臨床研究等提出・公開システム

本治験は固形がん患者を対象としたMORAb-202の臨床第1相試験である。本治験は2つのパート（Part 1及びPart 2）から構成される。Part 1では固形がん患者を対象として，用量漸増にてMORAb-202の用量制限毒性（DLT）を評価し，MTDを決定する。Part 1の有効性，安全性及びPKの検討結果に応じてPart 2で用いる2用量を選択する。Part 2では白金製剤抵抗性の卵巣癌患者及び非小細胞肺癌患者を対象としてコホートを拡張し，MORAb-202の安全性の更なる検討並びに予備的な有効性評価を行う

This is a Phase 1 study of MORAb-202 in participants with solid tumors. This study will be conducted in 2 parts (Part 1 and Part 2). Part 1 will be the dose escalation portion of this study to evaluate dose-limiting toxicity (DLT) and to determine the maximum tolerated dose (MTD) of MORAb-202 in participants with solid tumors. Considering efficacy, safety, and the pharmacokinetic (PK) profile, one dose may be selected from Part 1 for Part 2. Part 2 will comprise cohort expansions to further characterize the safety of MORAb-202 and to evaluate the preliminary efficacy of MORAb-202 in participants with folate receptor alpha (FRA)-positive platinum-resistant ovarian carcinoma and non-small cell lung cancer (NSCLC). The recommended dose for future studies will be determined based on the data from Part 1 and Part 2.

(1) 本人の自由意思により本治験参加に文書で同意した患者。
(2 )本治験における遵守事項について十分に説明を受け，その内容を遵守する意思があり，また，遵守できる患者。
(3 )スクリーニング1（スクリーニング2から治験に参加した患者はスクリーニング2）での同意取得時の年齢が20歳以上の患者。
(4) （Part 1のみ）固形がん患者であり，かつ当該患者が保有する腫瘍切除検体（手術検体，切除生検検体又は切開生検検体）あるいは腫瘍針生検（18G以下）検体を用いたIHC検査でFRA陽性が確認された患者（IHC検査は中央測定機関で実施）。
ただし，組織学的又は細胞学的に漿液性卵巣癌，卵管癌，子宮体癌，又は非小細胞肺癌（腺癌）と診断された患者のうち，中央測定機関でのIHC検査に利用可能な保存腫瘍組織検体（手術検体，切除生検検体又は切開生検検体）を有する患者では，FRA陽性の事前確認は不要とする。
(5) （Part 1のみ）スクリーニング2時点にて標準的治療法で効果がない，又は他に適切な治療法のない患者。
(6) 治験薬の初回投与前2週間以内に以下の主要臓器機能が十分保たれている患者。
a) ヘモグロビン >=9.0 g/dL
b) 好中球数 >=1.5×103/μL
c) 血小板数 >=10×104/μL
d) 総ビリルビン<= 施設基準値上限（ULN）の1.5倍
e) AST，ALT <=ULNの3倍（肝転移が認められる場合はULNの5倍以下）
f) 血清クレアチニン <=ULNの1.5倍
g) アルブミン >=3 g/dL
(7) Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS［付録 1］）が0～1の患者。
(8) 治験薬の初回投与以降3ヵ月以上の生存が可能であると予測される患者。
(9) 前治療終了時から治験薬の初回投与までに以下の期間が経過している患者。
a)抗がん治療
-抗体療法及び他の治験薬：>4週間（ただし，半減期の5倍が4週間以内である他の治験薬の場合，半減期の5倍以上の期間が経過していればよい）
-抗がん剤（低分子の分子標的薬を除く），手術療法，放射線療法：>3週間
-内分泌療法，免疫療法（抗体療法を除く），低分子の分子標的薬：>2週間
b)支持療法
-赤血球/血小板輸血，G-CSF製剤等の造血因子製剤：>2週間
(10) 腫瘍組織検体からホルマリン固定・パラフィン包埋（FFPE）未染色切片を中央測定機関でのIHC検査用に利用可能な患者。また，生検を行う場合は，切除生検，切開生検又は針生検（可能な限り18G以下）で実施すること。

