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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

保留
平成29年9月26日
令和3年4月19日
令和2年3月31日
進行肝細胞癌患者に対する一次治療としてアベルマブとアキシチニブの併用投与を検討する単群，非盲検第1相試験（治験実施計画書番号：B9991024）
進行肝細胞癌患者を対象にアベルマブとアキシチニブの併用投与を検討する第1相試験
本試験は進行肝細胞癌患者を対象として，1次治療としてのアベルマブとアキシチニブの併用投与の安全性，有効性およびPKを検討する非盲検，単群，多施設共同，第1相試験である。
1
新生物
参加募集終了
アベルマブ アキシチニブ、-
杏林大学医学部付属病院治験審査委員会

総括報告書の概要

管理的事項

2021年04月16日

２　結果の要約

2020年03月31日
22
/ 本治験には日本人患者22例を組み入れた。性別は男性20例（90.9%），女性2例（9.1%）で，年齢の中央値（範囲）は68.5歳（20歳～84歳）であった。肝細胞癌の初回診断から治験薬初回投与までの期間の中央値は16.59ヵ月であり，再発/転移性疾患と診断されてから治験薬初回投与までの期間の中央値は2.42ヵ月であった。
患者の大部分（評価可能であった20例中17例）がPD-L1陽性腫瘍を有していた［カットオフ値1%の定義：腫瘍関連免疫細胞（IC）および腫瘍細胞（TC）におけるPD-L1の染色（強度を問わず）割合が1%以上］。
/ 本治験には22例が登録され，全例が治験薬の投与を中止した。主な治験薬（アベルマブおよびアキシチニブ）の投与中止理由は進行（PD）であった。
/ 治験治療下で発現した有害事象
本治験に参加した22例全例に1件以上の有害事象が認められた。そのうち21例（95.5%）に治験薬と関連のある有害事象が発現した。
グレード3以上の有害事象は17例（77.3%）に発現し，そのうち16例（72.7%）に治験薬と関連のある有害事象が発現した。

主な因果関係を問わない有害事象（発現頻度20%以上）は，高血圧17例（77.3%），食欲減退12例（54.5%），発声障害および手掌・足底発赤知覚不全症候群各11例（50.0%），口内炎および体重減少各9例（40.9%），甲状腺機能低下症，便秘および倦怠感各7例（31.8%）ならびに下痢，発熱，味覚不全，蛋白尿および発疹各6例（27.3%）であった。
主なグレード3以上の有害事象（発現頻度5%以上）は，高血圧11例（50.0%），手掌・足底発赤知覚不全症候群5例（22.7%），食欲減退3例（13.6%）ならびに口内炎および疲労各2例（9.1%）であった。

主な治験薬と関連のある有害事象（発現頻度20%以上）は，高血圧17例（77.3%），食欲減退12例（54.5%），発声障害および手掌・足底発赤知覚不全症候群各11例（50.0%），口内炎9例（40.9%），体重減少，甲状腺機能低下症および倦怠感各7例（31.8%）ならびに下痢，味覚不全，蛋白尿および発疹各6例（27.3%）であった。主なグレード3以上の治験薬と関連のある有害事象（発現頻度5%以上）は，高血圧11例（50.0%），手掌・足底発赤知覚不全症候群5例（22.7%），食欲減退3例（13.6%）ならびに口内炎および疲労各2例（9.1%）であった。

有害事象による投与中止
有害事象によりいずれかの治験薬の投与を中止した患者は3例（13.6%）で，そのうち1例（4.5%）は治験薬と関連のある有害事象（出血性腸憩室）により投与を中止した。有害事象によりすべての治験薬の投与を中止した患者は2例（9.1%）に認められたが，いずれの患者も治験薬と関連のある有害事象による中止ではなかった。

死亡
本治験で報告された死亡例は12例（54.5%）で，主な死因は疾患進行［11例（50.0%）］であった。1例は原因不明の死亡であった。治験薬の最終投与後30日以内の死亡例は認められず，死亡に至った有害事象も認められなかった。治験薬の毒性により死亡した患者はいなかった。

その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は8例（36.4%）で報告され，そのうち6例（27.3%）は治験薬と関連ありと判断された。

免疫関連有害事象
免疫関連有害事象（irAE）は10例（45.5%）に発現した。発現したirAEは甲状腺機能低下症7例（31.8%），甲状腺機能亢進症3例（13.6%），副腎機能不全，そう痒症および発疹各2例（9.1%），慢性甲状腺炎および斑状丘疹状皮疹各1例（4.5%）であった。重篤なirAE，グレード3以上のirAEおよび死亡に至ったirAEは認められなかった。irAEにより治験薬（アベルマブまたはアキシチニブ）の投与を中止した患者はいなかった。

