臨床研究等提出・公開システム

非盲検、単群試験

No Blinding, Shingle arm study

1.6歳以上18歳未満の小児PAH患者
2.下記分類のPAHと診断された者：
〇特発性PAH（IPAH）　〇遺伝性PAH（HPAH）
〇下記の各種疾患に伴うPAH（APAH）
・結合組織疾患
・先天性心疾患で6ヵ月以上前にシャント閉鎖術を受けた者（術後4ヵ月以上経過後のRHCでシャントの開存がないことが確認されていること）。PAHの種類に関係なく、以下の所見を有する者は除外しない。
・卵円孔開存（PFO）が1cm 以下（心エコーで確認）の者は除外しない。
・二次孔心房中隔欠損（OS-ASD）が認められるが1cm以下（心エコーで確認）で無症候性、孤立性であり、重大なシャントを示唆する血行動態の変化を伴わない者、例えばQp/Qs比（肺体血流比）が1.5 未満の者は除外しない。
3. 組入れ前（時期を問わない）のRHC（シャント閉鎖術を受けた患者については術後4ヵ月以上経過後のRHC）でPAH と診断された者
4. 治験開始前（時期を問わない）のRHCでPAH の確定診断を受けている者（RHC で安静時の平均肺動脈圧［PAPmean］が25mmHg以上、肺毛細血管楔入圧［PCWP）又は左室拡張終期［LVEDP］が15mmHg以下、肺血管抵抗［PVR］が240 dyn・sec・cm-5［3.0Woodunits・m2 以上］超）
5. ベースラインの来院の前までに、少なくとも12 週間の標準的なPAH治療薬（エンドセリン受容体拮抗薬［ERA］及び／又はプロスタサイクリン系薬剤［PCA］）を受けている者
以下の2種類の患者を組入れる。
・既存治療例（prevalent）：現在PAH治療薬（ERA 及び／又はPCA）を受けており、追加の治療を必要とする者（治験担当医師の判断による）
・新規症例（incident）：未治療の患者は標準的なPAH治療薬（ERA及び／又はPCA）を開始する。その治療により安定した患者にリオシグアトを追加
6. WHO機能分類クラスがI～III度の者
7. 妊娠の可能性がある青年期女性は、妊娠検査の結果が陰性の場合のみ参加可能である。妊娠の可能性がある青年期女性は、有効な避妊法を行うこと及び該当する場合は避妊相談を受けることに同意した者。「有効な避妊法」とはプロゲストゲン単剤のホルモン避妊薬を付加した排卵抑制法（避妊用インプラント）、子宮内避妊器（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、又は適切な避妊法の併用（併用の例：コンドームとホルモン避妊薬）と定義する。同意書に署名した時点から治験薬の最終投与4週間後まで避妊法を行うことに同意すること。
8. 若年男性は、性交の際には適切な避妊法を行うことに同意した者
9. 文書による同意及び小児のアセント（適切と考えられる場合）を得た者

- Children aged >=6 to <18 years
- Diagnosed with PAH :
- Idiopathic (IPAH)
- Hereditable (HPAH)
- PAH associated with (APAH)
- Connective tissue disease
- Congenital heart disease with shunt closure more than 6 months ago (no open shunts, confirmed by RHC no less than 4 months after surgery)
- Diagnosis of PAH confirmed by right heart catheterization (RHC) at any time prior to enrolment (for patients with closed shunts - RHC no less than 4 months after surgery)
- Pulmonary arterial hypertension confirmed by a RHC at any time prior to start of study, with mean pulmonary artery pressure (PAPmean) >=25 mmHg at rest, pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) =<15 mmHg, and pulmonary vascular resistance (PVR) >240 dynseccm-5 (i.e., >=3.0 wood unitsm2)
- Patients must be on standard of care PAH medications, allowing Endothelin Receptor Antagonists (ERA) and/or Prostacyclin Analogues (PCA), for at least 12 weeks prior to baseline visit.
Two groups of patients will be included:
-Prevalent: Patients currently on PAH medication (allowing ERA and/or PCA) who need additional treatment (discretion of the investigator)
-Incident: Treatment naive patients initiated on PAH medication (allowing ERA and/or PCA) and then riociguat added once patients are stable on standard of care
- WHO functional class I-III
- Adolescent females of childbearing potential can only be included in the study if a pregnancy test is negative. Adolescent females of childbearing potential must agree to use adequate contraception when sexually active. Adequate contraception is defined as any combination of at least 2 effective methods of birth control, of which at least one is a physical barrier (e.g. condoms with hormonal contraception or implants or combined oral contraceptives, certain intrauterine devices). Adequate contraception is required from the signing of the informed consent form up until 6 weeks after the last study drug administration.
- Young men must agree to use adequate contraception when sexually active.
-Written inform consent provided and if applicable child assent provided