選択基準（Part 2のみ）
(11)以下の基準を満たす測定可能病変を有する患者。
a) RECIST v1.1（付録 2）に基づき，CT又はMRIを用いて，測定可能な病変（非リンパ節の場合は長径が1.0 cm以上，リンパ節の場合は短径が1.5 cm以上）を少なくとも1つ有する。
b) 放射線外照射療法又はラジオ波焼灼等の局所療法を受けた病変を標的病変とする場合は，RECIST v1.1に基づく病勢の進行が認められていること。
(12)組織学的に以下の卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）もしくは組織学的又は細胞学的に以下の非小細胞肺癌と診断された患者。
-コホート1：High grade漿液性腺癌
-コホート2：その他の組織型（粘液性腺癌を除く）
-コホート3：非小細胞肺癌（腺癌）
-コホート4：非小細胞肺癌（腺癌以外）
コホート1又は3の患者は，中央測定機関でのIHC 検査に利用可能な保存腫瘍組織検体（手術検体，切除生検検体又は切開生検検体）を有する場合，FRA陽性であることの事前確認は不要とする（スクリーニング1を必要としない）。ただし、利用可能な保存腫瘍組織検体（手術検体，切除生検検体又は切開生検検体）が無い場合，FRA陽性であることの事前確認を必要とする（スクリーニング1を必要とする）。
コホート2又は4の患者は腫瘍切除検体（手術検体，切除生検検体又は切開生検検体）あるいは腫瘍針生検（可能な限り18G以下）検体を用いて，中央測定機関のIHC検査でFRA陽性であることを確認する必要がある（スクリーニング1を必要とする）。
(13)以下の基準を満たす病変を有する患者。
a. 卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）
-卵巣癌に対する直近の白金製剤を含む化学療法が4サイクル以上であり，かつ白金製剤抵抗性（放射線画像検査により白金製剤投与終了後6ヵ月未満の再発）が認められた患者。
-白金製剤抵抗性と診断された後に0～2レジメンの前治療歴を有する患者。
b. 非小細胞肺癌
-前治療で病勢が進行し，標準療法が存在しない患者及びEGFR，BRAF V600E，ALK又はROSを標的とした分子標的薬の対象とならない患者（分子標的薬治療後に病勢が進行した患者も含む）。

1) Participants who have provided voluntary written consent for participation in this clinical study.
2) Participants to whom the rules for complying with this clinical study have been adequately explained, and who intend to and can comply with those rules.
3) Male or female participants age >= 20 years at the time of informed consent of screening 1 (or screening 2, in case of participants who enter this clinical study from screening 2).
4) Part 1 only: Participants with folate receptor alpha (FRA)-positive solid tumor confirmed by immunohistochemistry (IHC) assay at the central laboratory using their available tumor samples from resected specimen (i.e., surgical or excisional/incisional biopsy samples) or core needle biopsy (<=18-gauge), or subjects with a histological and/or cytological diagnosis of any serous ovarian carcinoma, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, or adenocarcinoma of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), whose archival resected tumor samples (that is, surgical or excisional/incisional biopsy sample).
5) Part 1 only: At informed consent of screening 2, participants who failed standard therapies, or for which no appropriate treatment is available.
6) Participants with adequate function of major organs within 2 weeks prior to the first administration of the study drug as follows.
1. Hemoglobin >= 9.0 grams per deciliter (g/dL).
2. Neutrophil count >=1.5 * 10^3/microliters (microL).
3. Platelet count >= 10 * 10^4/microL.
4. Total bilirubin <= 1.5 * upper limit of normal (ULN) in the facility.
5. Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase <= 3.0 * ULN (in the case of liver metastases <=5 * ULN) in the facility.
6. Serum creatinine <= 1.5 * ULN in the facility.
7. Albumin >= 3 g/dL.
7) Participants with Performance Status score of 0-1 established by Eastern Cooperative Oncology Group.
8) Participants who are expected to survive for 3 months or longer after the first administration of the study drug.
9) Washout period required from the end of prior treatment to the first administration of the study drug will be as follows
a. Anticancer therapy
- Antibody and other study drugs: > 4 weeks (however, in the case where the half-life of other study drugs is known and 5 * half-lives of that study drug is less than or equal to 4 weeks, participants can be eligible after >= 5 * half-lives of that study drug has passed).
- Prior chemotherapy (except small-molecule targeted therapy), surgical therapy, radiation therapy: >3 weeks.
- Endocrine therapy, immunotherapy except antibody, small-molecule targeted therapy: >2 weeks.
b. Supportive therapies
- Blood/platelet transfusion, hematopoietic stimulating agent including granulocyte colony-stimulating factor formulation: > 2 weeks.
10) Participants whose formalin fixed, paraffin-embedded unstained slides of tumor sample are available for IHC test at central laboratory. If applicable biopsy will be performed by excisional, incisional or needle puncture (<=18-gauge as far as possible).Inclusion Criteria (Part 2 only)
11) Measurable disease meeting the following criteria:
a) At least 1 lesion of >= 1.0 centimeters (cm) in the longest diameter for a non-lymph node or >= 1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is measurable according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 using computerized tomography/magnetic resonance imaging.
b) Lesions that have had external beam radiotherapy or locoregional therapies such as radiofrequency ablation must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion.
12)Subjects histologically diagnosed with the following ovarian carcinoma (including primary peritoneal carcinoma and fallopian tube carcinoma) or NSCLC. Subjects for Cohort 1 and 3 who have archival resected tumor samples (ie, surgical or excisional/incisional biopsy sample) for IHC assay are not required to be FRA positive at the central laboratory (Screening 1 is not required). Subjects for Cohort 1 and 3 who do not have archival resected tumor samples (ie, surgical or excisional/incisional biopsy sample) are required to be FRA positive at the central laboratory (Screening 1 is required). Subjects for Cohort 2 and 4 are required to be FRA positive confirmed by IHC assay at the central laboratory using their available tumor samples from resected specimen (ie, surgical or excisional/incisional biopsy samples) or core needle biopsy (<=18-gauge as far as possible) (Screening 1 is required).
- Cohort 1: High grade serous adenocarcinoma
- Cohort 2: Other histological types (excluding mucinous adenocarcinoma)
- Cohort 3: NSCLC adenocarcinoma
- Cohort 4: NSCLC non-adenocarcinoma
13)Subjects with the following disease characteristics:
a. Ovarian carcinoma (including primary peritoneal carcinoma and fallopian tube carcinoma):
-Subjects with platinum-resistant disease (defined as progression radiographically within <6 months from completion of last platinum therapy) who have received >4 cycles in last platinum-containing chemotherapy for ovarian carcinoma
- Subjects who have received up to two regimen of chemotherapy after diagnosed as platinum-resistant
b. NSCLC:
- Subjects that have advanced after previous treatment and those for which no alternative standard therapy exist and those who are not indicated for epidermal growth factor receptor (EGFR), BRAF V600E mutation, ALK or ROS-targeted therapy (subjects who have progressed after prior such therapy may be eligible)

