臨床研究等提出・公開システム

臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

研究の種別		企業治験
治験の区分		主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
初回公表日		平成28年5月11日
最終公表日		令和5年4月10日
中止年月日
試験終了日または中止日		令和4年1月25日
試験の名称		急性骨髄性白血病（AML）又は骨髄異形成症候群（MDS）の成人東アジア人患者を対象としたpevonedistat（MLN4924、TAK-924）単独及びアザシチジンとの併用の第1/1b相オープン試験
簡易な試験の名称		成人東アジア人患者を対象としたpevonedistatの試験
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の氏名
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の所属機関
試験の概要		本治験の被験薬はPevonedistatである。本剤は骨髄異形成症候群（MDS）（非増殖性慢性骨髄単球性白血病［CMML］を含む）及び急性骨髄性白血病（AML）の患者を対象に単独又はアザシチジンとの併用下で投与される。本治験は、pevonedistatをアザシチジンと併用投与したときの安全性及び忍容性を評価し、第2相／第3相試験推奨用量を決定する。また、pevonedistatを単独又はアザシチジンと併用投与したときのpevonedistatの薬物動態（PK）及び治療効果を検討する。本治験の予定被験者数は約37例であり、被験者は以下の4群のうちの１つに割り付けられる。割り付けられた治験薬に関する情報は治験期間中、被験者及び治験担当医師には公開されない。被験者は、まず単剤低用量レベル（25 mg/m^2）に登録される。この用量が忍容可能な場合、被験者は単剤高容量レベル（44 mg/m^2）及び併用投与コホートに並行して登録される。 - Pevonedistat 25 mg/m^2 - Pevonedistat 44 mg/m^2 - Pevonedistat 10 mg/m^2＋アザシチジン 75 mg/m^2 併用 - Pevonedistat 20 mg/m^2＋アザシチジン 75 mg/m^2併用被験者には、pevonedistatを静脈内投与し、アザシチジンを静脈内投与又は皮下投与する。本多施設共同治験は日本、韓国及び台湾で実施され、全体の治験期間は約24ヵ月である。被験者は治験薬の最終投与から30日後又は次の抗悪性腫瘍剤（ヒドロキシウレア以外）の開始前に、安全性評価のための試験終了（EOS）来院を行う。
試験のフェーズ		1
疾患名		急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群
被験者募集状況		参加募集終了
医薬品等の一般名称		Pevonedistat、Pevonedistat、Pevonedistat、Pevonedistat、-
販売名
IRBの名称		国立大学法人群馬大学　治験審査委員会
認定番号