1. ホスホジエステラーゼ（PDE）5 阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなど）、非特異的PDE 阻害薬（テオフィリン、ジピリダモール）、硝酸化合物又はNO 供与体（亜硝酸アミルなど）を併用した者（剤形は問わない）。
2. 第 1 回来院前2 週間以内にNO 供与体（硝酸化合物など）を使用した者
3. 活動性の喀血又は肺出血を認める者（気管支動脈塞栓術により処置されたものも含）、あるいはスクリーニング前3 ヵ月以内に気管支動脈塞栓術又は大量喀血の既往を有する者
4. 収縮期血圧（SBP）が年齢別、性別、身長別50 パーセンタイル値（NHBPEP, 2004）より低く、その差が5 mmHg を超えている者。
5. 左心系心疾患の既往を有する者（弁膜症又は心不全を含む）
6. 選択基準に規定した以外の状態に関連する肺高血圧症を有する者
7. 肺静脈閉塞症を合併する者
8. スクリーニング時にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及び／又はアラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）が基準値上限（ULN）の3 倍を超える者
9. 重度の拘束性肺疾患を合併する者
10. 肺、胸郭、横隔膜の重度の先天性異常を合併する者
11. 臨床的に問題となる肝機能障害（特に、Child-Pugh 分類C）を合併する者
12. 腎機能不全（例えば Schwartz 式で算出した推定糸球体ろ過率が30 mL/min/1.73 m2 未満）を合併する者
13. 特発性間質性肺炎に伴う肺高血圧症（PH-IIP）と診断された患者

- Concomitant use of the following medications: phosphodiesterase (PDE) 5 inhibitors (such as sildenafil, tadalafil, vardenafil) and non-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitors (theophylline, dipyridamole), nitrates or NO donors (such as amyl nitrite) in any form
- Pretreatment with NO donors (e.g. nitrates) within the last 2-weeks before visit 1
- Active state of hemoptysis or pulmonary hemorrhage, including those events managed by bronchial artery embolization or any history of bronchial artery embolization or massive hemoptysis within 3 months prior to screening
- Systolic blood pressure (SBP) more than 5 mmHg lower than the age-, sex- and height-adapted level of the 50th SBP percentile (NHBPEP, 2004)
- History of left-sided heart disease, including valvular disease or heart failure
- Pulmonary hypertension related to conditions other than specified in the inclusion criteria
- Pulmonary veno-occlusive disease
- Screening aspartate transaminase (AST) and/ or alanine transaminase (ALT) more than 3 times the upper limit of normal (ULN)
- Severe restrictive lung disease
- Severe congenital abnormalities of the lung, thorax, and diaphragm
- Clinically relevant hepatic dysfunction (especially Child Pugh C)
- Renal insufficiency (glomerular filtration rate <35 mL/min e.g. calculated based on Cockroft formula)
- PH associated with idiopathic interstitial pneumonia (PH-IIP)

6歳以上

6age old over

17歳以下

17age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed