ波焼灼療法など）の適応とならない患者。
5. 進行性HCCに対して1ライン又は2ラインの抗がん剤による全身治療歴を有する患者。
- コホートA：ソラフェニブによる治療歴を有する患者
- コホートB：ソラフェニブによる治療歴のない患者
注：術後補助療法としての全身療法及び局所療法はこれに含めない。
6. 進行性HCCに対して抗がん剤による全身治療を実施した後に、放射線画像診断でHCCの増悪が認められた患者。
7. 前治療により発現した有害事象が臨床的に問題ではない又は支持療法により安定している場合を除き、当該有害事象が有害事象共通用語規準（CTCAE）4.03版のGrade 1以下まで回復している患者。
8. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（PS）のスコアが0又は1であり、3ヵ月以上の生存が見込まれる患者。
9. Child-Pugh分類Aの患者。
10. スクリーニング時（Week 1 Day 1前10日以内）に適切な臓器及び骨髄の機能を有している患者：
a) 好中球絶対数（ANC）が1,200/mm^3以上。
b) 血小板数が60,000/mm^3以上。
c) ヘモグロビンが8 g/dL以上。
d) 血清クレアチニンが基準値上限（ULN）の1.5倍以下又はCockcroft-Gaultの式を用いたクレアチニンクリアランス算出値が40 mL/min以上。
e) 尿蛋白／クレアチニン比（UPCR）が1 mg/mg Cr以下。
f) 総ビリルビンが2 mg/dL以下。
g) 血清アルブミンが2.8 g/dL以上。
h) アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの5倍以下。
i) ヘモグロビンA1c（HbA1c）が8%以下（異常ヘモグロビンによってHbA1cが測定できない場合などは、空腹時血清グルコースが160 mg/dL以下）。
11. 活動性B型肝炎の患者の場合、実施医療機関の標準治療に従って抗ウイルス治療を受けている患者。
12. 以下のいずれかの条件を満たす女性。
a) スクリーニング開始前に1年以上の閉経状態（自然閉経であり、他の医学的理由によらない）にある。
b) 避妊手術を受けている。
c) 妊娠可能な女性は、同意取得時から治験薬の最終投与4ヵ月後まで、一つの非常に効果的な避妊法と有効な避妊法であるコンドーム（バリア法）を併用することに同意する。
d) 患者のライフスタイルに合致する（通常の生活習慣で性交渉をしない）場合は、同意取得時から治験薬の最終投与4ヵ月後まで、性交渉を完全に避けることに同意する。〔周期的な禁欲法（例：カレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後を考慮した避妊法など）、コンドームのみ、抜去法、殺精子剤のみの方法及び授乳性無月経を利用する方法は避妊の方法として適切ではない。〕
避妊手術（精管切除術）の有無にかかわらず、以下のいずれかの条件を満たす男性。
e) 試験治療の期間中及び治験薬の最終投与4ヵ月後まで有効なバリア法による避妊を行うことに同意する。パートナーが妊娠可能な女性の場合、一つの非常に効果的な避妊法を同時に使用すること。
f) 患者のライフスタイルに合致する（通常の生活習慣で性交渉をしない）場合は、同意取得時から治験薬の最終投与4ヵ月後まで、性交渉を完全に避けることに同意する。〔周期的な禁欲法（例：女性パートナーのカレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後を考慮した避妊法など）、コンドームのみ、抜去法、殺精子剤のみの方法及び授乳性無月経を利用する方法は避妊の方法として適切ではない。〕
13. 将来の治療に不利益を被ることなく、いつでも同意を撤回できることを理解したうえで、治験に関連した手順（標準的な医療行為は除く）を実施する前に、自由意思で書面による同意を示すことができる患者。
14. 本治験の来院スケジュール及びその他の治験実施計画書に規定された事項に従う意思があり、かつ遂行可能な患者。

1. Male or female Japanese participants 20 years of age or older on the day of consent.
2. Histological or cytological diagnosis of HCC (results of a previous biopsy will be accepted).
3. Measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as determined by the investigator.
4. Participants who have disease that is not amenable to a curative treatment approach (eg, transplant, surgery, radiofrequency ablation).
5. Participants who have received 1 or 2 prior anticancer therapies for advanced HCC.
- Cohort A: participants who have received prior sorafenib.
- Cohort B: participants who have not received prior sorafenib.
Note: Additional prior systemic therapies used as adjuvant or local therapy are allowed.
6. Radiographic progression following prior systemic anticancer therapy for advanced HCC.
7. Recovery to =<Grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 from toxicities related to any prior treatments, unless the Adverse Events (AEs) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1, and life expectancy of at least 3 months.
9. Child-Pugh Score of A.
10. Adequate organ and marrow function at Screening (within 10 days before Week 1 Day 1):
a) Absolute neutrophil count (ANC) >=1,200/mm^3.
b) Platelets >=60,000/mm^3.
c) Hemoglobin >=8 g/dL.
d) Serum creatinine =<1.5 x upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance >=40 mL/min using the Cockroft-Gault equation.
e) Urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) =<1 mg/mg Cr.
f) Total bilirubin =<2 mg/dL.
g) Serum albumin >=2.8 g/dL.
h) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =<5.0 x ULN.
i) Hemoglobin A1c (HbA1c) =<8% (if HbA1c results are unavailable [eg, hemoglobin variant], a fasting serum glucose =<160 mg/dL).
11. Antiviral therapy per local standard of care if active hepatitis B virus (HBV) infection.
12. Female participants who:
a) Are postmenopausal (natural amenorrhea, not due to other medical reasons) for at least 1 year before the Screening visit, OR
b) Are surgically sterile, OR
c) If they are of childbearing potential, agree to practice 1 highly effective method of birth control with a condom, which is an effective barrier method of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 4 months after the last dose of study drug, OR
d) Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant, from the time of signing the informed consent through 4 months after the last dose of study drug. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], condoms only, withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception.)
Male participants, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
e) Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug. If their partner are of childbearing potential, their female partner should use 1 highly effective method of birth control at the same time, OR
f) Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant, from the time of signing the informed consent through 4 months after the last dose of study drug. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner], condoms only, withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception.)
13. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the participant at any time without prejudice to future medical care.
14. Participant is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.

1. 線維層状型又は混合型肝癌（肝細胞癌と肝内胆管癌の混合型）と診断された患者。
2. Week 1 Day 1前14日以内に抗悪性腫瘍作用を有するいずれかの薬剤の投与を受けた患者。
3. Week 1 Day 1前28日以内に放射線療法を受けた患者（骨転移に対する放射線療法はWeek 1 Day 1前14日以内）。Week 1 Day 1前42日以内に放射性核種（I-131又はY-90など）による治療を受けた患者。過去の放射線療法に起因する臨床的に問題のある合併症が持続している患者。
4. 本剤による治療歴がある患者。
5. Week 1 Day 1前28日以内に他の臨床試験用薬剤（抗悪性腫瘍作用を有する既承認薬は該当しない）の投与を受けた患者。
6. 過去に脳転移又は硬膜外転移が確認されている患者。ただし、放射線療法及び／又は手術（放射線手術を含む）により適切に治療され、かつWeek 1 Day 1前の少なくとも3ヵ月間、症状が安定している場合は登録可とする。Week 1 Day 1時点で副腎皮質ステロイドによる治療を受けている場合は除外する。
7. 経口抗凝固薬（例：ワルファリン、直接トロンビン阻害剤及び第Xa因子阻害剤）又は抗血小板薬（例：クロピドグレル）による抗凝固療法を受けている患者。
注：予防を目的とした低用量アスピリン（実施医療機関の治療指針に従う）及び低用量の低分子量ヘパリン（LMWH）の使用は許容する（日本では心保護を目的としたLMWHの使用は承認されていない）。放射線画像診断で脳転移が確認されていない患者に対しては、治療用量のLMWHによる抗凝固療法を可とする。ただし、Week 1 Day 1前の少なくとも12週間は用量を変更していないこと、かつ血栓塞栓性イベント又は抗凝固療法に起因する合併症の既往がない患者とする。
8. 以下に該当するコントロール不良かつ臨床的に問題となる疾患を併発している、又は直近の既往を有する患者（ただし、これらに限定されない）。
a) 心血管障害：
i. 症候性のうっ血性心不全、不安定狭心症、重篤な不整脈
ii. 適切な降圧剤の投与にもかかわらず、収縮期血圧が150 mmHgを超える、又は拡張期血圧が100 mmHgを超えるコントロール不良の高血圧
iii. Week 1 Day 1前6ヵ月以内に認められた脳卒中（一過性脳虚血発作を含む）、心筋梗塞、その他の虚血性イベント
iv. Week 1 Day 1前3ヵ月以内に認められた血栓塞栓性イベント
v. 左室駆出率が50%以下
b) 穿孔又は瘻孔形成のリスクが高い胃腸障害：
i. 胃腸へ浸潤する腫瘍、活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（例：クローン病）、憩室炎、胆嚢炎、症候性の胆管炎又は虫垂炎、急性膵炎、急性膵管閉塞、急性総胆管閉塞、胃幽門閉鎖
ii. Week 1 Day 1前6ヵ月以内に認められた腹部の瘻孔、消化管穿孔、腸閉塞、腹腔内膿瘍
注：腹腔内膿瘍はWeek 1 Day 1前に完全に治癒していることを確認する。
c) Week 1 Day 1前2ヵ月以内に施行された大手術。大手術による創傷はWeek 1 Day 1の1ヵ月前までに完全に治癒していなければならない。また、軽微な手術（例：単純切除術、抜歯）による創傷はWeek 1 Day 1の7日前までに完全に治癒していること。過去の手術に起因する臨床的に問題のある合併症が持続している場合は除外する。
d) 空洞性肺病変又は気管支内疾患
e) 下大静脈、肺動脈又は大動脈など（ただし、これらに限定されない）の主要な血管へ浸潤する病変。ただし、原疾患（HCC）及び／又は肝内腫瘍による門脈系／肝血管系への浸潤及び腫瘍塞栓は除外しない。
f) Week 1 Day 1前3ヵ月以内に認められた血尿、吐血、ティースプーン0.5杯（2.5 mL）を超える喀血若しくは肺出血を示すその他の徴候・症状など臨床的に問題となる出血リスク、又は可逆的な外的要因によらない臨床的に問題のある出血の既往
g) 以下に該当する臨床的に重大な疾患など：
i. 全身治療を要する活動性の感染症
ii. ヒト免疫不全ウイルスへの感染が既知又は後天性免疫不全症候群関連疾患
iii. 活動性のB型肝炎及び／又はC型肝炎。ただし、抗ウイルス療法によりコントロールされている場合は除外しない
iv. 治癒していない重篤な外傷／潰瘍／骨折
v. 吸収不良症候群
vi. 非代償性／症候性甲状腺機能低下症
vii. 血液透析又は腹膜透析を要する状態
viii. 臓器移植の既往
9. 出血を伴う又は出血のリスクが高い胃／食道静脈瘤に対して、未治療である又は適切な治療を受けていない患者。出血を伴う又は出血のリスクが高い胃／食道静脈瘤の既往歴を有する患者で、実施医療機関の標準治療に従って適切な内視鏡的治療を受け、Week 1 Day 1前少なくとも6ヵ月の時点で輸血又は入院を要する消化管出血の再発を認めていない場合は除外しない。
10. 中等量又は大量の腹水が認められる患者。
11. Week 1 Day 1前14日以内にFridericia法による補正QT間隔（QTcF）が500 msec超であった患者。
注：QTcFが500 msec超であった場合、3分以上の間隔をあけ、1回目の検査から30分以内に合計3回となるよう追加の心電図検査を実施する。3回の心電図検査のQTcFの平均値が500 msec以下の場合は除外しない。
12. 錠剤を嚥下できない患者。
13. 本剤の成分に対してアレルギー又は過敏症の既往がある患者。
14. 授乳中の女性。スクリーニング期間中の血清妊娠検査が陽性の女性。
注：授乳期の女性は、授乳を中止した場合であっても、本治験の対象から除外する。
15. 過去にHCC以外の悪性腫瘍と診断され、Week 1 Day 1前2年以内に残存病変が確認された患者。
注：表在性皮膚癌又は限局性の低悪性度腫瘍が確認されている患者で、全身療法を実施せず根治したと判断される場合は除外しない。
16. 内科的又は精神学的に重篤な疾患があり、本治験実施計画書に従った治療の遂行が困難であると治験責任医師又は治験分担医師が判断した患者。
17. 本剤の経口吸収又は忍容性に影響を与えるおそれのある胃腸疾患又は消化管手術の既往がある患者。
18. Week 1 Day 1前14日以内に強力なチトクロームP450（CYP）3A阻害剤又はCYP3A誘導剤の投与を受けた患者。
19. 不法薬物の使用、薬物乱用、又はアルコール依存症による入院又はその所見が認められる患者。

1. Fibrolamellar carcinoma or mixed hepatocellular cholangiocarcinoma.
2. Any type of anticancer agent within 14 days before the first day of study drug administration (Week 1 Day 1).
3. Radiation therapy within 28 days (14 days for radiation for bone metastases) or radionuclide treatment (eg, I-131 or Y-90) within 42 days before Week 1 Day 1 (participant is excluded if there are any clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy).
4. Prior Cabozantinib treatment.
5. Treatment with any investigational products (excluding anticancer products approved in Japan) within 28 days before Week 1 Day 1.
6. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before Week 1 Day 1. Eligible participants must be without corticosteroid treatment at Week 1 Day 1.
7. Concomitant anticoagulation, with oral anticoagulants (eg, warfarin, direct thrombin and Factor Xa inhibitors) or platelet inhibitors (eg, clopidogrel).
Note: Low-dose aspirin for prophylactic use (per local applicable guidelines) and low-dose, low molecular weight heparins (LMWH) are permitted (LMWH has not been approved for the use for cardioprotection in Japan). Anticoagulation with therapeutic doses of LMWH is allowed in participants without radiographic evidence of brain metastasis, who are on a stable dose of LMWH for at least 12 weeks before Week 1 Day 1, and who have had no complications from a thromboembolic event or the anticoagulation regimen.
8. Participants who have uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a) Cardiovascular disorders including
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or serious cardiac arrhythmias.
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained blood pressure (BP) >150 mm Hg systolic, or >100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment.
iii. Stroke (including transient ischemic attack [TIA]), myocardial infarction, or other ischemic event within 6 months before Week 1 Day 1.
iv. Thromboembolic event within 3 months before Week 1 Day 1.
v. A left-ventricular ejection fraction =<50%.
b) Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease), diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic duct or common bile duct, or gastric outlet obstruction.
ii. Abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess within 6 months before Week 1 Day 1.
Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed prior to Week 1 Day 1.
c) Major surgery within 2 months before Week 1 Day 1. Complete healing from major surgery must have occurred 1 month before Week 1 Day 1. Complete healing from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) must have occurred at least 7 days before Week 1 Day 1. Participants with clinically relevant complications from prior surgery are not eligible.
d) Cavitating pulmonary lesion(s) or endobronchial disease.
e) Lesion invading a major blood vessel including, but not limited to: inferior vena cava, pulmonary artery, or aorta. Participants with invasion or thromboses of portal/hepatic vasculature attributed to underlying liver disease and/or liver tumor are eligible.
f) Clinically significant bleeding risk including the following within 3 months before Week 1 Day 1: hematuria, hematemesis, hemoptysis of >0.5 teaspoon (>2.5 mL) of red blood, or other signs indicative of pulmonary hemorrhage, or history of other significant bleeding if not due to reversible external factors.
g) Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment.
ii. Known infection with human immunodeficiency virus, or known acquired immunodeficiency syndrome -related illness.
iii. Active hepatitis B and/or C. Participants with active hepatitis virus infection controlled with antiviral therapy are eligible.
iv. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture.
v. Malabsorption syndrome.
vi. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism.
vii. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
viii. History of solid organ transplantation.
9. Participants with untreated or incompletely treated varices with bleeding or high risk for bleeding. Participants treated with adequate endoscopic therapy (according to institutional standards) without any episodes of recurrent GI bleeding requiring transfusion or hospitalization for at least 6 months before Week 1 Day 1 are eligible.
10. Moderate or severe ascites.
11. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) >500 msec within 14 days before Week 1 Day 1.
Note: If the QTcF is >500 msec in first electrocardiogram (ECG), a total of 3 ECGs each separated by at least 3 minutes should be performed within 30 minutes. If the average of these 3 consecutive results for QTcF is =<500 msec, the participant meets eligibility in this regard.
12. Inability to swallow tablets.
13. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulations.
14. Female participants who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the Screening period.
Note: Female participants who are in the lactation period, even if they discontinue breastfeeding, will be excluded from the study.
15. Previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease within 2 years before Week 1 Day 1.
Note: Participants with superficial skin cancers, or localized, low-grade tumors deemed cured and not treated with systemic therapy are not excluded.
16. Any serious medical or psychiatric illness that could, in the investigator's opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol.
17. Known GI disease or GI procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of Cabozantinib.
18. Use of strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitors and CYP3A inducers within 14 days before Week 1 Day 1.
19. Admission or evidence of illicit drug use, drug abuse, or alcohol abuse.

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験完了

completed