総括報告書の概要

管理的事項

登録日		2023年04月10日

２　結果の要約

試験終了日または中止日 / Completion Date or Terminated date	2022年01月25日
実際の症例数 / Actual Enrolled Number	23
試験の対象者に関する背景情報 / Baseline Characteristics	被験者の大半は男性であった（83%）。また、すべての被験者がアジア人（100%）であった。年齢の中央値は69.0歳（範囲：45～84歳）、 BSAの中央値は1.7 m ^2（範囲：1～2 m^ 2）であった。報告された人口統計学的特性に基づくと、Pevonedistat単剤投与群と併用投与群との顕著な差は年齢の中央値（74.5歳［範囲：47～84歳］及び65.0歳［範囲：45～76歳］）のみであった。	The majority of the participants were men (83%); and all participants were Asian (100%) as dictated by study criteria. The median age was 69.0 years (range, 45 to 84 years) and median BSA was 1.7 m^2 (range, 1 to 2 m^2). Based upon the reported demographic characteristics, the only notable difference between the single-agent pevonedistat arm and the combination arm was median age (74.5 years [range, 47 to 84 years] and 65.0 years [range, 45 to 76 years]).
試験の対象者のフロー / Participant flow	本試験には、日本（12例）、韓国（4例）、及び台湾（7例）の8施設から計23例を登録した。23例全例が少なくとも1回は治験薬の投与を受け、安全性解析対象集団に含まれた。登録された23例のうち、19例（83%）は治療効果評価可能集団に、20例（87%）はDLT評価可能集団に、19例（83%）はPK評価可能集団に含まれた。	A total of 23 participants were enrolled at 8 study centers in Japan (12 participants), South Korea (4 participants), and Taiwan (7 participants). All 23 participants received at least 1 dose of study drug and were included in the safety population. Of the 23 participants enrolled, 19 (83%) were included in the response-evaluable population, 20 (87%) were included in the DLT-evaluable population, and 19 (83%) were included in the PK-evaluable population.
有害事象に関するまとめ / Adverse events	Grade 3及びGrade 4のTEAEは、Pevonedistat単独投与群ではそれぞれ80%及び10%で、併用投与群ではそれぞれ38%及び46%で発現した。3例（13%）で死亡に至った（Grade 5の）TEAEが発現した。主要評価データのCSR（データカットオフ日：2018年4月16日）以降に新たに報告された死亡に至ったTEAEはなかった。治験責任医師によりPevonedistat又はアザシチジンと関連ありと判断されたGrade 5のTEAEはなかった。いずれかの投与群で被験者の25%以上に発現したTEAEは、便秘（単独投与群全体の40% vs 併用投与群全体の69%）、肺炎（70% vs 31%）、発熱性好中球減少症（60% vs 23%）、悪心（40% vs 38%）、嘔吐（20% vs 54%）、口内炎（40% vs 31%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（20% vs 38%）、背部痛（0% vs 54%）、下痢（30% vs 31%）、低カリウム血症（20% vs 38%）、不眠症（40% vs 23%）、血小板数減少（10% vs 46%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（10% vs 38%）、浮動性めまい（20% vs 31%）、疲労（30% vs 23%）、発熱（10% vs 38%）、貧血（0% vs 38%）、高カリウム血症（0% vs 38%）、低リン酸血症（30% vs 15%）、筋肉痛（10% vs 31%）、そう痒症（0% vs 38%）、上気道感染（10% vs 31%）、腹痛（0% vs 31%）、好中球数減少（0% vs 31%）、及び胸水（30% vs 0%）であった。 Pevonedistat単独投与群の9例（90%）及び併用投与群の9例（69%）で治験薬投与後にSAEが少なくとも1件発現した。いずれかの投与群で2例以上に発現したSAEは、肺炎、発熱性好中球減少症、及び直腸膿瘍のみであった。肺炎は、単独投与群の6例（60%）及び併用投与群の3例（23%）でSAEとして報告され、発熱性好中球減少症は、単独投与群の3例（30%）のみで報告された。治験薬との因果関係があると判断されたSAEは、Pevonedistat単独投与群の1例（10%）及び併用投与群の3例（23%）で報告された。単独投与群では、発熱性好中球減少症が1例で報告されたが、Pevonedistat＋アザシチジン併用投与群では報告されなかった。Pevonedistat＋アザシチジン併用投与群では、細菌感染、好中球数減少、及び肺の悪性新生物が各1例で報告されたが、単独投与群では報告されなかった。治験薬との因果関係があると判断されたSAEの発現頻度に、投与群間で臨床的に意味のある差は認められなかった。治験薬の投与中又は治験薬の最終投与から30日後までに3例が死亡した。死亡に至ったAEはいずれも、治験担当医師によりPevonedistat又はアザシチジンと関連なしと判断された。1例はAMLのため死亡した（Pevonedistat単独投与群）。他の2例は肺炎及び急性腎障害のため死亡した（併用投与群）。主要評価データのCSR（データカットオフ日：2018年4月16日）以降に発現した新たな死亡に至ったTEAEはなかった。	Grade 3 and Grade 4 TEAEs occurred in 80% and 10%, respectively, in the single-agent pevonedistat arm and 38% and 46%, respectively, in the combination arm. Three participants (13%) experienced fatal (Grade 5) TEAEs; there were no newly reported fatal TEAEs since the primary CSR (data cutoff date: 16 April 2018). None of the Grade 5 TEAEs were assessed by the investigator as related to pevonedistat or azacitidine. TEAEs occurring in >=25% of participants in either treatment arm included constipation (40% of participants in the total single-agent arm vs 69% of participants in the total combination arm), pneumonia (70% vs 31%), febrile neutropenia (60% vs 23%), nausea (40% vs 38%), vomiting (20% vs 54%), stomatitis (40% vs 31%), aspartate aminotransferase increased (20% vs 38%), back pain (0% vs 54%), diarrhoea (30% vs 31%), hypokalaemia (20% vs 38%), insomnia (40% vs 23%), platelet count decreased (10% vs 46%), alanine aminotransferase increased (10% vs 38%), dizziness (20% vs 31%), fatigue (30% vs 23%), pyrexia (10% vs 38%), anaemia (0% vs 38%), hyperkalaemia (0% vs 38%), hypophosphataemia (30% vs 15%), myalgia (10% vs 31%), pruritus (0% vs 38%), upper respiratory tract infection (10% vs 31%), abdominal pain (0% vs 31%), neutrophil count decreased (0% vs 31%), and pleural effusion (30% vs 0%). Nine (90%) participants in the single-agent pevonedistat arm and 9 (69%) participants in the combination arm experienced at least 1 treatment-emergent SAE. Pneumonia, febrile neutropenia, and rectal abscess were the only SAEs reported in >=2 participants in either treatment arm. Pneumonia was reported as an SAE in 6 (60%) participants in the single-agent pevonedistat arm and 3 (23%) participants in the combination arm; febrile neutropenia was reported in 3 (30%) participants in the single-agent pevonedistat arm only. Drug-related SAEs were reported in 1 participant (10%) in the single-agent pevonedistat arm and 3 participants (23%) in the combination arm. In the single-agent arm, febrile neutropenia was reported in 1 participant versus 0 participants in the pevonedistat + azacitidine combination arm. In the pevonedistat + azacitidine combination arm, bacterial infection, neutrophil count decreased, and lung neoplasm malignant occurred in 1 participant each versus 0 in the single-agent arm. There were no clinically meaningful differences in the frequency of study drug-related SAEs between treatment arms. Three participants died during treatment or within 30 days after receiving the last dose of study drug. All fatal AEs were assessed by the investigator to be unrelated to pevonedistat or azacitidine treatment. One participant died from AML (single-agent pevonedistat arm); the other 2 deaths in the combination arm were due to pneumonia and acute kidney injury. There were no new fatal TEAEs that occurred since the primary CSR (data cutoff date: 16 April 2018).
主要評価項目の解析結果 / Primary Outcome Measures	薬物動態の結果： Pevonedistatを、用量25及び44 mg/m^2で21日サイクルの1、3及び5日目に1時間かけて点滴静注した。25 mg/m^2を投与した3名と44 mg/m^2を投与した7例について、Pevonedistatの薬物動態データが得られた。 Pevonedistat単剤を用量25及び44 mg/m^2で点滴静注したとき、血漿中Pevonedistat濃度は二相性に減少し、初期に急速に減少した後、より緩徐な消失相を示した。全身曝露量（AUC）は用量にほぼ比例して増加した。終末消失相の半減期（t1/2z）は平均8～9時間であった。Pevonedistatを反復投与後の蓄積性はわずかであり、推定t1/2zが約8時間という結果と整合していた。 Pevonedistatを、用量10及び25 mg/m^2で28日サイクルの1、3及び5日目に1時間かけて点滴静注するとともに、アザシチジンを用量75 mg/m^2で1～5、8及び9日目に投与した。Pevonedistat10 mg/m^2とアザシチジン75 mg/m^2を併用投与した3例、並びにPevonedistat20 mg/m^2とアザシチジン75 mg/m^2を併用投与した10例について、Pevonedistatの薬物動態データが得られた。Pevonedistatを用量10又は25 mg/m^2で点滴静注し、アザシチジン75 mg/m^2と併用投与したとき、血漿中Pevonedistat濃度は、Pevonedistat単独投与時にみられたのと同様に二相性に減少し、初期に急速に減少した後、より緩徐な消失相を示した。Pevonedistatのt1/2zは平均7～9時間であった。Pevonedistatを反復投与後の蓄積性はわずかであり、推定t1/2zが約8時間という結果と整合していた。簡潔な要約（続き）： -Pevonedistatの薬物動態特性は、検討した東アジア諸国（日本、台湾、韓国）の患者でおおむね一致していた。また、本試験の東アジア人患者における特性は、過去に欧米人患者で報告された薬物動態と同様であったことから、Pevonedistatの薬物動態は民族差による影響を受けないことが示唆された。 -アザシチジンとの併用により、Pevonedistatの曝露量に臨床的に意味のある影響はなかった。 -東アジア人患者にPevonedistatを単独投与、又はアザシチジンと併用投与したときの安全性プロファイルは、それぞれ欧米人患者における安全性プロファイルと同様であった。アザシチジンの併用によりPevonedistatの毒性が増すことはなかった。 -単独投与群の被験者では治療効果は認められなかった。併用投与群のORRは、AML患者及びHR MDS患者で55%であった（AML患者で71%、HR MDS患者で25%）。	PK Results: Pevonedistat was administered by 1-hour infusion at 25 and 44 mg/m^2 on Days 1, 3, and 5 in 21-day treatment cycles. Pevonedistat PK data were obtained from 3 patients at 25 mg/m^2 and 7 patients at 44 mg/m^2. Following IV infusion of pevonedistat as single agent at 25 and 44 mg/m^2, mean plasma concentrations of pevonedistat declined in an apparent bi-exponential manner, with an initial rapid decline followed by a slower disposition phase. the systemic pevonedistat exposures (AUC) increased in approximately dose proportional manner. The mean terminal disposition phase half-life (t1/2z) of pevonedistat was 8 to 9 hours. There was minimum accumulation following multiple dose pevonedistat administration, consistent with the estimated pevonedistat t1/2z of approximately 8 hours. Pevonedistat was administered by 1-hour IV infusion at 10 and 25 mg/m^2 on Days 1, 3, and 5 in combination with azacitidine at 75 mg/m^2 on Days 1 through 5, 8, and 9 in 28-day treatment cycles. Pevonedistat PK data were obtained from 3 participants at pevonedistat 10 mg/m^2 plus azacitidine 75 mg/m^2, and 10 participants at pevonedistat 20 mg/m^2 plus azacitidine 75 mg/m^2. Following IV infusion of pevonedistat at 10 and 25 mg/m^2 in combination with azacitidine at 75 mg/m^2, mean plasma concentrations of pevonedistat declined in an apparent bi-exponential manner, with an initial rapid decline followed by a slower disposition phase, similar to what was observed in pevonedistat PK as single agent. The mean t1/2z of pevonedistat was 7 to 9 hours. There was minimum accumulation following multiple dose pevonedistat administration, consistent with the estimated pevonedistat t1/2z of approximately 8 hours. Brief Summary (continued): -The PK properties of pevonedistat were generally consistent in participants across the East Asian countries (Japan, Taiwan and South Korea) studied. Pevonedistat PK in this study in East Asian participants was similar to that previously described in Western participants, indicating lack of ethnic sensitivity in pevonedistat PK. -Coadministration of azacitidine had no clinically meaningful impact on pevonedistat exposures. -The safety profile of single-agent pevonedistat and the safety profile of pevonedistat in combination with azacitidine in East Asian participants were similar to the safety profiles in Western patients. Addition of azacitidine to pevonedistat did not result in additional toxicity. -No responses were observed in participants in the single-agent treatment arm. The ORR in the combination arm was 55% for AML and HR MDS participants (71% for participants with AML and 25% for participants with HR MDS).
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures	有効性の結果：治療効果はORR（CR＋CRi＋PR［AMLの場合］及びCR＋PR＋HI［MDSの場合］）に基づいて判定した。AML患者の治療効果は、「revised recommendations of the IWG for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in AML」を用いて治験担当医師が判定し、MDS患者（CMMLを含む）の治療効果の評価には、骨髄異形成の効果判定基準に関するIWGの新たな勧告を用いた。治療効果評価可能集団のAML患者13例中5例（38%）にORRが認められた。1例（8%）が最良総合効果としてCRを、2例（15%）が最良総合効果としてCRiを、2例（15%）がPRを達成した。3例（23%）が最良総合効果としてSDを達成した。最良効果がCR、CRi、及びPRのすべての被験者を併用投与群の1つに登録した。4例（31%）（すべて単独投与群）は最良効果がPDであった。1例（8%）は臨床効果が得られたがPDであった。治療効果評価可能集団のMDS患者6例中1例（17%）が最良総合効果としてCR、PR、又はHIを達成した。最良総合効果として骨髄完全寛解を達成した被験者はおらず、4例（67%）が最良総合効果としてSDを達成し、1例（17%）は最良効果がPDであった。SDを達成した被験者のうち2例を各投与群に登録した。奏効期間（DOR）は、治療効果（CR又はPR）が認められた被験者において、治療効果が最初に確認された日から、治療効果が最初に確認された後、進行が確認された日、若しくは被験者が投与を中止した場合は最終疾患評価日までの期間と定義した。治療効果が認められた5例のDOR中央値は7.6ヵ月（9サイクル）であり、範囲は1～31ヵ月（2～31サイクル）であった。治療効果が認められたすべての被験者を併用投与群に登録した。全体で、19例においてSD以上の最良効果が認められた。最終データカットオフ時点（2022年3月21日）で、期間中央値は2.8ヵ月（3サイクル）であり、範囲は0～32ヵ月（1～31サイクル）であった。単独投与群では、8例においてSD以上の最良効果が認められた。SDの期間中央値は1.3ヵ月であり、範囲は0～6ヵ月であった。併用投与群では、11例においてSD以上の最良効果が認められた。SD以上の期間中央値は6.7ヵ月であり、範囲は1～32ヵ月であった。	Efficacy Results: Disease response was based on the ORR (CR + CRi + PR [for AML] and CR + PR + HI [for MDS]). Disease response was determined by the investigator using the revised recommendations of the IWG for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in AML and revised recommendations of the IWG for response criteria in myelodysplasia will be used for assessment of disease response in participants with MDS, including CMML. Of the 13 participants with AML in the response-evaluable population, an ORR was seen in 5 participants (38%); 1 participant (8%) achieved a best overall response of CR, 2 participants (15%) achieved a best overall response of CRi, and 2 participants (15%) achieved PR. Three participants (23%) achieved a best overall response of SD. All participants with a best response of CR, CRi, and PR were enrolled in one of the combination arm cohorts. Four participants (31%), all in the single-agent arm cohorts, had a best response of PD; 1 participant (8%) had clinical benefit despite PD. Of the 6 participants with MDS in the response-evaluable population; 1 participant (17%) achieved a best overall response of CR, PR, or HI. No participants achieved a best overall response of marrow complete remission, 4 participants (67%) achieved a best overall response of SD, and 1 participant (17%) had a best response of PD. Of the participants who achieved SD, 2 participants were enrolled in each of the respective treatment arms. The duration of response (DOR) was defined in participants with disease response (CR or PR) as the time between the first documentation of response and disease progression after the first documented response or, if the participant discontinues treatment, the date of last disease assessment. For the 5 participants with a response, the median DOR was 7.6 months (9 cycles) with a range of 1 to 31 months (2 to 31 cycles). All participants with a response were enrolled in the combination arm. Overall, 19 participants had a best response of SD or better; the median duration was 2.8 months (3 cycles) with a range of 0 to 32 months (1 to 31 cycles) at the time of the final data cutoff (21 March 2022). In the single-agent arm, 8 participants had a best response of SD or better. The median duration of SD or better was 1.3 months with a range of 0 to 6 months. In the combination arm, 11 participants had a best response of SD or better. The median duration of SD or better was 6.7 months with a range of 1 to 32 months.
簡潔な要約 / Brief summary	-東アジア人患者に対しPevonedistatとアザシチジンを併用する際の推奨用量は、Pevonedistat 20 mg/m^2を28日サイクルの1、3及び5日目に投与するとともに、アザシチジン75 mg/m^2を1～5、8及び9日目に投与することと決定した。 -東アジア人患者に対しPevonedistat 20 mg/m^2とアザシチジン75 mg/m^2を併用するという第2/3相推奨用量（RP2/3D）は、欧米人患者集団について決定された用量と同じである。	-The recommended clinical dose of pevonedistat in combination with azacitidine in East Asian participants was determined to be pevonedistat 20 mg/m^2 administered on Days 1, 3, and 5 plus azacitidine 75 mg/m^2 on Days 1 through 5, 8, and 9 in a 28-day cycle. -The recommended phase 2/phase 3 dose (RP2/3D) of pevonedistat 20 mg/m^2 in combination with azacitidine 75 mg/m^2 in East Asian participants was the same as determined in Western patient population.
公開予定日	2023年04月10日
出版物の掲載 / Posting of iournal publication	有	presence
初回の出版物の掲載日 / Date of the first journal publication of results	2018年06月16日
結果および出版物に関するURL / URL hyperlink(s) related to results and publications	https://library.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/215321/shang-ju.wu.phase.1.1b.study.of.pevonedistat.%28pev%29.as.a.single.agent.or.html

３　IPDシェアリング

IPDデータを共有する計画 / Plan to share IPD	有	Yes
計画の説明 / Plan description	タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ（IPD）へのアクセスを提供します（タケダのデータの共有（Data Sharing）ポリシー：https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5）。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。	Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement.

管理的事項

試験等の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日	2023年04月10日
jRCT番号	jRCT2080223194

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

試験の名称 / Scientific Title（Acronym）		急性骨髄性白血病（AML）又は骨髄異形成症候群（MDS）の成人東アジア人患者を対象としたpevonedistat（MLN4924、TAK-924）単独及びアザシチジンとの併用の第1/1b相オープン試験	A Phase 1/1b, Open-label Study of Pevonedistat (MLN4924, TAK-924) as Single Agent and in Combination With Azacitidine in Adult East Asian Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndromes (MDS)
簡易な試験の名称 / Public Title（Acronym）		成人東アジア人患者を対象としたpevonedistatの試験	A Study of Pevonedistat in Adult East Asian Participants

（２）治験責任医師等に関する事項

科学的な内容の問合せ先 Contact for Scientific Queries	氏名 / Name
	会社名・機関名 / Contact Name for Scientific Queries	武田薬品工業株式会社	Takeda Pharmaceutical Company Limited
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	臨床試験情報お問合せ窓口	Contact for Clinical Trial Information
	連絡先住所 / Address	https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/	https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6204-2111
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com

一般的な問い合わせ先 Contact for Public Queries	担当者氏名 / Name
	会社名・機関名 / Contact Name for Public Queries	武田薬品工業株式会社	Takeda Pharmaceutical Company Limited
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	臨床試験情報お問合せ窓口	Contact for Clinical Trial Information
	連絡先住所 / Address	https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/	https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6204-2111
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com

承認日 / Date of Approval by IRB		2016年03月30日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

データマネジメント担当機関
データマネジメント担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

モニタリング担当機関
モニタリング担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

監査担当機関
監査担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

統計解析担当機関
統計解析担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

研究・開発計画支援担当機関
研究・開発計画支援担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

調整・管理実務担当機関
調整・管理実務担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

その他の研究を総括する者	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属 / Affiliation
	役職
	Secondary Sponsor の該当性