注入に伴う反応
注入に伴う反応は3例（13.6%）に発現した。発現した事象は悪寒1例（4.5%），注入に伴う反応2例（9.1%）であった。重篤な注入に伴う反応，グレード3以上の注入に伴う反応および死亡に至った注入に伴う反応は認められなかった。注入に伴う反応により治験薬（アベルマブまたはアキシチニブ）の投与を中止した患者はいなかった。

臨床検査値異常および安全性に関する検査
主な血液学的検査値異常は貧血および血小板数減少各16例（72.7%），リンパ球数減少14例（63.6%）であった。グレード3の血液学的検査値異常はリンパ球数減少1例（4.5%）であった。グレード4の血液学的検査値異常は認められなかった。

主なグレード3の血液生化学検査値異常はγ-グルタミルトランスフェラーゼ増加7例（31.8%），アルカリホスファターゼ増加3例（13.6%）であり，グレード4の血液生化学検査値異常は，コレステロール高値および低カリウム血症各1例（4.5%）であった。

肝機能検査ではHy’s lawが疑われる患者は認められなかった。

臨床的に重要な心電図異常は認められなかった。
/ 本治験の主要評価項目は有害事象および臨床検査値異常の発現状況であり，その結果は「有害事象に関するまとめ」に示した。
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures 1. 最良総合効果および奏効 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）v1.1に基づく治験責任医師判定では，奏効（OR）［完全奏効（CR）＋部分奏効（PR）］は3例［13.6%（95%信頼区間：2.9%，34.9%）］に認められ，病勢コントロール（DC）（CR＋PR＋安定＋non-CR/non-PD）は15例［68.2%（95%信頼区間：45.1%，86.1%）］に認められた。 2. 奏効までの期間（TTR）および奏効期間（DR） RECIST v1.1に基づく治験責任医師判定では，TTRの中央値（範囲）は1.91ヵ月（1.9ヵ月～3.7ヵ月）であり，Kaplan-Meier推定法を用いたDRの中央値は7.29ヵ月（95%信頼区間：3.71ヵ月，12.94ヵ月）であった。 3. 無増悪期間（TTP） RECIST v1.1に基づく治験責任医師判定では，TTPイベント（PD）は21例（95.5%）に認められ，Kaplan-Meier推定法を用いたTTPの中央値は5.52ヵ月（95%信頼区間：1.91ヵ月，7.39ヵ月）であった。 4. 無増悪生存期間（PFS） RECIST v1.1に基づく治験責任医師判定では，PFSイベント（PDまたは死亡）は21例（95.5%）に認められた。PFSの中央値は5.52ヵ月（95%信頼区間：1.91ヵ月，7.39ヵ月）であり，6ヵ月および12ヵ月時点のPFS率はそれぞれ38.1%（95%信頼区間：18.3%，57.8%）および9.5%（95%信頼区間：1.6%，26.1%）であった。 5.全生存期間（OS） OSイベント（死亡）は12例（54.5%）に認められた。OSの中央値は14.05ヵ月（95%信頼区間：7.95ヵ月，NA）であり，12ヵ月時点のOS率は54.5%（95%信頼区間：32.1%，72.4%）であった。 6. 薬物動態 血清中アベルマブ濃度は，第2サイクルで定常状態に達した。第2サイクル第1日以降，アベルマブのCtroughは第28サイクル第1日までわずかに上昇する傾向にあった。しかし，Ctroughの平均値の変動は19%～51%であり，濃度の経時的分布はほぼ重なっていた。したがって，Ctroughの時間依存性の解釈は，患者数が経時的に減少したため限界があった。 アベルマブ併用下でアキシチニブのCtroughの平均値および中央値は第2サイクル第1日および第3サイクル第1日で安定していた。 7. 薬力学 カットオフ値を1%［ICおよびTCにおけるPD-L1の染色（強度を問わず）割合が1%以上］としたとき，大部分の患者（評価可能であった20例中17例）はPD-L1陽性腫瘍を有していた。 CD8+細胞の浸潤マージン（%）およびCD8+細胞の総面積（%）の中央値（範囲）は，それぞれ2.06%（0.2%～5.4%）および0.55%（0.1%～5.9%）であった。 8. 免疫原性 抗薬物抗体（ADA）の陽性例は3例（13.6%）で，ADA陽性率は低かった。治療誘発性ADA反応が3例（13.6%）に認められ，そのすべての患者でADA反応が持続した。 中和抗体（nAb）陽性例は3例（13.6%）であった。
/ 進行肝細胞癌患者における一次治療として，アベルマブ（10 mg/kg 2週に1回投与）とアキシチニブ（5 mg 1日2回投与）を併用したときの安全性プロファイルは管理可能で，忍容性も良好であり，アベルマブ単剤およびアキシチニブ単剤の既知の安全性プロファイルと同様であった。
進行肝細胞癌患者における一次治療として，アベルマブとアキシチニブを併用したときに，RECIST v1.1に基づく抗腫瘍活性が認められた。
出版物の掲載 / Posting of iournal publication 有 presence
2021年04月07日
https://www.karger.com/Article/FullText/514420

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ -

管理的事項

研究の種別 保留
登録日 2021年04月16日
jRCT番号 jRCT2080223659

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

進行肝細胞癌患者に対する一次治療としてアベルマブとアキシチニブの併用投与を検討する単群，非盲検第1相試験（治験実施計画書番号：B9991024）
進行肝細胞癌患者を対象にアベルマブとアキシチニブの併用投与を検討する第1相試験

（２）治験責任医師等に関する事項

ファイザーR&D合同会社
クリニカル・リサーチ統括部
東京都渋谷区代々木3丁目22-7
-
clinical-trials@pfizer.com，お問合せにはe-Mailにて返信いたしますので，@Pfizer.comドメインからの受信およびURL付きメールの受信を許可する設定にしてください。
ファイザーR&D合同会社
クリニカル・リサーチ統括部
東京都渋谷区代々木3丁目22-7
-
clinical-trials@pfizer.com，お問合せにはe-Mailにて返信いたしますので，@Pfizer.comドメインからの受信およびURL付きメールの受信を許可する設定にしてください。
2017年07月25日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

　
　
　
　
　
　
　

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

あり
/

　

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2017年12月13日
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/

　

　
2017年11月06日
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2017年10月04日
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2017年08月09日
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2017年08月24日
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/

　

　
2017年10月26日

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

本試験は進行肝細胞癌患者を対象として，1次治療としてのアベルマブとアキシチニブの併用投与の安全性，有効性およびPKを検討する非盲検，単群，多施設共同，第1相試験である。
1 1
2017年09月08日
2017年09月08日
2020年03月31日
20
介入研究 Interventional

非盲検単群試験

治療

treatment purpose
/ 日本 Japan
/

・組織学的，細胞学的または画像診断に進行肝細胞癌であると診断されている。ただし，画像診断のみで診断された場合は，AFPが400 ng/mL以上を満たす必要がある。
・スクリーニング時の保存用腫瘍検体を提供する。保存用腫瘍検体が利用可能でない場合，スクリーニング時に腫瘍生検を実施する。
・RECIST version 1.1の定義に従った測定可能病変を少なくとも1つ有する。
・20歳以上の患者
・Easter Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス・ステータス（PS）が0または1の患者
・Child Pugh 分類Aの患者
・BCLC病期分類BまたはCの患者。病期分類Bの患者は，切除不能，局所療法の適応ではないまたは局所療法抵抗性であること。
・適切な骨髄，腎および肝機能を有する患者

/

・過去に進行肝細胞癌に対する全身療法を受けたことのある患者
・過去に抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137または抗細胞障害性Tリンパ球抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4：CTLA 4）抗体（イピリムマブ），またはその他のT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を標的とする抗体または化合物による免疫療法を受けたことのある患者
・過去にアキシチニブや他のVEGF経路阻害薬による治療を受けたことのある患者
・治験薬の投与開始前4週間以内に局所療法を受けた患者，または治験薬の投与開始前2週間以内に放射線治療または外科的処置（大手術は4週間以内）を受けた患者
・モノクローナル抗体に対する重度の過敏症反応（グレード3以上）を含め，治験薬や治験薬の構成成分に対する重度の過敏症が過去に認められた患者
・過去12ヵ月以内に以下のいずれかの疾患を有する患者：心筋梗塞，重症／不安定の狭心症，冠動脈／末梢動脈バイパス移植，症候性うっ血性心不全，基準値を下回る左室駆出率，臨床的に重大な心嚢液貯留，脳血管発作または一過性脳虚血発作。
・ステロイドの投与が必要な症候性の脳転移を有する患者。
・活動性のてんかん発作，脊髄圧迫または癌性髄膜炎の既往を有する患者。または脳または軟膜の疾患が新たに認められた患者
・NCI CTCAEに基づくグレード2以上の不整脈の合併，または500 msecを超えるQTc間隔が認められる患者
・薬物療法で管理不能な高血圧（適切な薬物療法を行っても血圧が140/90 mmHgを超える）
・妊娠中の女性患者，授乳中の女性患者
・既知の強いCYP3A4/5阻害剤を治験薬の初回投与前10日以内に使用した患者
・既知の強いCYP3A4/5誘導剤を治験薬の初回投与前10日以内に使用した患者
・大腸炎，炎症性腸疾患，肺臓炎または肺線維症を有する患者

/

20歳以上

20age old over

/

上限なし

No limit
/

男性・女性

Both
/ 新生物
/
/ 試験対象薬剤等
一般的名称等：アベルマブ アキシチニブ
薬剤・試験薬剤：Avelumab Axitinib
薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬
用法・用量、使用方法：アベルマブ：10 mg/kg（2週ごとの投与）をアキシチニブと併用投与 アキシチニブ：5 mg 1日2回をアベルマブと併用投与

対象薬剤等
一般的名称等：-
薬剤・試験薬剤：-
薬効分類コード：
用法・用量、使用方法：-		 investigational material(s)
Generic name etc :
INN of investigational material : Avelumab Axitinib
Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents
Dosage and Administration for Investigational material :

control material(s)
Generic name etc :
INN of investigational material : -
Therapeutic category code :
Dosage and Administration for Investigational material :
/
/ 安全性
AE，臨床検査値異常（NCI CTCAE version 4.03に基づくグレード分類）
 safety
/ 探索性
有効性
薬物動態
薬力学
ファーマコゲノミクス
・RECIST v.1.1に従ったTTP，無増悪生存期間（Progression Free Survival ：PFS），奏効（Objective Response：OR），病勢コントロール（Disease Control：DC），奏効までの期間（Time to Tumor Response：TTR）および奏効期間（Duration of Response：DR）
・OS
・アベルマブおよびアキシチニブのトラフ濃度，および最高血中濃度（CtroughおよびCmax）を含むPKパラメータ
・腫瘍組織のバイオマーカーステータス
・アキシチニブとの併用投与時のアベルマブに対する抗薬物抗体［anti drug antibodies：ADAs（中和抗体）］

 exploratory
efficacy
pharmacokinetics
pharmacodynamics
pharmacogenomics

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品 medicine
アベルマブ アキシチニブ
Avelumab Axitinib Avelumab Axitinib
429 その他の腫瘍用薬 429 Other antitumor agents
アベルマブ：10 mg/kg（2週ごとの投与）をアキシチニブと併用投与 アキシチニブ：5 mg 1日2回をアベルマブと併用投与
-
- -
-

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

参加募集終了 completed
/

試験完了

completed

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

ファイザーR&D合同会社
-

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

-
-

６　IRBの名称等

杏林大学医学部付属病院治験審査委員会
東京都三鷹市新川六丁目20番2号
-
-
承認 approved
国立研究開発法人　国立がん研究センター　治験審査委員会
東京都中央区築地5丁目1番1号
-
-
承認 approved
武蔵野赤十字病院治験審査委員会
東京都武蔵野市境南町1-26-1
-
-
承認 approved
株式会社麻生　飯塚病院治験審査委員会
福岡県飯塚市芳雄町3番83号
-
-
承認 approved
近畿大学病院　治験審査委員会
大阪府大阪狭山市大野東337-2
-
-
承認 approved
独立行政法人国立病院機構　九州医療センター　治験審査委員会
福岡市中央区地行浜1丁目8番地1号
-
-
承認 approved
愛知県がんセンター中央病院　受託研究審査委員会
名古屋市千種区鹿子殿1番1号
-
-
承認 approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

有 presence
NCT03289533
ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov
JapicCTI-173715

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

インライタ 添付文書，審査報告書，申請資料概要
新薬の承認審査に関する情報
http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/
添付文書，審査報告書，申請資料概要

添付書類

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和3年4月19日 (当画面) 変更内容
終了 令和2年10月16日 詳細 変更内容
変更 令和元年11月6日 詳細 変更内容
変更 平成31年4月24日 詳細 変更内容
新規登録 平成29年9月26日 詳細
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