(1) 以下の臨床的に重要な心血管系疾患を有する患者。
a) New York Heart Association（NYHA）の心機能分類（付録 3）でIII度以上の心疾患
b) 治験薬の初回投与前6ヵ月以内の不安定狭心症，心筋梗塞又は脳卒中
c) QTc（Fridericia法）が480 msを超える
d) 血行動態不安定な不整脈
(2) 治療を要する全身性の感染症を有する患者。
(3) ヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査で陽性の患者。
(4) 血清学的検査注)にて陽性又は治療を要する活動性ウイルス性肝炎（B型及びC型）の患者。
注) B型肝炎ウイルス表面（HBs）抗原，HBs抗体，B型肝炎ウイルスコア抗原（HBc）抗体，
C型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査。また，HBs抗体陽性又はHBc抗体陽性の場合には，
B型肝炎ウイルス（HBV）-DNA量を測定，HCV抗体陽性の場合にはHCV-RNA量を測定し，検出感度未満の患者は組み入れ可能。
(5) 継続的なドレナージを要する体腔液貯留を有する患者。
(6) 前治療の副作用（脱毛及び選択基準(6)のヘモグロビンを除く）がGrade 1以下に回復していない患者。
(7) 前治療でモノクローナル抗体が投与されており，モノクローナル抗体に対する重篤な免疫又はアレルギー反応が認められた患者。
(8) 葉酸受容体を標的とする他の薬剤の治療歴を有する患者。
(9) 毒性が原因でエリブリン投与を中止した既往歴を有する患者。
(10 )活動性の肺臓炎／間質性肺疾患の合併が認められた患者，肺臓炎／間質性肺疾患の既往を有する患者，12か月以内の肺野への放射線治療歴を有する患者，もしくは臨床的意義のある肺疾患の合併（慢性閉塞性肺疾患など）を有する患者。
(11) 治験薬の初回投与前24ヵ月以内に活動性の他の悪性腫瘍を有する患者（完全に処置された非侵襲性メラノーマ，皮膚の基底細胞癌/扁平上皮癌，非侵襲性子宮頸部癌は除く）。
(12) 女性の場合には，スクリーニング時又はベースライン時に授乳中である，あるいは妊娠している患者（βhCG又はhCG検査で陽性が確認された患者）。スクリーニング時に陰性であっても，スクリーニングから治験薬の初回投与までの間が3日間以上経過している場合には，再度検査を実施すること（授乳中の患者は授乳を中断しても組入れは不可とする）。
(13) 生殖能力のある男性及び妊娠する可能性のある女性の場合，本人及びパートナーが治験中及び治験薬の投与中止後（男性：90日間，女性：60日間）を通じて医学的に適切な避妊方法注) を用いることに同意しない患者。
注) コンドーム*，避妊用スポンジ**，避妊用フォーム**，避妊用ゼリー**，避妊用ペッサリー*，
避妊リング（IUD）*の使用，あるいは治験薬の初回投与日の4週間以上前から経口避妊薬*を使用。
（本邦における医薬品及び医療機器の承認又は認証の有無［*：有，**：無］）
(14) 治験薬（又は賦形剤）に対して，被験者の忍容性を超えることが確認されている患者。
(15) 被験者の医学的又はその他の要因により本治験への参加が困難であると，治験責任医師又は治験分担医師により判断された患者。
(16) 治験中に外科手術が予定されている患者。
(17) 髄膜癌腫症を有する患者。
(18) 脳又は硬膜下転移を有する患者（ただし，局所の治療が既に完了している患者，並びに治験薬の初回投与開始日の4週間以上前に当該疾患の治療として副腎皮質ホルモンの投与を中止している患者は除く）。治験薬の初回投与前の少なくとも4週間は，徴候（例えば放射線検査上）又は症状が安定していなければならない。
(19) 治療以外の娯楽目的で向精神薬系の薬剤を使用している患者。
除外基準（Part 2のみ）
(20) エリブリンの治療歴を有する患者。
(21) 組織学的に粘液性腺癌と診断された卵巣癌患者。
(22) 直近の白金製剤を含む化学療法中に増悪（白金製剤不応性）が認められた卵巣癌患者。