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無

試験実施施設 / Examination Facility		7医療機関	7 sites

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

試験の概要 / Brief Summary		本治験の被験薬はPevonedistatである。本剤は骨髄異形成症候群（MDS）（非増殖性慢性骨髄単球性白血病［CMML］を含む）及び急性骨髄性白血病（AML）の患者を対象に単独又はアザシチジンとの併用下で投与される。本治験は、pevonedistatをアザシチジンと併用投与したときの安全性及び忍容性を評価し、第2相／第3相試験推奨用量を決定する。また、pevonedistatを単独又はアザシチジンと併用投与したときのpevonedistatの薬物動態（PK）及び治療効果を検討する。本治験の予定被験者数は約37例であり、被験者は以下の4群のうちの１つに割り付けられる。割り付けられた治験薬に関する情報は治験期間中、被験者及び治験担当医師には公開されない。被験者は、まず単剤低用量レベル（25 mg/m^2）に登録される。この用量が忍容可能な場合、被験者は単剤高容量レベル（44 mg/m^2）及び併用投与コホートに並行して登録される。 - Pevonedistat 25 mg/m^2 - Pevonedistat 44 mg/m^2 - Pevonedistat 10 mg/m^2＋アザシチジン 75 mg/m^2 併用 - Pevonedistat 20 mg/m^2＋アザシチジン 75 mg/m^2併用被験者には、pevonedistatを静脈内投与し、アザシチジンを静脈内投与又は皮下投与する。本多施設共同治験は日本、韓国及び台湾で実施され、全体の治験期間は約24ヵ月である。被験者は治験薬の最終投与から30日後又は次の抗悪性腫瘍剤（ヒドロキシウレア以外）の開始前に、安全性評価のための試験終了（EOS）来院を行う。	The drug being tested in this study is called Pevonedistat. Pevonedistat is being tested to treat people with myelodysplastic syndromes MDS (including nonproliferative chronic myelomonocytic leukemia [CMML]) and AML (acute myeloid leukaemia) as a single-agent and in combination treatment with azacitidine. This study will look at the safety and tolerability, the recommended phase 2/phase 3 dose of pevonedistat administered in combination with azacitidine, pharmacokinetics and response to treatment in participants who take single agent pevonedistat compared to participants who take pevonedistat and azacitidine. The study will enroll approximately 37 participants. Participants will be assigned into one of the four treatment groups which will remain disclosed to the patient and study doctor during the study. Participants will be first enrolled at single-agent low dose level (25 mg/m^2). If this dose is tolerable, participants will be enrolled in parallel at single-agent higher dose level (44 mg/m^2) and in combination treatment cohorts. - Pevonedistat 25 mg/m^2 - Pevonedistat 44 mg/m^2 - Pevonedistat 10 mg/m^2 and azacitidine 75 mg/m^2 combination - Pevonedistat 20 mg/m^2 and azacitidine 75 mg/m^2 combination Participants will receive pevonedistat infusion intravenously and azacitidine via intravenous or subcutaneous route. This multi-center trial will be conducted in Japan, Korea and Taiwan. The overall time to participate in this study is approximately 24 months. Participants will attend the End of Study (EOS) visit for safety, 30 days after receiving their last dose of study drug or before the start of subsequent antineoplastic therapy (other than hydroxyurea).
試験のフェーズ / Phase		1	1
第1被験者登録・組み入れ日 / Date of First Enrolment		2016年05月16日
予定試験期間（開始日）		2016年05月16日
予定試験期間（終了日）		2022年01月25日
目標症例数 / Target Sample Size		23
試験の種類 / Study Type		介入研究	Interventional
試験等のデザイン Study Design	試験のデザイン / Study Design	並行群間比較、非盲検、非無作為化、安全性	Parallel Assignment, Open Label, Non-Randomized, Safety Study
試験等のデザイン Study Design	試験の目的 / Objective	治療	treatment purpose
試験実施国・地域 / Countries / Regions of Recruitment		日本/韓国、台湾	Japan/South Korea, Taiwan
研究対象者の適格基準 Key inclusion & exclusion criteria	適格基準 / Inclusion Criteria	1. 書面による同意取得時に18歳以上（現地の規制に従った法律上の同意可能となる最低年齢以上）の東アジア人で、以下に示す単独投与群又は併用投与群の診断基準のいずれかを満たす患者（単独投与群には追加の基準が適用される）： - 男性及び女性のアジア人で、未治療のWHOの定義によるAML患者：60歳以上で、骨髄の芽球割合が30％未満かつ標準的な寛解導入療法の適応とならない患者。 - 男性及び女性のアジア人で、WHOの定義によるR/R MDS患者：IPSS-Rのvery high、high又はintermediateリスク群の基準を満たし、延命効果が確認された治癒的な標準治療が存在しないか、もはや無効となった患者。 - 男性及び女性のアジア人で、未治療のMDS 患者：IPSS-Rのvery high、high 又はintermediate リスク群の基準を満たす。 - 男性及び女性のアジア人で、WHOの定義によるCMML-2又はCMML-1の患者：IPSS-Rのvery high、high 又はintermediateリスク群の基準、を満たす患者。ただし、CMML-1患者は骨髄の芽球割合が5％以上でなければならない。 2. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status が0～1の患者 3. スクリーニング時に骨髄穿刺及び骨髄生検を受けることができる患者	1. East Asian patients aged 18 years or older (or minimum age of legal consent consistent with local regulations) when written study informed consent is obtained must meet 1 of the following diagnosis criteria for either the Single-Agent Arm or the Combination Arm (additional restrictions apply to the Single Agent Arm): - Are male and female participants with WHO-defined AML, including leukemia secondary to prior chemotherapy or resulting from an antecedent hematologic disorder, who have failed to achieve CR or who have relapsed after prior therapy (R/R) and are not candidates for potentially curative treatment, or - Are male and female participants aged 60 years or older with previously untreated AML who have bone marrow blasts <30% and who are not candidates for standard induction chemotherapy, or - Are male and female participants with WHO-defined MDS that meets the IPSS-R criteria for the very high, high, or intermediate risk group, for whom standard curative, life-prolonging treatment does not exist or is no longer effective (R/R), or - Are male and female participants with previously untreated MDS that meets the IPSS-R criteria for the very high, high, or intermediate risk group, or - Are male and female participants with WHO-defined CMML-2 or CMML-1 that meets the IPSS-R criteria for the very high, high, or intermediate risk group CMML-1 participants must have bone marrow blasts >=5%. 2. Has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. 3. Able to undergo bone marrow aspiration and biopsy at Screening.
	除外基準 / Exclusion Criteria	1. 急性前骨髄球性白血病（骨髄検体の形態学的検査、末梢血若しくは骨髄検体の蛍光in situハイブリダイゼーション若しくは細胞遺伝学的検査［t(15:17)］、又はその他の許容される分析法によって診断されたもの）又は核型がt(9;22)であるか分子生物学的所見が認められるAML 2. 前治療歴が3 ラインを超える患者（併用投与群のみ） 3. メチル化阻害剤（アザシチジン、decitabineなど）による前治療を受けたことがある患者（併用投与群のみ） 4. 造血幹細胞移植に適格な患者 5. 授乳中であるか、スクリーニング期間中に受ける血清妊娠検査又は試験1日目の治験薬の初回投与前に受ける尿妊娠検査で陽性と判定される女性患者 6. 治験薬の初回投与前14日以内に何らかの治験薬の投与を受けた患者 7. アザシチジン又はマンニトールに対して過敏症を起こしたことがある患者（併用投与群のみ） 8. 中枢神経系浸潤が判明している患者 9. 治験薬の初回投与前14日以内に抗悪性腫瘍剤の全身投与又は放射線療法を受けた患者。ただしヒドロキシウレアは除く	1. Acute promyelocytic leukemia (as diagnosed by morphologic examination of bone marrow, by fluorescent in situ hybridization or cytogenetics [t (15:17)] of peripheral blood or bone marrow, or by other accepted analysis) or AML associated with t (9;22) karyotypes or molecular. 2. More than 3 prior lines of therapy (Combination Arm only). 3. Prior therapy with hypomethylating agents (example, azacitidine, decitabine) (Combination Arm only). 4. Is eligible for a hematopoietic stem cell transplant. 5. Is a female participant who is lactating and breastfeeding or who have a positive serum pregnancy test during the screening period or a positive urine pregnancy test on Day 1 before first dose of study drug. 6. Had treatment with any investigational products within 14 days before the first dose of any study drug. 7. Has known hypersensitivity to azacitidine or mannitol (Combination Arm only). 8. Has known central nervous system involvement. 9. Had systemic antineoplastic therapy or radiotherapy within 14 days before the first dose of any study drug, except for hydroxyurea.
	適格基準：年齢（下限） / Minimum Age	18歳以上	18age old over
	適格基準：年齢（上限） / Maximum Age	上限なし	No limit
	適格基準：性別 / Gender	男性・女性	Both
疾患名 / Health Condition or Problem Studied		急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群	Leukemia, Myeloid, Acute Myelodysplastic Syndromes
対象疾患コード / Code
対象疾患キーワード / Keyword
介入の内容 / Intervention(s)		試験対象薬剤等一般的名称等：Pevonedistat 薬剤・試験薬剤：Pevonedistat 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：投与群1、コホート1；Pevonedistat 25 mg/m^2：21日の投与サイクルの1、3及び5日目にPevonedistat 25 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、その後16日間の休薬期間をおく。一般的名称等：Pevonedistat 薬剤・試験薬剤：Pevonedistat 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：投与群1、コホート2；Pevonedistat 44 mg/m^2：21日の投与サイクルの1、3及び5日目にPevonedistat 44 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、その後16日間の休薬期間をおく。一般的名称等：Pevonedistat 薬剤・試験薬剤：Pevonedistat 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：投与群2、コホート1；Pevonedistat 10 mg/m^2+ アザシチジン 75 mg/m^2：28日の投与サイクルの1、3、及び5日目にPevonedistat 10 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、1～5、8及び9日目にアザシチジン 75 mg/m^2を静脈内又は皮下投与する。その後19日間の休薬期間をおく。一般的名称等：Pevonedistat 薬剤・試験薬剤：Pevonedistat 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：投与群2、コホート2；Pevonedistat 20 mg/m^2+ アザシチジン 75 mg/m^2： 28日の投与サイクルの1、3、及び5日目にPevonedistat 20 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、1～5、8及び9日目にアザシチジン 75 mg/m^2を静脈内又は皮下投与する。その後19日間の休薬期間をおく。対象薬剤等一般的名称等：- 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：用法・用量、使用方法：-	investigational material(s) Generic name etc : Pevonedistat INN of investigational material : Pevonedistat Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Arm 1, Cohort 1; Pevonedistat 25 mg/m^2: Pevonedistat, 25 milligram per square meter (mg/m^2), 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3 and 5, followed by a rest period of 16 days, in 21-day treatment cycles. Generic name etc : Pevonedistat INN of investigational material : Pevonedistat Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Arm 1, Cohort 2; Pevonedistat 44 mg/m^2: Pevonedistat, 44 mg/m^2, 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3, and 5, followed by a rest period of 16 days, in 21-day treatment cycles. Generic name etc : Pevonedistat INN of investigational material : Pevonedistat Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Arm 2, Cohort 1; Pevonedistat 10 mg/m^2+ Azacitidine 75 mg/m^2: Pevonedistat 10 mg/m^2, 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3, and 5 and azacitidine 75 mg/m^2, on Days 1 to 5, and Days 8 and 9, intravenously or subcutaneously, followed by a rest period of 19 days, in 28-day treatment cycles. Generic name etc : Pevonedistat INN of investigational material : Pevonedistat Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Arm 2, Cohort 2; Pevonedistat 20 mg/m^2+ Azacitidine 75 mg/m^2: Pevonedistat 20 mg/m^2, 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3, and 5 and azacitidine 75 mg/m^2, on Days 1 to 5, and Days 8 and 9, intravenously or subcutaneously, followed by a rest period of 19 days, in 28-day treatment cycles. control material(s) Generic name etc : - INN of investigational material : - Therapeutic category code : Dosage and Administration for Investigational material : -
介入コード / Code
介入キーワード / Keyword
評価項目・方法：主要な評価項目 / Primary Outcome		1. Treatment-emergent adverse event（TEAE）及び重篤な有害事象が認められた被験者数評価期間：治験薬の初回投与から最終投与30日後まで：単剤投与群サイクル19まで（429日目まで）］（サイクル=21日間）；併用群［サイクル65まで（1850日目まで）］（サイクル=28日間） 2. サイクル1中に米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（NCI CTCAE）第4.03版に基づく用量制限毒性（DLT）が認められた被験者数評価期間：サイクル1（サイクル=21日間［単剤投与群］；28日間［併用群］） DLT：治験担当医師により治験薬投与との因果関係があると判断された以下の事象：適切な制吐剤の予防的投与を行ったにもかかわらず発言したGrade（G） 3以上の悪心又は嘔吐；最大限の支持療法を行ったにもかかわらず発現したG3以上の下痢；適切な鎮痛を行ったにもかかわらず発現したG3以上の関節痛／筋肉痛；その他のG3以上の非血液毒性。ただし、以下は除く：1）短期間の疲労、2）低リン酸血症；前回の投与から2日以上経過してもG2を超える血清トランスアミナーゼ及びビリルビン増加が持続；治験薬との因果関係があると判断された前述以外のG2以上の非血液毒性で、治験担当医師が本剤の減量又は中止が必要と判断するもの。以下の場合、G3以上の血液毒性（G3又は4の発熱性好中球減少症を含む）はDLTとみなす：試験治療との因果関係があると判断された毒性からの回復が不十分なことによるサイクル2開始の延期のうち、以下に該当するもの：1）白血病浸潤との関連性がないと考えられる血液毒性による4週間を超える延期。骨髄評価が必要となる場合がある。2）非血液毒性による2週間を超える延期。 3. 臨床的に意味のある臨床検査値異常がみられた被験者数評価期間：ベースラインからサイクル19まで（399日目まで）の単剤投与群（サイクル=21日間）及びサイクル65まで（1820日目まで）の併用群（サイクル=28日間） 4. Cmax：サイクル1の1日目に単独投与及びアザシチジンと併用投与する場合のPevonedistatの最高血漿中濃度評価期間：サイクル1の1日目：投与前及び投与後の複数時点（48時間後まで）（サイクル=21日間［単剤投与群］；28日間［併用群］） 5. Cmax：サイクル1の5日目に単独投与及びアザシチジンと併用投与する場合のPevonedistatの最高血漿中濃度評価期間：サイクル1の5日目：投与前及び投与後の複数時点（48時間後まで）（サイクル=21日間［単剤投与群］；28日間［併用群］） 6. AUC (0-tau)：サイクル1の5日目に単独投与及びアザシチジンと併用投与する場合のPevonedistat 1投与間隔中の血漿中濃度-時間曲線下面積評価期間：サイクル1の5日目：投与前及び投与後の複数時点（48時間後まで）（サイクル=21日間［単剤投与群］；28日間［併用群］） 7. CL：サイクル1の1日目に単独投与及びアザシチジンと併用投与する場合のPevonedistatの全身クリアランス評価期間：サイクル1の1日目：投与前及び投与後の複数時点（48時間後まで）（サイクル=21日間［単剤投与群］；28日間［併用群］） 8. CL：サイクル1の5日目に単独投与及びアザシチジンと併用投与する場合のPevonedistatの全身クリアランス評価期間：サイクル1の5日目：投与前及び投与後の複数時点（48時間後まで）（サイクル=21日間［単剤投与群］；28日間［併用群］）	1. Number of Participants Reporting one or More Treatment-emergent Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) Time Frame: From first dose through 30 days after the last dose of study drug: single agent arms (up to Cycle 19 [up to Day 429]) (Cycle=21 days); combination arms (up to Cycle 65 [up to Day 1850]) (Cycle=28 days) 2. Number of Participants With Dose Limiting Toxicities (DLTs) Based on National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03 During Cycle 1 Time Frame: Cycle 1 (Cycle length = 21 days [single agent arms]; 28 days [combination arms]) DLT: Any of following events considered possibly related to study drug(s) by investigator: Grade (G) 3 or greater nausea an emesis despite use of optimal antiemetic prophylaxis; G3 diarrhea occurred despite maximal supportive therapy; G3 arthralgia/myalgia despite use of optimal analgesia; G3 nonhematologic toxicity with exceptions: 1) Brief fatigue, 2) hypophosphatemia; Persistent elevations of transaminases/bilirubin above G2 beyond 2 days between doses; Other study drug–related nonhematologic toxicities G2 or greater, required a dose reduction/discontinuation of pevonedistat. G3 or greater hematologic toxicities, including G3 or 4 febrile neutropenia, considered DLTs if: A delay in initiation of Cycle 2 due to lack of adequate recovery from treatment-related toxicity: 1) Of more than (>) 4 weeks due to hematologic toxicity believed not related to leukemic infiltration. Bone marrow (BM) evaluation may have been required. 2) Of >2 weeks due to nonhematologic toxicities. 3. Number of Participants With Clinically Significant Abnormal Laboratory Values Time Frame: Baseline up to Cycle 19 (up to Day 399) in single agent arms (Cycle=21days) and Cycle 65 (up to Day 1820) in combination arms (Cycle=28 days) 4. Cmax: Maximum Observed Plasma Concentration for Pevonedistat When Administered Alone and in Combination With Azacitidine on Cycle 1 Day 1 Time Frame: Cycle 1 Day 1: pre-infusion and at multiple time points (up to 48 hours) post-infusion (Cycle length = 21 days [single agent arms]; 28 days [combination arms]) 5. Cmax: Maximum Observed Plasma Concentration for Pevonedistat When Administered Alone and in Combination With Azacitidine on Cycle 1 Day 5 Time Frame: Cycle 1 Day 5: pre-infusion and at multiple time points (up to 48 hours) post-infusion (Cycle length = 21 days [single agent arms]; 28 days [combination arms]) 6. AUC(0-tau): Area Under the Plasma Concentration-time Curve From Time 0 to Time tau Over the Dosing Interval for Pevonedistat When Administered Alone and in Combination With Azacitidine on Cycle 1 Day 5 Time Frame: Cycle 1 Day 5: pre-infusion and at multiple time points (up to 48 hours) post-infusion (Cycle length = 21 days [single agent arms]; 28 days [combination arms]) 7. CL: Total Clearance for Pevonedistat When Administered Alone and in Combination With Azacitidine on Cycle 1 Day 1 Time Frame: Cycle 1 Day 1: pre-infusion and at multiple time points (up to 48 hours) post-infusion (Cycle length = 21 days [single agent arms]; 28 days [combination arms]) 8. CL: Total Clearance for Pevonedistat When Administered Alone and in Combination With Azacitidine on Cycle 1 Day 5 Time Frame: Cycle 1 Day 5: pre-infusion and at multiple time points (up to 48 hours) post-infusion (Cycle length = 21 days [single agent arms]; 28 days [combination arms])
評価項目・方法：副次的な評価項目 / Secondary Outcome		1. AML患者における全奏効率（ORR）評価期間：治験薬の初回投与から最終投与30日後まで：単剤投与群サイクル19まで（429日目まで）］（サイクル=21日間）；併用群［サイクル65まで（1850日目まで）］（サイクル=28日間） AML患者におけるORRは、International Working Group（IWG）によるAMLの改訂版効果判定基準に基づき、完全寛解（CR）、CRながら血球数の回復は不完全（CRi）又は部分寛解（PR）を達成した被験者の割合と定義した。CRは形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球が1,000/ microliter（mcL）を超え、血小板数が100,000/mcL以上であると定義した。形態学的に白血病でない状態と判定するには、骨髄片（marrow spicules）が含まれる骨髄穿刺液において少なくとも有核細胞を200個以上評価（カウント）し骨髄芽球が5%未満である。CRiは化学療法後に、好中球減少症（1,000/mcL未満）又は血小板数減少症（100,000/mcL未満）を除いてすべてのCR基準を満たす被験者と定義した。PRはCRの血液学的検査値をすべて満たすが、骨髄穿刺で骨髄芽球が50%以上減少して、5～25%に収まっている場合である。 2. MDS患者におけるORR 評価期間：治験薬の初回投与から最終投与30日後まで：単剤投与群サイクル19まで（429日目まで）］（サイクル=21日間）；併用群［サイクル65まで（1850日目まで）］（サイクル=28日間） MDS患者におけるORR：IWGによるMDSの改訂版効果判定基準に基づき、CR、PR又は血液学的改善（HI）が認められた被験者の割合。CR：骨髄：骨髄芽球が5%以下で、かつすべての細胞系統の成熟が正常である；末梢血での持続的な異形成を認める：ヘモグロビン（Hgb）11 g/dL以上、血小板数10010^9/L以上、好中球数1.010^9/L以上、芽球0%。PR：投与前の異常が以下に示すものでない場合、すべてのCR基準を満たす：骨髄芽球が投与前から50%以上減少したが、依然として5%を超えている；細胞密度及び形態像に重大な異常がない。HI判定基準：赤血球に対する効果：ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上上昇した；赤血球輸血が投与前8週間の輸血数と比較して8週間当たり4単位以上減少した；血小板に対する効果：治療前の血小板数が2010^9/Lを超えていた場合、血小板数が絶対値で3010^9/L以上増加した；治療前2010^9/L未満の場合：2010^9/L超へ増加し、かつ100%以上増加した；好中球に対する効果：100%以上増加し、かつ絶対値で0.510^9/L以上増加した；HI後の進行又は再発：顆粒球又は血小板の最大値からの減少が50%未満；ヘモグロビン濃度が1.5 g/dL以上減少；輸血依存性。 3. AML患者におけるCRが認められた被験者の割合評価期間：治験薬の初回投与から最終投与30日後まで：単剤投与群サイクル19まで（429日目まで）］（サイクル=21日間）；併用群［サイクル65まで（1850日目まで）］（サイクル=28日間） CRは形態学的に白血病でない状態を達成し、かつ好中球が1,000/mcLを超え、血小板数が100,000/mcL以上であると定義した。形態学的に白血病でない状態と判定するには、骨髄片（marrow spicules）が含まれる骨髄穿刺液において少なくとも有核細胞を200個以上評価（カウント）し骨髄芽球が5%未満である。CRの評価はIWGによる効果判定基準に基づいた。 4. MDS患者におけるCRが認められた被験者の割合評価期間：治験薬の初回投与から最終投与30日後まで：単剤投与群サイクル19まで（429日目まで）］（サイクル=21日間）；併用群［サイクル65まで（1850日目まで）］（サイクル=28日間） CRは以下を示す被験者と定義した：骨髄：骨髄芽球が5%以下で、かつすべての細胞系統の成熟が正常である；末梢血での持続的な異形成を認める：ヘモグロビン（Hgb）11 g/dL以上、血小板数10010^9/L以上、好中球数1.0*10^9/L以上、芽球0%。CRの評価はIWGによる効果判定基準に基づいた。	1. Overall Response Rate (ORR) for Participants With AML Time Frame: From first dose up to 30 days after last dose of study drug or before start of subsequent antineoplastic therapy, whichever comes earlier up to Cycle 19 (up to Day 429, single agent)(Cycle=21 days) and Cycle 65 (up to Day 1850, combination)(Cycle=28 days) ORR for AML was defined as the percentage of participants with a complete remission (CR), CR with incomplete blood count recovery (CRi), or partial remission (PR) based on Modified International Working Group (IWG) Response Criteria for AML. CR was defined as participant achieved the morphologic leukemia-free state and had an absolute neutrophil count (ANC) of more than 1,000 per microliter (/mcL) and platelets of greater than or equal to (>=) 100,000/mcL. A morphologic leukemia-free state requires less than (<) 5 percent (%) blasts in an aspirate sample with marrow spicules and with a count of at least 200 nucleated cells. CRi was, after chemotherapy, some participants who fulfilled all of the criteria for CR except for residual neutropenia (<1,000/mcL) or thrombocytopenia (<100,000/mcL). PR designation required all the hematologic values for a CR but with a decrease of at least 50% in the percentage of blasts to between 5% and 25% in the bone marrow aspirate. 2. ORR for Participants With MDS Time Frame: From first dose up to 30 days after last dose of study drug or before start of subsequent antineoplastic therapy, whichever comes earlier up to Cycle 19 (up to Day 429, single agent)(Cycle=21 days) and Cycle 65 (up to Day 1850, combination)(Cycle=28 days) ORR for MDS: Percentage of participants with CR, PR or hematologic improvement(HI) based on IWG Response Criteria. CR: BM:<=5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines; persistent dysplasia noted peripheral blood: hemoglobin (Hgb)>=11 gram per deciliter (g/dL), platelets>=10010^9/L), neutrophils >=1.010^9/L, blasts 0%. PR:CR criteria if abnormal before treatment except: BM blasts decreased by >=50% from pretreatment but still>5%; cellularity, morphology not relevant. HI criteria: Erythroid response:Hgb up by >=1.5 g/dL; transfused RBC reduced by at least 4 red blood cell (RBC) transfusions/8 weeks comparatively last 8 weeks; Platelet response: Increase of >=3010^9/L for participants starting with >2010^9/L platelets; increase from <2010^9/L to >2010^9/L and by 100%; Neutrophil response: At least 100% and absolute increase >0.510^9/L; Progression/relapse after HI: Granulocytes/platelets decreased by 50% from maximum; Hgb reduced by >=1.5 g/dL; transfusion dependence. 3. Percentage of Participants With CR for Participants With AML Time Frame: From first dose up to 30 days after last dose of study drug or before start of subsequent antineoplastic therapy, whichever comes earlier up to Cycle 19 (up to Day 429, single agent)(Cycle=21 days) and Cycle 65 (up to Day 1850, combination)(Cycle=28 days) CR was defined as participant achieved the morphologic leukemia-free state and had an ANC of more than 1,000/mcL and platelets of >=100,000/mcL. A morphologic leukemia-free state requires <5% blasts in an aspirate sample with marrow spicules and with a count of at least 200 nucleated cells. CR assessment was based on IWG Response Criteria. 4. Percentage of Participants With CR for Participants With MDS Time Frame: From first dose up to 30 days after last dose of study drug or before start of subsequent antineoplastic therapy, whichever comes earlier up to Cycle 19 (up to Day 429, single agent)(Cycle=21 days) and Cycle 65 (up to Day 1850, combination)(Cycle=28 days) CR was defined as participant with bone marrow: less than or equal to (<=) 5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines; persistent dysplasia was noted peripheral blood: Hgb >=11 g/dL, platelets >=10010^9/L, neutrophils >=1.0*10^9 per liter (/L), blasts 0%. CR assessment was based on IWG Response Criteria.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

試験対象薬剤等 / Investigational Material			医薬品	medicine
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	投与群1、コホート1；Pevonedistat 25 mg/m^2：21日の投与サイクルの1、3及び5日目にPevonedistat 25 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、その後16日間の休薬期間をおく。	Arm 1, Cohort 1; Pevonedistat 25 mg/m^2: Pevonedistat, 25 milligram per square meter (mg/m^2), 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3 and 5, followed by a rest period of 16 days, in 21-day treatment cycles.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	投与群1、コホート2；Pevonedistat 44 mg/m^2：21日の投与サイクルの1、3及び5日目にPevonedistat 44 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、その後16日間の休薬期間をおく。	Arm 1, Cohort 2; Pevonedistat 44 mg/m^2: Pevonedistat, 44 mg/m^2, 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3, and 5, followed by a rest period of 16 days, in 21-day treatment cycles.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	投与群2、コホート1；Pevonedistat 10 mg/m^2+ アザシチジン 75 mg/m^2：28日の投与サイクルの1、3、及び5日目にPevonedistat 10 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、1～5、8及び9日目にアザシチジン 75 mg/m^2を静脈内又は皮下投与する。その後19日間の休薬期間をおく。	Arm 2, Cohort 1; Pevonedistat 10 mg/m^2+ Azacitidine 75 mg/m^2: Pevonedistat 10 mg/m^2, 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3, and 5 and azacitidine 75 mg/m^2, on Days 1 to 5, and Days 8 and 9, intravenously or subcutaneously, followed by a rest period of 19 days, in 28-day treatment cycles.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Pevonedistat	Pevonedistat
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	投与群2、コホート2；Pevonedistat 20 mg/m^2+ アザシチジン 75 mg/m^2： 28日の投与サイクルの1、3、及び5日目にPevonedistat 20 mg/m^2を60分かけて静脈内投与し、1～5、8及び9日目にアザシチジン 75 mg/m^2を静脈内又は皮下投与する。その後19日間の休薬期間をおく。	Arm 2, Cohort 2; Pevonedistat 20 mg/m^2+ Azacitidine 75 mg/m^2: Pevonedistat 20 mg/m^2, 60-minute infusion, intravenously, on Days 1, 3, and 5 and azacitidine 75 mg/m^2, on Days 1 to 5, and Days 8 and 9, intravenously or subcutaneously, followed by a rest period of 19 days, in 28-day treatment cycles.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	-	-
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	-	-

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

監査の実施予定の有無

（２）試験等の進捗状況


被験者募集状況 / Recruitment Status	参加募集終了	completed
試験の現状 / Study Status	試験完了	completed
主たる評価項目に係る研究成果 / Summary Results (Primary Outcome Results)

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

研究対象者への補償の有無
補償の内容	保険への加入の有無
	保険の補償内容
	保険以外の補償の内容

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

試験実施者	武田薬品工業株式会社
Primary Sponsor	Takeda Pharmaceutical Company Limited

共同開発者	Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Secondary Sponsor	Millennium Pharmaceuticals, Inc.
契約締結の有無
契約締結日
物品提供の有無
物品提供の内容
役務提供の有無
役務提供の内容

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

組織名称 / Name of Funding Organization	-	-
研究費の名称 / Name of Research Funding	-	-

６　IRBの名称等

名称 / Name of IRB	国立大学法人群馬大学　治験審査委員会	Gunma University IRB
住所 / Address of IRB	群馬県前橋市昭和町3-39-15	3-39-15 Showa-machi, Maebashi-shi, Gunma, Japan
電話番号 / Phone Number of IRB	-
Eメールアドレス / E-mail Address of IRB	-
審査の状況 / Status of IRB Review	承認	approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

他の登録機関 / Other Registries	有	presence
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	NCT02782468
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	ClinicalTrials.gov	ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	JapicCTI-163249
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

備考	国際共同研究
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等
	遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15年法律第97号）の対象となる薬物を用いる試験等
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等

（５）全体を通しての補足事項等

関連の試験番号とその名称 / Related Study ID Number and Its Name		Universal Trial Number: U1111-1166-8630 Takeda Study ID: Pevonedistat-1012	Universal Trial Number: U1111-1166-8630 Takeda Study ID: Pevonedistat-1012
その他 / Other
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） Related Information(e.c. package insert for existing medicine)	名称 / Name
	URL
	上記情報の簡易的な説明 / Brief Description

添付書類

2-1 その他の添付資料１		設定されていません
2-2 その他の添付資料２		設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

1-1 試験のプロトコールファイル：URL / URL link to protocol file(s)
1-1 試験プロトコールファイル：アップロード / Protocol File(s)：Upload	設定されていません	Pevonedistat-1012-PRT-Redacted.pdf
1-1 試験のプロトコールファイル：版 / Version of protocol file(s)	Version 4
1-1 試験のプロトコールファイル：日付 / Date of protocol file(s)	2017年06月23日
2-1 その他の添付資料１	設定されていません
2-1 その他の添付資料２	設定されていません

変更履歴

種別	公表日
終了	令和5年4月10日	(当画面)	変更内容
変更	令和4年1月19日	詳細	変更内容
変更	令和2年11月4日	詳細	変更内容
変更	令和2年6月17日	詳細	変更内容
変更	令和元年12月6日	詳細	変更内容
変更	平成30年12月17日	詳細	変更内容
変更	平成30年6月29日	詳細	変更内容
変更	平成30年6月29日	詳細	変更内容
変更	平成30年2月8日	詳細	変更内容
変更	平成30年2月8日	詳細	変更内容
変更	平成29年6月23日	詳細	変更内容
変更	平成29年6月23日	詳細	変更内容
変更	平成28年5月11日	詳細	変更内容
新規登録	平成28年5月11日	詳細

変更履歴一覧トップ画面

総括報告書の概要

管理的事項

２ 結果の要約

３ IPDシェアリング

管理的事項

１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３ 試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５ 依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６ IRBの名称等

７ その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

６　IRBの名称等

７　その他の事項