臨床研究等提出・公開システム

非ランダム化、多施設共同、非盲検試験

Nonrandomized, Multicenter, Open-Label Study

1. 同意取得時に20歳以上の日本人男性又は女性。
2. 将来の治療に不利益を被ることなく、いつでも同意を撤回できることを理解したうえで、治験に関連した手順（標準的な医療行為は除く）を実施する前に、自由意思で書面による同意を示すことができる者。
3. 組織学的又は細胞学的に診断されたステージIIIB、ステージIIIC（局所的に進行又は再発し、根治的な集学的治療の対象とならない）又はステージIVのNSCLCであること。
4. 以下で定めるALK融合遺伝子陽性の記録を有する者。
安全性評価リードインパート及び再燃例対象拡大パートでは以下の2つの基準のうちの1つを満たすこと：
a. 以前の疾患経過期間のいずれかの時期にVysis ALK Break Apart FISHプローブキット、ニチレイHistofine ALK iAEPキット又はVentana ALK（D5F3）CDxアッセイ陽性結果によりALK融合遺伝子陽性の記録を有する。なお、ニチレイHistofine ALK iAEP キット“のみ”によりALK融合遺伝子陽性と判断された場合は、中央検査機関によるVysis ALK BreakApart FISH 検査に適切な腫瘍組織の提出を治験依頼者が要求することがある。
b. 以前の疾患経過期間のいずれかの時期に上記以外の検査によるALK融合遺伝子陽性の記録を有し、かつ中央検査機関によるVysis ALK Break Apart FISH検査に適切な腫瘍組織を提出することが可能である。登録に先立ちALK融合遺伝子の中央検査の結果は必要ない。
TKI 未治療例対象拡大コホートでは以下の基準を満たすこと：
日本の規制当局で承認されているALK 遺伝子変異を確認するための検査（例、Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット、ニチレイHistofine ALK iAEPキット、Ventana ALK（D5F3）CDxアッセイ、等）によるALK融合遺伝子陽性の記録を有し、かつ依頼者が指定した時期に中央検査機関によるALK融合遺伝子検査用に適切な腫瘍組織を提出することが可能である。登録に先立ちALK融合遺伝子の中央検査の結果は必要ない。
5. 再燃例対象拡大パートのみ：ALK阻害剤のいずれかの投与中又は投与中止後30日以内に進行（PD）と判定されている者。
注1）再燃例対象拡大パートは、ALK阻害剤の治療歴に基づくメインコホート及びサブコホートで構成される。メインコホートには、アレクチニブのみ、又はアレクチニブ及びクリゾチニブ（使用の順序は問わない）を投与された患者を47名登録する。サブコホートには他の組合せでALK阻害剤を2剤まで投与された患者を最大20名登録する。
注2）再燃例対象拡大パートのメインコホートに登録する患者は、アレクチニブ投与中又は投与中止後30日以内にPDと判定されていること。
6. 固形がんの治療効果判定規準（RECIST）第1.1版に基づく測定可能（標的）病変を1つ以上有する者。
注）放射線療法後に明確な画像による進行がない限り、放射線治療済病変を標的病変としないこと。以下の場合は脳病変を標的病変としないこと：1）3ヵ月以内に放射線の全脳照射（WBRT）歴を有する。2）定位手術的照射（SRS）歴又は外科的切除歴を有する。
7. 抗悪性腫瘍療法の前治療に関連する毒性が米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（NCI CTCAE）第4.03版のGrade 1以下に回復した者。
注）投与に関連した脱毛症は許容される。
8. 3ヵ月以上の余命が期待できる者。
9. 以下の基準を満たす適切な臓器及び血液学的機能を有する者：
a.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が基準値上限（ULN）の2.5倍以下。ただし、ALT及びASTの上昇が、肝臓の転移性病変の存在によると考えられる場合、ULNの5倍まで許容される。
b. 血清総ビリルビンがULNの1.5倍以下（ジルベール症候群の患者ではULNの3.0倍未満）
c. 血清クレアチニンがULNの1.5倍未満。クレアチニンの値がULNの1.5倍以上の患者では、Cockcroft-Gault式でのクレアチニンクリアランス推定値が30 mL/分以上の場合、患者を適格とする。
d. 血清リパーゼがULNの1.5倍以下、及び血清アミラーゼがULNの1.5倍以下。
e. 好中球絶対数（ANC）が1.5×10^9/L以上。
f. 血小板数が75×10^9/L以上。
g. ヘモグロビンが9 g/dL以上。
h. 酸素療法を実施しない状態での経皮的酸素飽和度（SpO2）が94%以上（酸素療法が必要な患者は除外する）。
10. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが2以下である者。
11. 以下の条件を満たす者：
a. 女性の場合：
・スクリーニング開始前に1年以上の閉経状態にある。又は、
・避妊手術を受けている。又は、
・妊娠可能な女性は、同意取得時から治験薬最終投与4ヵ月後まで一つの非常に効果的な非ホルモン避妊法と一つの有効なバリア法による避妊法を同時に2つ講じることに同意する。又は、
・患者のライフスタイルに合致する（通常の生活習慣で性交渉をしない）場合は、同意取得時から治験薬最終投与4ヵ月後まで性交渉を完全に避けることに同意する〔周期的な禁欲法（例：カレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後を考慮した避妊法等）、コンドームのみ、抜去法、殺精子剤のみの方法及び授乳性無月経を利用する方法は避妊の方法として適切ではない。女性と男性のコンドームは同時に使用しない。〕。
b. 男性の場合〔避妊手術（精管切除術）の有無にかかわらない〕：
・試験治療期間中及び治験薬の最終投与4ヵ月後まで有効なバリア法による避妊を行うことに同意する。又は、
・患者のライフスタイルに合致する（通常の生活習慣で性交渉をしない）場合は、試験治療期間中及び治験薬最終投与4ヵ月後まで性交渉を完全に避けることに同意する〔周期的な禁欲法（例：女性パートナーのカレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後を考慮した避妊法等）、コンドームのみ、抜去法、殺精子剤のみの方法及び授乳性無月経を利用する方法は避妊の方法として適切ではない。女性と男性のコンドームは同時に使用しない。〕。
12. 計画された来院日及び治験手順に従う意思及び能力のある者。

1. Male or female Japanese participants aged >=20 years on the day of consent.
2. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the participant at any time without prejudice to future medical care.
3. Have histologically or cytologically confirmed stage IIIB, stage IIIC (locally advanced or recurrent and not a candidate for definitive multimodality therapy), or stage IV NSCLC.
4. Have documentation of ALK rearrangement that meets following criteria.
For the safety evaluation lead-in part and the refractory expansion part, participants must meet 1 of the following 2 criteria:
a) Have documentation of ALK rearrangement by a positive result from the Vysis ALK Break Apart FISH [fluorescence in situ hybridization] Probe Kit, the Nichirei Histofine ALK iAEP Kit, or the Ventana ALK (D5F3) CDx Assay at any time during prior disease course. The sponsor may require an adequate tissue available for central laboratory testing by the Vysis ALK Break Apart FISH test if a documented ALK rearrangement is confirmed by a positive result from the Nichirei Histofine ALK iAEP Kit ONLY.
b) Had a documented ALK rearrangement by a different test at any time during prior disease course, and adequate tissue available for central laboratory testing by the Vysis ALK Break Apart FISH test. Central confirmation of ALK rearrangement is not required before enrollment.
For TKI-naive expansion cohort, participants must meet the following criteria
Have documentation of ALK rearrangement by a positive result from MHLW Approved tests (e.g Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit, the Nichirei Histofine ALK iAEP Kit, or the Ventana ALK [D5F3] CDx Assay) prior to enrollment, and required to submit sufficient tumor tissue for central laboratory testing upon request of sponsor. Central confirmation of ALK rearrangement is not required before enrollment
5. The refractory expansion part only: had documented progressive disease (PD) during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment with ALK inhibitor.
- Note 1: The refractory expansion part consists of the main cohort and a subcohort based on prior ALK inhibitor treatment. The main cohort includes participants who had previously received alectinib (as their only ALK inhibitor) or both crizotinib and alectinib (regardless the sequence of those 2 ALK inhibitors), and a total of 47 participants will be enrolled. Patients with all other sequences of up to 2 prior ALK inhibitor(s) may be included in the subcohort, and the number of participants will be limited to 20.
- Note 2: Patients who will be included in the main cohort of the refractory should have documented PD during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment with alectinib.
6. Have at least 1 measurable (ie, target) lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
Note: Previously irradiated lesions may not be used for target lesions, unless there is unambiguous radiological progression after radiotherapy. Brain lesions may not be used as target lesions if they were 1) previously treated with whole brain radiation therapy (WBRT) within 3 months, or 2) previously treated by stereotactic radiosurgery (SRS) or surgical resection.
7. Recovered from toxicities related to prior anticancer therapy to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03 Grade =<1. Note: Treatment-related alopecia is allowed.
8. Have a life expectancy of >=3 months.
9. Have adequate organ and hematologic function, as determined by:
a) Both alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =<2.5 times the upper limit of the normal range (ULN) (=<5xULN is acceptable if liver metastases are present).
b) Total serum bilirubin =<1.5xULN (<3.0xULN for participants with Gilbert syndrome).
c) Serum creatinine <1.5xULN. For participants with creatinine levels above or equal to 1.5xULN, the participant is eligible if the estimated creatinine clearance using the Cockcroft-Gault formula is >=30 mL/minute.
d) Serum lipase =<1.5xULN and serum amylase =<1.5xULN.
e) Absolute neutrophil count (ANC) >=1.5x10^9/L.
f) Platelet count >=75x10^9/L.
g) Hemoglobin >=9 g/dL.
h) Percutaneous oxygen saturation (SpO2) >=94% without oxygen support. Patients who need oxygen support are excluded.
10. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of =<2.
11. Must meet the following criteria:
a) Female participants who:
- Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR
- Are surgically sterile, OR
- If they are of childbearing potential, agree to practice 1 highly effective non-hormonal method of contraception and 1 additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 4 months after the last dose of study drug, OR
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant, from the time of signing the informed consent through 4 months after that last dose of study drug. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
b) Male participants, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
- Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug, OR
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant, during the entire study treatment period and through 4 months after that last dose of study drug. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
12. Have the willingness and ability to comply with scheduled visit and study procedures.

1. 以下に該当する治療歴を有する者。
再燃例対象拡大パートのみ：治験実施計画書で指定されていないALK 阻害剤の治療歴を有する者。
TKI 未治療例対象拡大コホートのみ：TKI の治療歴を有する者。ただし、TKI はALK 阻害剤及びVEGFR 阻害剤を含むがこれに限定されない。
2. 再燃例対象拡大パートのみ：3剤以上のALK阻害剤の治療歴を有する者。
注）安全性評価リードインパートでは組み入れ患者におけるALK阻害剤の前治療数を問わない（未治療も含む）。ただし、最初の3名のDLT評価可能な被験者のうちサイクル1の期間中のDLT 発現が1名以下であったと治験責任医師又は治験分担医師によって確認された後に、ALK阻害剤未治療の患者の登録を可能とする。
3. 安全性評価リードインパート及び再燃例対象拡大パートのみ：本剤の初回投与前7日以内にALK阻害剤の投与を受けた者。
4. 局所進行性又は転移性疾患に対する2レジメン以上（安全性評価リードインでは4レジメン以上）の全身抗悪性腫瘍療法（ALK阻害剤以外）の治療歴を有する者。
注）1サイクル以上投与された場合に1回の全身抗悪性腫瘍療法レジメンとカウントする。維持療法として使用された新規抗悪性腫瘍剤は、過去に初期の抗悪性腫瘍療法として使用されたことがある場合を除き、新規レジメンとしてカウントする。本剤初回投与の12ヵ月前までに完了していない術前補助又は術後補助全身抗悪性腫瘍療法は、前治療レジメンとしてカウントする。
5. 本剤の初回投与前30日又はその有効成分の半減期の5倍（いずれか長い方）以内に他の治験薬の投与を受けた者。
6. 本剤の初回投与前14日以内に化学療法又は放射線療法（SRS又は体幹部定位放射線治療を除く）を受けた者。
7. 本剤の初回投与前30日以内に抗腫瘍モノクローナル抗体の投与を受けた者。
8. 本剤の初回投与前7日以内に強力なCYP3A阻害薬、強力又は中程度のCYP3A誘導薬の全身投与を受けた者。
9. 本剤の初回投与前30日以内に大手術を受けた者。ただし、静脈内カテーテル又は侵襲の少ない生検等の処置は除く。
10. NSCLC以外の原発性悪性腫瘍診断を受けた者。ただし、適切かつ根治的な治療が行われた以下を除く：非黒色腫皮膚癌、子宮頸癌in situ、限局性前立腺癌、又は3年以上治癒状態にあるその他の悪性腫瘍を有する者。
11. スクリーニング時に症候性中枢神経系（CNS）転移（実質又は軟髄膜）を有する、又は本剤の初回投与前7日以内に症状コントロール目的でのステロイド増量を必要とする無症候性CNS転移を有する者。
注）CNS転移により患者の神経症状又は徴候が悪化傾向にある場合、局所療法を実施し、本剤の初回投与前7日間にわたり神経学的に安定していなければならない（症状コントロールのためのステロイド増量又は抗けいれん薬使用を必要としない）。
12. 脊髄圧迫を有する者（症候性又は無症候性で、X線画像により検出）。無症候性の軟膜疾患を有し、脊髄圧迫を有さない場合は可とする。
13. 間質性肺疾患（ILD）（間質性肺臓炎、肺臓炎、放射線肺臓炎、薬剤性肺臓炎、器質化肺炎及び肺胞隔炎を含む）を有する又は既往のある者。
14. 特に以下に示す顕著で、コントロール不良な、又は活動性の心疾患を有する者（以下に限定されない）：
a. 本剤初回投与前6ヵ月以内の心筋梗塞
b. 本剤初回投与前6ヵ月以内の不安定狭心症
c. 本剤初回投与前6ヵ月以内のうっ血性心不全
d. 適切な薬物治療の実施にもかかわらずコントロール不良な心房性不整脈
e. 心室性不整脈（心室性頻脈、心室細動又はトルサード・ド・ポアント等）の既往（心室性期外収縮を有する者は可）
f. 本剤初回投与前6ヵ月以内の脳血管障害又は一過性脳虚血発作
15. コントロール不良な高血圧を有する者。高血圧を有する患者はスクリーニング時点で治療を開始しており、血圧が適切にコントロールされていなければならない。
16. 進行中又は活動性の感染症を有する者〔抗生物質の静脈内投与を要する（これに限定されない）〕。
17. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往がある者。既往がなければ検査を必要としない。
18. B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性、B型肝炎ウイルス（HBV）又はC型肝炎ウイルス（HCV）の検出が確認されている者。
注）B型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）又はB型肝炎ウイルス表面抗体（HBsAb）が陽性の患者は登録可能であるが、HBV量は検出限界未満でなくてはならない。HCV抗体陽性の患者も登録可能であるが、HCV量は検出限界未満でなくてはならない。
19. 吸収不良症候群、又は本剤の経口吸収に影響を及ぼす可能性のある他の胃腸疾患を有する者。
20. Brigatinib又は本剤の成分に対して過敏症の既往又は疑いがある者。
21. 授乳婦又はスクリーニング期間中に血清妊娠検査で陽性となった女性。
注）授乳中の女性は、授乳を中止したとしても除外する。
22. 治験責任医師又は治験分担医師により、患者の安全性を脅かす又は本剤の評価を妨げる可能性のある状態又は疾患を有すると判断された者。

1. Previously received the following treatments.
The refractory expansion part only: received any prior ALK inhibitor not specified in the protocol.
TKI-naive expansion cohort only: received any prior TKI including but not limited to ALK inhibitor and VEGFR TKI.
2. The refractory expansion part only: received more than 2 prior ALK inhibitors.
Note: The safety evaluation lead-in part allows participants with any line of prior ALK inhibitor which includes treatment-naive participants; however, ALK inhibitor-naive participants may be enrolled after the confirmation of first 3 DLT evaluable participants to have no more than 1 DLT during Cycle 1 by investigator's judgement.
3. The safety evaluation lead-in part and the refractory expansion part only: received ALK inhibitor within 7 days before the first dose of brigatinib.
4. Previously received more than 1 regimen (more than 3 regimens in the safety evaluation lead-in part) of systemic anticancer therapy (other than ALK inhibitors) for locally advanced or metastatic disease. Note: A systemic anticancer therapy regimen will be counted if it is administered over at least 1 cycle. A new anticancer agent used as maintenance therapy will be counted as a new regimen unless it was previously used as initial anticancer therapy. Neoadjuvant or adjuvant systemic anticancer therapy will be counted as a prior regimen if completion of (neo) adjuvant therapy occurred <12 months before the first dose of brigatinib.
5. Treatment with any investigational products within 30 days or 5 half-lives of that investigational agent, whichever is longer, before the first dose of brigatinib.
6. Received chemotherapy or radiation within 14 days before the first dose of brigatinib, except SRS or stereotactic body radiation therapy.
7. Received antineoplastic monoclonal antibodies within 30 days before the first dose of brigatinib.
8. Received systemic treatment with strong inhibitors or strong and moderate inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A within 7 days before the first dose of brigatinib.
9. Had major surgery within 30 days before the first dose of brigatinib. Minor surgical procedures such as venous catheter placement or minimally invasive biopsies are allowed.
10. Have been diagnosed with another primary malignancy other than NSCLC, except for the following adequately/definitively treated malignancies: nonmelanoma skin cancer, cervical cancer in situ, nonmetastatic prostate cancer; or participants with another primary malignancy who are definitively relapse-free with at least 3 years elapsed since the diagnosis of the other primary malignancy.
11. Have symptomatic central nervous system (CNS) metastases (parenchymal or leptomeningeal) at screening or asymptomatic disease requiring an increasing dose of corticosteroids to control symptoms within 7 days before the first dose of brigatinib. Note: If a participant has worsening neurological symptoms or signs due to CNS metastasis, the participant needs to complete local therapy and be neurologically stable (with no requirement for an increasing dose of corticosteroids or use of anticonvulsants for symptomatic control) for 7 days before the first dose of brigatinib.
12. Have current spinal cord compression (symptomatic or asymptomatic and detected by radiographic imaging). Patients with asymptomatic leptomeningeal disease and without cord compression are allowed.
13. Have ongoing or history of interstitial lung disease (ILD) (including interstitial pneumonitis, pneumonitis, radiation pneumonitis, drug-related pneumonitis, organized pneumonia, and pulmonary alveolitis).
14. Have significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, specifically including, but not limited to:
a) Myocardial infarction within 6 months before the first dose of brigatinib.
b) Unstable angina within 6 months before the first dose of brigatinib.
c) Congestive heart failure within 6 months before the first dose of brigatinib.
d) Uncontrolled atrial arrhythmias despite appropriate medical therapy.
e) History of ventricular arrhythmia, including history of ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or torsades de pointes. Patients with premature ventricular contractions are allowed.
f) Cerebrovascular accident or transient ischemic attack within 6 months before the first dose of brigatinib.
15. Have uncontrolled hypertension. Patients with hypertension should be under treatment at the start of screening and demonstrate adequate control of blood pressure.
16. Have an ongoing or active infection, including, but not limited to, the requirement for intravenous antibiotics.
17. Have a known history of HIV infection. Testing is not required in the absence of history.
18. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive, detectable hepatitis B viral load, or detectable hepatitis C virus (HCV) infection viral load. Note: Patients who have positive hepatitis B core antibody (HBcAb) or hepatitis B surface antibody (HBsAb) can be enrolled but must have an undetectable hepatitis B viral load. Patients who have positive HCV antibody can be enrolled but must have an undetectable hepatitis C viral load.
19. Have malabsorption syndrome or other gastrointestinal illness that could affect oral absorption of brigatinib.
20. Have a known or suspected hypersensitivity to brigatinib or its excipients.
21. Female participants who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the screening period. Note: Female participants who are lactating will be excluded, even if they discontinue breastfeeding.
22. Have any condition or illness that, in the opinion of the investigator, would compromise participant safety or interfere with the evaluation of brigatinib.

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験完了

completed