1) Medical history of clinically significant cardiovascular impairment:
a) Congestive heart failure greater than or equal to New York Heart Association Class III.
b) Unstable angina pectoris, myocardial infarction or stroke within 6 months before of the first administration of the study drug.
c) Prolongation of corrected QT (QTc) interval to > 480 milliseconds (ms) (Fridericia method).
d) Arrhythmias associated with hemodynamic instability
2) Concomitant systemic infection requiring medical treatment.
3) Participants who test positive for human immunodeficiency virus (HIV antibody).
4) Active viral hepatitis (B or C) (*) as demonstrated by positive serology or requiring treatment.
(*) hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B surface antibody (anti-HBs)/hepatitis B core antibody (HBcAb), and anti-hepatitis C virus (HCV) antibody test. Participants who are anti-HBs/HBcAb (+) without detectable hepatitis B virus (HBV)-deoxyribonucleic acid (DNA)/HCV- ribonucleic acid (RNA) are eligible.5) Effusion requiring drainage continually.
6) Participants whose toxicity of previous treatment has not recovered to Grade 1 or lower (except for alopecia and hemoglobin).
7) Participants who have received a previous monoclonal antibody therapy and have evidence of an immune or allergic serious reaction.
8) Participants who had previous treatment with other folate receptor targeting agents.
9) Participants who have medical history of discontinuing prior eribulin due to toxicity.
10) Has an active pneumonitis/interstitial lung disease (ILD), a history of pneumonitis/ILD received radiotherapy to lung field within 12 months before the first dose of study intervention, or current clinically relevant lung disease (example, Chronic Obstructive Pulmonary Disease).
11) Other active malignancy (except for definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24 months prior to the first administration of the study drug.12) Females who are breastfeeding or pregnant at Screening or Baseline (as documented by a positive beta-human chorionic gonadotropin or human chorionic gonadotropin). A separate baseline assessment is required if a negative screening pregnancy test was obtained more than 3 days before the first administration of the study drug (breastfeeding participants are not eligible even if they discontinue breastfeeding).
13) Women of childbearing potential or man of impregnate potential who don't agree that both the participant and his/her partner will use a medically effective method for contraception (as below) during the study and after study drug discontinuation (male; 90 days, female; 60 days).
Note: Condom*, contraceptive sponge**, foam**, jelly**, diaphragm*, intrauterine device*, or use of oral contraception* from at least 4 weeks before starting the study treatment (*Approved drugs or certified medical devices in Japan, **Non-approved drugs or certified medical devices in Japan).14) Known intolerance to the study drug or any of the excipients.
15) Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subject's participation in the study.
16) Scheduled for surgery during the study.
17) Diagnosed with meningeal carcinomatosis.
18) Participants with brain or subdural metastases are not eligible, unless they have completed local therapy and have discontinued the use of corticosteroids for this indication for at least 4 weeks before starting treatment in this study. Any signs (e.g., radiologic) or symptoms of brain metastases must be stable for at least 4 weeks before starting study treatment.
19) Use of illegal recreational drugs.
Exclusion Criteria (Part 2 only)
20) Previous treatment with eribulin
21) Participants histologically diagnosed with mucinous ovarian carcinoma
22) (Ovarian carcinoma only) Participants who progressed during the preceding platinum-containing chemotherapy (for platinum refractory)

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing