臨床研究等提出・公開システム
臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)
| 企業治験 | ||
| 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない | ||
| 平成27年4月16日 | ||
| 令和5年8月25日 | ||
| 令和4年8月26日 | ||
| 幹細胞移植歴のない初発の多発性骨髄腫患者を対象とした一次治療後の経口Ixazomib維持療法の第3相ランダム化プラセボ対照二重盲検試験 | ||
| 幹細胞移植歴のない初発の多発性骨髄腫患者を対象とした経口Ixazomib維持療法の臨床試験 | ||
| 武田薬品工業株式会社 | ||
| 本治験の被験薬はIxazomib citrateである。Ixazomib citrateは、一次治療で奏効が認められた、幹細胞移植（SCT）歴のない初発の多発性骨髄腫（NDMM）患者を対象に病勢進行を遅らせるため又は全生存期間を改善するために投与される。本治験はIxazomib citrateの病勢進行及び全生存期間に及ぼす有効性を検討する為に実施する。 本治験の予定被験者数は約700例であり、被験者は以下の2群のうちの1つにランダムに割付けられる。割り付けられた治験薬に関する情報は治験実施中に被験者及び治験担当医師には（医学上緊急でない限り）知らされない： - Ixazomib 3 mg - プラセボ（偽薬）-被験薬と見た目は同じだが、有効成分を含まない すべての被験者は1サイクル28日のうち、1日目、8日目及び15日目に治験薬1カプセルを最長26サイクルまで服用する。 本多施設共同治験は全世界で実施され、治験期間はおよそ76～104ヶ月である。被験者は投与期間中に28回来院し、追跡調査として次治療開始まで4週間毎に来院する。最終来院後は12週間毎に電話で追跡調査を受ける。 |
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| 3 | ||
| 多発性骨髄腫 | ||
| 参加募集終了 | ||
| Ixazomib、Placebo | ||
| ニンラーロカプセル | ||
| 災害医療センター治験審査委員会 | ||
総括報告書の概要
総括報告書の概要
管理的事項
管理的事項
| 2023年08月25日 | ||
２ 結果の要約
２ 結果の要約
| 2022年08月26日 | ||
| 706 | ||
| / | 人口統計学的特性は、ixazomib群とプラセボ群との間で類似していた。全体の年齢の中央値は73.0歳であり、年齢の分布は2つの投与群間で均衡していた。男性被験者が試験対象集団の53%を占めており、被験者の79%が白人であった。アジア人は試験対象集団の14%を構成し、中でも割合が高かったのは日本人（5%）、中国人（4%）及び韓国人（4%）であった。 被験者がSCT非適応となった理由は複数存在することが考えられた。全体として、SCT非適応と判断された理由は、年齢（87%）、併存疾患（9%）、大量化学療法に不耐（7%）及び治験責任医師等による移植不適当の判断（2%）であった。Frailty statusの分布は2つの投与群間で均衡しており、全体で患者の40%がfit、35%がunfit、24%がfrailに分類された。 導入療法は2つの投与群間で類似しており、被験者の寛解導入レジメンに含まれた薬剤は、コルチコステロイド（99%超）、プロテアソーム阻害剤（PI）（82%）、アルキル化剤（77%）及び免疫調節剤（33%）であった。導入療法の開始からixazomib又はプラセボの初回投与までの期間の中央値は9.5ヵ月であった。 試験対象集団の17%に高リスクの染色体異常が認められた。高リスクの異常が認められた被験者内でixazomib群の被験者をプラセボ群の被験者と比較すると、その他の異常の有無を問わない17p欠失の割合が高く（58% vs 42%）、t(4;14)のみの割合が低かった（38% vs 52%）。以上の被験者に加えて被験者の17%［全体で241名（34%）］を拡大高リスク群に組み入れた。拡大高リスク群の被験者241名中119名（49%）でampl lqのみが認められた。 各層別因子に基づく被験者の分布は、2つの投与群間で均衡していた。 |
Demographic characteristics were similar between the ixazomib and placebo arms. The overall median age was 73.0 years, and the age distribution was well balanced in the 2 treatment arms. Male patients comprised 53% of the study population and 79% of patients were white. Asians comprised 14% of the study population, with the greatest proportions being Japanese (5%), Chinese (4%), and Korean (4%). Patients could have had more than 1 reason why they were not eligible for SCT. Overall, 87% of the patients were ineligible for SCT because of their age; 9% because of evidence of comorbidity; 7% because they were unable to tolerate high-dose intensive chemotherapy regimens, and 2% because they were not considered for transplantation by the investigator. The distribution of frailty status was well balanced in the 2 treatment arms; overall, 40% of the patients were considered to be fit, 35% were unfit, and 24% were frail. Induction therapy was similar in the 2 treatment arms; the induction regimen contained a corticosteroid in >99% of patients, a proteasome inhibitor (PI) in 82% of patients, an alkylator in 77% of patients, and an immunomodulatory drug in 33% of patients. The median time from initiation of induction therapy to first dose of ixazomib or placebo was 9.5 months. Seventeen percent of the study population had high-risk cytogenetic abnormalities. Among patients with high-risk abnormalities, compared to patients in the placebo arm, a higher proportion of patients in the ixazomib arm had del(17), with or without other abnormalities (58% vs 42%), and a lower proportion of ixazomib patients had t(4;14) only (38% vs 52%). An additional 17% of patients (total of 241 patients [34%]) were included in the expanded high risk group; of the 241 patients in the expanded high-risk group, 119 (49%) had ampl lq only. Patients were proportionally distributed between the 2 treatment arms based on the stratification factors. |
| / | 主たる評価項目に係る研究成果：その他の添付資料を参照 2015年4月23日から2018年10月8日までに、34ヵ国の治験実施医療機関187施設において被験者計706例をランダム化し、3:2の比率でixazomib群又はプラセボ群に割り付けた。その結果、425例がixazomib群、281例がプラセボ群にランダム割り付けされた。C16021試験の最終解析（FA）時点で全被験者が試験を終了している。被験者の25%が治験実施計画書で規定された最大サイクル数を完了し、残りの75%は治験薬の投与を中止した。その主な理由はPD（IMWG基準で定義される、57%）又は有害事象（9%）であった。治験実施計画書で規定された最大サイクル数を完了した被験者の割合は、ixazomib群の方がプラセボ群より高く（28% vs 20%）、治験薬の投与を中止した被験者の割合は低かった（72% vs 80%）。PDにより治験薬の投与を早期に中止した被験者の割合は、ixazomib群の方がプラセボ群よりも低かった（50% vs 68%）。 |
Primary Outcome Results; Refer to attached file on this record. Between 23 April 2015 and 08 October 2018, a total of 706 patients were randomized to ixazomib or placebo in a 3:2 ratio at 187 study centers in 34 countries; 425 patients were randomized to receive ixazomib and 281 patients were randomized to receive placebo. All patients are off study as of this FA for Study C16021; 25% of patients completed the maximum number of cycles per protocol; the remaining 75% discontinued study treatment, most commonly for PD (as defined per IMWG criteria, 57%) or AE (9%). Compared to patients in the placebo arm, a greater percentage of patients in the ixazomib arm completed the maximum number of cycles per protocol (28% vs 20%) and a lower percentage of ixazomib patients had discontinued study treatment (72% vs 80%). A lower percentage of patients in the ixazomib arm than in the placebo arm discontinued study treatment early for PD (50% vs 68%). |
| / | 主たる評価項目に係る研究成果：その他の添付資料を参照 予想外ではないが、治験薬投与開始後に発現した有害事象（TEAE）の全体的な発現率はixazomib群の方がプラセボ群よりも高かった。ixazomib群の発現率が5パーセントポイント以上高かったTEAE （基本語）は、悪心、嘔吐、下痢、末梢性感覚ニューロパチー、発熱、斑状丘疹状皮疹であった。 Grade 3以上のTEAEの発現率はixazomib群の方がプラセボ群よりも高かったが、 基本語別の発現率は両群間で概ね同程度であった。ixazomib群で最も多く発現したGrade 3以上のTEAEは肺炎であり、両群での肺炎の発現率は同程度であった。Grade 4のTEAE発現は稀であり、全体的な発現率は両群間で同程度であった。 治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断されたTEAEの発現率は、ixazomib群の方がプラセボ群よりも高かった（67% vs 41%）。いずれかの群で5%以上に認められた治験薬との因果関係があると判断されたTEAE（基本語）は、悪心、嘔吐、下痢、末梢性感覚ニューロパチー、疲労、斑状丘疹状皮疹、食欲減退であった。 試験中にixazomib群で11例（2.6%）、プラセボ群で6例（2.2%）が死亡した。ixazomib群の11例中7例の死因が感染症であり、うち1例は治験薬との因果関係があると判断された敗血症のTEAEにより死亡した。 重篤な有害事象の発現率はixazomib群の方がプラセボ群よりも高かったが（24% vs 17%）、基本語別の重篤な有害事象の発現率は同程度であった。最も多く報告された重篤な有害事象（基本語）は肺炎であった（ixazomib群4%、プラセボ群1%未満）。治験薬との因果関係があると判断された重篤な有害事象はixazomib群で6%、プラセボ群で1%に発現した。 用量変更（減量、延期又は中止）に至ったTEAEの発現率は、ixazomib群の方がプラセボ群よりも高かった（49% vs 24%）。ixazomib又はプラセボの投与中止に至ったTEAE（基本語別）の発現率は、両群間で概ね同程度であった。 SOC「感染症および寄生虫症」に分類されるTEAEの発現率は、ixazomib群の方がプラセボ群よりも高かった（49% vs 38%）。高位語「下気道および肺感染」によって定義されるTEAEの発現率は、ixazomib群（13%）の方がプラセボ群（8%）よりも高かった。しかし、帯状疱疹の発現率は、両群間で同程度であった（ixazomib群3%、プラセボ群1%未満）。 新規原発性腫瘍（NPM）の累積発現率はixazomib群とプラセボ群との間で同程度であり（各8%）、治験薬投与期間中に発現したNPMの大部分が固形腫瘍（非造血器悪性腫瘍及び非黒色腫皮膚癌）であった（ixazomib群4%、プラセボ群3%）。 ixazomib群及びプラセボ群のいずれにおいても、臨床検査値の治験登録時からの平均変化量の推移に臨床的な重要性は概して認められなかった。リンパ球数低値を除き、試験期間中に生化学的検査及び血液学的検査がGrade 0、1又は2から最悪値でGrade 3又は4へと変化した被験者の割合は、ixazomib群とプラセボ群との間で同程度であった。Hy's lawの基準に該当した被験者はいなかった。両群において臨床検査所見と関連するTEAEは稀であった。バイタルサインの治験登録時からの平均変化量の推移に臨床的な重要性は認められなかった。 |
Primary Outcome Results; Refer to attached file on this record. Not unexpectedly, the overall incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) was higher in the ixazomib arm than the placebo arm. TEAE Preferred Terms (PTs) experienced by >=5 percentage points more patients in the ixazomib arm were nausea, vomiting, diarrhoea, peripheral sensory neuropathy, pyrexia, and rash maculo-papular. The incidence of Grade >=3 TEAEs was higher in the ixazomib arm compared with the placebo arm; however, the incidences by PT were generally similar between arms. Pneumonia was the most common Grade >=3 TEAE in the ixazomib arm and was experienced by a similar incidence of patients in the 2 arms. Grade 4 TEAEs were infrequent, with a similar overall incidence between arms. The incidence of treatment-related TEAEs (as determined by the investigator) was higher in the ixazomib arm than in the placebo arm (67% vs 41%). Treatment-related TEAEs occurring in >=5% of patients in either arm by PT were nausea, vomiting, diarrhoea, peripheral sensory neuropathy, fatigue, rash maculo-papular, and decreased appetite. Eleven patients (2.6%) in the ixazomib arm and 6 patients (2.2%) in the placebo arm died on-study. In the ixazomib arm, 7 of the 11 deaths were due to infections, including 1 patient who died due to a treatment-related TEAE of sepsis. The incidence of serious adverse events (SAEs) was higher in the ixazomib arm compared with the placebo arm (24% vs 17%); however, the percentages of patients with SAEs by PT were similar. Pneumonia was the most commonly reported SAE PT (4% ixazomib, <1% placebo). Six percent of patients in the ixazomib arm and 1% of patients in the placebo arm experienced treatment-related SAEs. The overall incidence of TEAEs resulting in dose modification (ie, dose reduction, dose delay, or discontinuation) was greater in the ixazomib arm compared with the placebo arm (49% vs 24%). The incidences of TEAEs resulting in discontinuation of ixazomib or placebo by PT were generally similar between arms. TEAEs within the infections and infestations System Organ Class were experienced by a higher percentage of patients in the ixazomib arm than the placebo arm (49% vs 38%). Within the lower respiratory tract and lung infections High Level Term, the incidence of TEAEs was higher in the ixazomib arm (13%) than the placebo arm (8%). However, the percentages of patients with herpes zoster (3% ixazomib, <1% placebo) were similar between arms. The cumulative incidence of NPMs in the ixazomib and placebo arms was the same (8% each), with most patients with on-treatment NPMs having solid tumor (non-hematologic non-skin malignancies) (4% ixazomib, 3% placebo). Mean changes in laboratory values from study entry over time were generally not clinically significant in either the ixazomib or placebo arm. With the exception of low lymphocyte values, similar percentages of patients in the ixazomib arm and placebo arm experienced shifts from Grade 0, 1, or 2 to a worst value of Grade 3 or 4 in serum chemistry and hematology parameters during the study. No patient met the criteria for Hy's law. TEAEs related to laboratory findings were infrequent in both arms. Mean changes in vital sign parameters from study entry over time were not clinically significant. |
| / | SCTを受けなかったNDMM被験者のITT対象集団において、ixazomibは主要評価項目であるIRCが評価したPFSを達成した。Ixazomib維持療法によってリスクが34%軽減したが、これはプラセボと比較してPFSが52%改善したことを表している（HR=0.659）。PFS改善には統計的な有意性（p<0.001）及び臨床的な意義が認められ、PFSの中央値はixazomib群で17.4ヵ月、プラセボ群で9.4ヵ月であった。事前に規定した有意性の閾値を超えており、ixazomib群のプラセボ群に対する統計的有意性が認められたことから、治験実施計画書に従い、本解析は統計的検定を目的としたPFSのFAとされた。 IRCが評価したixazomib維持療法のベネフィットは、治験責任医師等の評価による同様のベネフィット（HR=0.694、p<0.001、PFSの中央値：16.6ヵ月 vs 10.6ヵ月）で裏付けられた。別の打ち切り規則を用いたPFSの感度解析でも、主要評価項目の解析と一致した結果が認められ、プラセボ群と比較すると、ixazomib群でPFSの中央値が47%～51%有意に改善し、臨床的に意義のある延長が示された（HR=0.662～0.681、p<0.001）。導入療法の日を基準とすると、ixazomib維持療法ではプラセボと比較してPFSが54%改善した（HR=0.650、p<0.001）。 PFSの正式な検定が可能になるように、事前に規定した3つの部分集団について両側α=0.01で第一種の過誤確率を制御した。導入療法の最良効果がCR又はVGPRであった被験者において、ixazomib群のPFSの中央値はプラセボ群よりも1年以上長く（25.6ヵ月 vs 12.9ヵ月）、臨床的に意義があり、かつ統計的に有意な差が認められた（HR=0.586、p<0.001）。プラセボとの有意差を認める統計的な閾値に達しなかったとはいえ、その他2つの事前に規定した部分集団についてもPFSベネフィットが認められた（一次治療前のISS stage III：HR=0.695、p=0.030、75歳以上の被験者：HR=0.738、p=0.060）。 予想されたように、治験登録時にMRD陰性であった被験者（N=70）では、治験登録時にMRD陽性であった被験者（N=294）に比べてPFSが延長した。治験登録時にMRD陽性であった被験者では、ixazomib維持療法によって残存病変が抑制され、PFSが延長した（HR=0.582、p=0.001）。治験登録時にMRD陰性の少数の被験者において、PFSは2つの投与群間で同程度であった。 層別因子、患者背景、疾患特性及び細胞遺伝学的リスクによって規定した45の部分集団において、45通りの比較のうち42の比較でPFSのHRが1未満であり、ixazomib維持療法による改善がプラセボを上回ることが示された。性別、年齢群、地域、Frailty status、ISS stage及び導入療法の奏効を問わず、ixazomib維持療法によってPFSが延長した。また、PIへの曝露歴の有無及び免疫調節剤への曝露歴の有無を問わず、ixazomib維持療法によってPFSが延長した。ただし、統計的有意性の検出力を得られた3つの部分集団を除き、慎重に結果を解釈する必要がある 簡潔な要約： MMの治療パラダイムの進歩により、SCT非適応とされるNDMM患者を対象とした維持療法は効果的な治療選択肢となる可能性がある。特に、現時点で欧米諸国において承認された唯一の維持療法薬であるレナリドミドは、大量化学療法に続くSCT非適応とされる患者の維持療法として承認されておらず、かつ、毒性及びNPMが懸念されるため、全ての患者に必ずしも適切とはいえない。そのため、患者の継続的な病勢コントロールを実現するとともにHRQoLを維持する新しい維持療法薬が必要とされている。 C16021試験は、SCTの候補とされなかったNDMM患者を対象に、導入療法後に固定期間にわたりixazomib維持療法を施行したときのPFSを、保健当局が重点的かつ客観的に評価できるようにデザインされた。さらに、副目的としてOS、HRQoL、PFS2及び安全性を評価した。ixazomib維持療法はPFSを延長しただけでなく、忍容性が良好であり、望ましいベネフィット・リスクプロファイルが認められた。PFSの改善に加え、両群においてHRQoLが維持されたことは、ixazomib維持療法による実薬投与がHRQoLに悪影響をもたらさなかったことを示している。心臓、肝臓、神経系、腎臓及び血液学的イベントに対する安全性の懸念はなく、NPMリスクの増大もなかった。しかし、ixazomib維持療法では、OS及びPFS2に対して臨床的に意義のある治療効果は認められなかった。 OS及びPFS2に対して臨床的に意義のある治療効果は認められなかったが、ixazomibは、依然としてMM患者及び医師の両者にとって重要な治療選択肢である。ixazomibは最初かつ唯一の経口PIであり、患者は長期間にわたり在宅で安全かつ簡便に服用できる。 |
In patients with NDMM who did not receive SCT, ixazomib met the primary endpoint of IRC assessed PFS in the ITT population. Ixazomib maintenance provided a 34% risk reduction, corresponding to a 52% improvement in PFS compared with placebo (HR = 0.659). The PFS improvement was statistically significant (p <0.001) and clinically meaningful, with median PFS of 17.4 months in the ixazomib arm and 9.4 months in the placebo arm. Per protocol, this was the FA of PFS for statistical testing purpose because the prespecified significance boundary was crossed, demonstrating statistical significance of the ixazomib arm compared to the placebo arm. The IRC-assessed benefit of ixazomib maintenance was supported by similar investigator-assessed benefit: HR = 0.694; p <0.001; median PFS of 16.6 months versus 10.6 months. Sensitivity analyses of PFS using different censoring rules were consistent with the primary endpoint analysis, with significant improvements ranging from 47% to 51% and clinically meaningful prolonged median PFS in the ixazomib arm compared with the placebo arm (HRs = 0.662 to 0.681; p <0.001). When landmarked to the date of induction therapy, ixazomib maintenance provided a 54% improvement in PFS compared with placebo (HR = 0.650; p <0.001). Three prespecified subgroups were type I error-controlled, with 2-sided alpha = 0.01, to enable formal testing of PFS. Among patients who had a best response of CR or VGPR to induction therapy, the median PFS was more than 1 year longer in the ixazomib arm than in the placebo arm (25.6 months vs 12.9 months), a clinically meaningful and statistically significant (HR = 0.586; p <0.001) difference. Although the differences did not meet the statistical threshold to claim significance over placebo, a PFS benefit was also observed for the other 2 prespecified subgroups: patients with ISS stage III disease before initial therapy (HR = 0.695; p = 0.030) and patients aged >=75 years (HR = 0.738; p = 0.060). As would be expected, patients who were MRD- at study entry (N = 70) had prolonged PFS compared to patients who were known MRD+ at study entry (N = 294). In patients who were MRD+ at study entry, ixazomib maintenance suppressed residual disease and prolonged PFS (HR = 0.582; p = 0.001). PFS was similar in the 2 treatment arms among the few patients who were MRD- at study entry. Among 45 subgroups defined by stratification factors, demographics, disease characteristics, and cytogenetic risks, the HRs for PFS were <1 in 42 of 45 comparisons, indicating greater improvement with ixazomib maintenance over placebo. Ixazomib maintenance prolonged PFS regardless of sex, age category, region, frailty status, ISS disease stage, or response to induction therapy; ixazomib maintenance prolonged PFS in patients with and without prior exposure to PIs and with and without prior exposure to immunomodulatory drugs. However, with the exception of the 3 subgroups that were powered for statistical significance, results should be interpreted with caution. Brief summary: With the evolving treatment paradigm of multiple myeloma (MM), maintenance therapy for patients with NDMM who are ineligible for SCT may be an effective treatment option. Notably, the only currently approved maintenance therapy in Western countries, lenalidomide, is not approved as maintenance for patients who are ineligible for highdose therapy followed by SCT and is not suitable for all patients due to toxicity and NPM concerns. New maintenance agents are needed to offer patients continuous disease control while maintaining their HRQOL. Study C16021 was designed in alignment with health authorities to primarily and objectively evaluate PFS in patients with NDMM who were not candidates for SCT who were treated with ixazomib maintenance for a fixed duration following induction therapy. In addition, OS, HRQOL, PFS2, and safety were evaluated as secondary objectives. Ixazomib maintenance therapy resulted in prolonged PFS, was well-tolerated, and had a favorable benefit-risk profile. In addition to improvement in PFS, HRQOL was maintained in both arms, indicating active treatment with ixazomib maintenance did not have an adverse impact on HRQOL. There were no safety concerns for cardiac, liver, nervous system, renal, or hematologic events and there was no increased risk of NPM. However, no clinically significant OS or PFS2 benefit was shown with ixazomib maintenance therapy. Although no clinically meaningful benefit was shown for OS and PFS2, ixazomib still represents an important therapeutic option for patients with MM and for physicians. Ixazomib is the first and only oral PI, and patients can safely and conveniently take it at home for prolonged periods of time. |
| 副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures | 主たる評価項目に係る研究成果：その他の添付資料を参照 有効性の結果： -- OS 幹細胞移植（SCT）歴のない初発の多発性骨髄腫（NDMM）患者では、ixazomibはITT対象集団において重要な副次的評価項目であるOSを達成しなかった。死亡299例［ITT対象集団の42%；ixazomib群184例（43%）、プラセボ群115例（41%）］において、OSの中央値はixazomib群で64.8ヵ月、プラセボ群で69.5ヵ月であった（HR=1.090、95% CI：0.861, 1.381、p=0.473）。次治療について両群間で調整した後、事前に規定したMarginal Structural Model法及びInverse Probability of Censoring Weighted法を用いて解析したが、OSに対して統計的に有意な効果は示されなかった。さらに、次治療で調整した追加解析においても、ixazomib群とプラセボ群の間でOSに有意差は認められなかった。しかし、次治療のいずれかのラインでプロテアソーム阻害薬（PI）を投与した場合、OSはプラセボ群の方が良好な傾向を示し、OSの中央値はixazomib群で53.5ヵ月、プラセボ群で59.7ヵ月であった（HR=1.046、95% CI：0.722, 1.515、p=0.812）。被験者が二次治療でPI投与を受けた場合、OSはプラセボ群の方が良好な傾向を示し、OSの中央値はixazomib群で64.7ヵ月、プラセボ群で60.1ヵ月であった（HR=1.177、95% CI：0.749, 1.849、p=0.480）。PI投与以外の二次治療を受けた被験者における解析では、OSはixazomib群の方がプラセボ群よりも良好な傾向が認められた。二次治療においてPIを含まないレジメンを受けた被験者のOSの中央値は、ixazomib群で57.1ヵ月、プラセボ群で55.1ヵ月であった（HR=0.928、95% CI：0.672, 1.283、p=0.653）。 -- 後続の抗悪性腫瘍療法 FAのデータカットオフ日時点で、プラセボ群と同じ割合の被験者がixazomib群においても後続の抗悪性腫瘍療法を開始した（各72%）。次治療を受けた被験者では、ixazomib群とプラセボ群で、PI、免疫調節薬、アルキル化薬、コルチコステロイド及びモノクローナル抗体の使用は同程度又は同様であった。ixazomib維持療法は次治療開始までの期間を延長し、次治療開始までの期間の中央値はixazomib群で22.1ヵ月、プラセボ群で16.5ヵ月であった（HR=0.881、95% CI：0.734, 1.058、p=0.174）。次治療終了までの期間の中央値は、ixazomib群で32.3ヵ月、プラセボ群で30.6ヵ月であった（HR=0.928、95% CI：0.756, 1.138、p=0.472）。次治療の期間の中央値は、ixazomib群で10.9ヵ月、プラセボ群で14.8ヵ月であった（HR=1.160、95% CI：0.945, 1.425）。 -- PFS2 治験責任医師が評価したPFS2を解析し、治療効果の頑健性を評価した。PFS2イベントの発生率は、ixazomib群とプラセボ群で同様（43%）であり、PFS2の中央値はixazomib群で51.3ヵ月、プラセボ群で50.3ヵ月であった（HR=0.984、95% CI：0.777, 1.246、p=0.893）。PFS2に対して、PIによる次治療が及ぼす潜在的な影響も検討した。解析の結果、次治療としてPIを投与した場合、PFS2はixazomib群の方がわずかに良好な傾向が認められた（HR=0.923、95% CI：0.617, 1.380、p=0.698）。一方、二次治療としてPIを投与しなかった被験者では両群間でPFS2に実質的な差はなかった（HR=1.015、95% CI：0.752, 1.370、p=0.921）。 -- サブグループ解析 層別因子、人口統計学的特性、疾患特性、及び特定の染色体異常に限定されない細胞遺伝学的な高リスクによって定義されたほとんどのサブグループにおいて、ixazomib維持療法とプラセボ間でOSへの効果に有意な違いは認められなかった。いずれのFrailty statusサブグループにおいても、ixazomib維持療法ではプラセボと比較してOSの有意な延長は認められなかった。 治験登録時点で完全奏効（CR）が認められた被験者では、OSはプラセボ群に良好な傾向があることが解析により明らかになった。OSの中央値は、ixazomib群で70.9ヵ月、プラセボ群で74.5ヵ月であった（HR=1.759、95% CI：0.915, 3.381、p=0.086）。しかし、このサブグループの被験者数は少なく、奏効に基づいた意義のある結論は得られなかった。治験登録時点で最良部分奏効（VGPR）が認められた被験者では、OSはixazomib群にわずかに良好な傾向がみられた。OSの中央値はixazomib群で65.5ヵ月、プラセボ群で58.1ヵ月であった（HR=0.932、95% CI：0.643, 1.350、p=0.708）。治験登録時点で部分奏効（PR）が認められた被験者では、OSはプラセボ群にわずかに良好な傾向がみられた。OSの中央値は、ixazomib群で54.9ヵ月、プラセボ群で64.4ヵ月であった（HR=1.145、95% CI：0.796, 1.646、p=0.464）。 -- MRDステータス VGPR又はCRが認められた全ての被験者において、治験登録時、サイクル12又は13（治験薬投与開始約12ヵ月後）及び投与終了時（約24ヵ月後）にMRDを評価した。治験登録時に検出可能な残存病変が陰性（MRD-）であった被験者（N=70）は、治験登録時に検出可能な残存病変が陽性（MRD+）であった被験者（N=294）と比較してOSが延長し、OSの中央値はそれぞれ77.5ヵ月及び55.7ヵ月であった（HR=0.598、95% CI：0.365, 0.979、p=0.039）。治験登録時にMRD陰性であった被験者では、プラセボ群の方がixazomib群よりもOSが延長しており、OSの中央値はそれぞれ77.5ヵ月及び65.2ヵ月であった。治験登録時にMRD陽性であった被験者では、両群間のOSにほとんど差は認められなかった。OSの中央値はそれぞれ59.9ヵ月及び55.1ヵ月であった（HR=0.979、95% CI：0.688, 1.395、p=0.909）。 治験登録時点で、ixazomib群の40%及びプラセボ群の44%がMRD陽性であった。数値的に有意ではないが、治験登録後のいずれかの時点でのMRD陽性からMRD陰性への転換率はixazomib維持療法群の方がプラセボ群よりも高かった。試験期間中にMRD陽性からMRD陰性に転換した16例の被験者において、最初のMRD陰性までの期間の中央値はいずれの群においても推定できず、11例（69%；ixazomib群7例、プラセボ群4例）は12ヵ月以内に、14例（88%；ixazomib群9例、プラセボ群5例）は15ヵ月以内にMRD陰性に転換した。 -- PRO HRQOLは、 European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）Quality of Life Questionnaire Core Module 30（QLQ-C30）、 EORTC Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module-20（EORTC QLQ-MY20）、EuroQol patient reported 5-dimension, 5-level（EQ-5D-5L）評価スケール、及びEuroQol visual analogue scale（EQ VAS）により評価した。治験実施計画書で定義された治験薬投与期間中、HRQOLは両群において維持された。EORTC QLQ-C30の全般的健康状態／全般的な生活の質（QOL）のスコア及び5つの機能ドメイン全てのスコアは安定しており、治験薬投与期間中及び投与終了時の各スコアはixazomib維持療法群とプラセボ群で概ね類似していた。EORTC QLQ-C30の症状スケールの平均スコアも、投与サイクル全体で安定しており、両群で同様であった。 EORTC QLQ-C30と同様に、EORTC QLQ-MY20のスコアは安定しており、ixazomib維持療法群とプラセボ群で概ね同様であった。 EQ-5D-5L質問票における5つの項目に対する回答パターンは、両群で概ね類似していた。EQ VASの結果はEORTC QLQ-C30の全般的健康状態／QOLの結果と一致した。治験薬投与期間中の平均EQ VASスコアは、ixazomib維持療法群とプラセボ群で概ね同様であった。 | Primary Outcome Results; Refer to attached file on this record. Efficacy Results: -- OS In patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who did not receive stem cell transplantation (SCT), ixazomib did not meet the key secondary endpoint of OS in the ITT population. With 299 deaths (42% of the ITT population; n = 184 [43%] in the ixazomib arm and n = 115 [41%] in the placebo arm), median OS was 64.8 months in the ixazomib arm and 69.5 months in the placebo arm (HR = 1.090; 95% CI: 0.861, 1.381; p = 0.473). After adjusting for subsequent therapy received between the 2 arms, prespecified Marginal Structural Models and Inverse Probability of Censored Weighting analyses showed no statistically significant effect on OS. In addition, ad hoc analyses adjusting for subsequent therapy showed no significant difference in OS between the ixazomib and placebo arms. However, the trend for OS was in favor of the placebo arm if patients received a proteasome inhibitor (PI) in any line of subsequent therapy: median OS was 53.5 months in the ixazomib arm and 59.7 months in the placebo arm (HR = 1.046; 95% CI: 0.722, 1.515; p = 0.812). The trend for OS was in favor of the placebo arm if patients received a PI in their second line of subsequent therapy: median OS was 64.7 months in the ixazomib arm and 60.1 months in the placebo arm (HR = 1.177; 95% CI: 0.749, 1.849; p = 0.480). An analysis of patients whose second-line therapy excluded a PI found that patients in the ixazomib arm had a positive trend for OS compared with patients in the placebo arm. Among the patients who received a non-PI-containing regimen in second-line therapy, the median OS was 57.1 months in the ixazomib arm and 55.1 months in the placebo arm (HR = 0.928; 95% CI: 0.672, 1.283; p = 0.653). -- Subsequent Antineoplastic Therapy At the time of the DCO for this FA, an equal proportion of patients in the ixazomib arm had started subsequent antineoplastic therapy compared with the placebo arm (72% each). Among patients who received subsequent therapy, in the ixazomib and placebo arms, the use of PIs, immunomodulatory agents, alkylating agents, corticosteroids, and monoclonal antibodies was similar or the same. Ixazomib maintenance therapy prolonged time to start of the next line of therapy with a median time to initiation of the next line of therapy of 22.1 months in the ixazomib arm and 16.5 months in the placebo arm (HR = 0.881; 95% CI: 0.734, 1.058; p = 0.174). The median time to the end of next-line therapy was 32.3 months in the ixazomib arm and 30.6 months in the placebo arm (HR = 0.928; 95% CI: 0.756, 1.138; p = 0.472). The median duration of next line therapy was 10.9 months in the ixazomib arm and 14.8 months in the placebo arm (HR = 1.160; 95% CI: 0.945, 1.425). -- PFS2 PFS2, as assessed by the investigator, was analyzed to evaluate the robustness of treatment effects. The rate of PFS2 events was the same (43%) in the ixazomib and placebo arms with a median PFS2 of 51.3 months in the ixazomib arm and 50.3 months in the placebo arm (HR = 0.984; 95% CI: 0.777, 1.246; p = 0.893). The potential impact of a PI as next-line therapy on PFS2 was also investigated. An analysis revealed a slight trend for PFS2 in favor of the ixazomib arm if patients received a PI as next-line therapy (HR = 0.923; 95% CI: 0.617, 1.380; p = 0.698), whereas there was virtually no difference in PFS2 between treatment arms for patients who did not receive a PI as secondline therapy (HR = 1.015; 95% CI: 0.752, 1.370; p = 0.921). -- Subgroup Analyses Most subgroups defined by stratification factors, demographics, disease characteristics, and expanded high-risk cytogenetics showed no significant difference in OS benefit between ixazomib maintenance and placebo. Compared to placebo, ixazomib maintenance did not significantly prolong OS in any frailty status subgroup. Among patients with complete response (CR) at study entry, an analysis revealed that there was a trend in OS favoring the placebo arm: median OS of 70.9 months in the ixazomib arm and 74.5 months in the placebo arm (HR = 1.759, 95% CI: 0.915, 3.381; p = 0.086). However, this subgroup had a small number of patients, precluding any meaningful conclusions on the basis of overall response. Among patients with very good partial response (VGPR) at study entry, there was a slight trend in OS favoring the ixazomib arm: median OS of 65.5 months in the ixazomib arm and 58.1 months in the placebo arm (HR = 0.932, 95% CI: 0.643, 1.350; p = 0.708). Among patients with partial response (PR) at study entry, there was a slight trend in OS favoring the placebo arm: median OS of 54.9 months in the ixazomib arm and 64.4 months in the placebo arm (HR = 1.145, 95% CI: 0.796, 1.646; p = 0.464). -- MRD Status MRD was assessed at study entry, at Cycle 12/13 (after approximately 12 months of treatment) and at end-of-treatment (approximately 24 months) in all the VGPR and CR patients. Patients who were measurable residual disease negative (MRD-) at study entry (N = 70) had improved OS compared to patients who were known measurable residual disease positive (MRD+) at study entry (N = 294), with median OS of 77.5 months and 55.7 months, respectively (HR = 0.598, 95% CI: 0.365, 0.979; p = 0.039). For patients who were MRD- at study entry, patients in the placebo arm had improved OS compared to patients in the ixazomib arm: median OS of 77.5 months and 65.2 months, respectively. For patients who were MRD+ at study entry, there was little difference in OS between the two arms: median OS of 59.9 months and 55.1 months, respectively (HR = 0.979; 95% CI: 0.688, 1.395; p = 0.909). At study entry, 40% of ixazomib patients and 44% of placebo patients were known to be MRD+. A numerically but not notably higher percentage of patients receiving ixazomib maintenance than placebo shifted from MRD positivity to MRD negativity at any time after study entry. Among the 16 patients whose status changed from MRD+ to MRD- during the study, the median time to first MRD negativity was not estimable in either arm of the patients who became MRD- during the study, 11 (69%) shifted to MRD negativity by 12 months (7 ixazomib, 4 placebo) and 14 (88%) shifted by 15 months (9 ixazomib, 5 placebo). -- PROs HRQOL was measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core Module 30 (QLQ-C30), EORTC Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module-20 (EORTC QLQ-MY20), EuroQol patient reported 5-dimension, 5-level (EQ-5D-5L) instrument, and EuroQol visual analogue scale (EQ VAS). HRQOL was maintained during the protocol defined treatment period in both arms. Scores on the EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (QOL) scale and scores for all 5 functioning domains were stable and generally similar with ixazomib maintenance and with placebo throughout the treatment period and at end of treatment. Mean scores for the symptom scales of the EORTC QLQ-C30 were also stable across treatment cycles and similar for the 2 treatment arms. Like the EORTC QLQ-C30, scores on the EORTC QLQ-MY20 were stable and generally similar for patients who received treatment with ixazomib maintenance and those who received placebo. The pattern of responses on the 5 dimensions of the EQ-5D-5L descriptive scale was generally similar in the 2 treatment arms. Results of the EQ VAS paralleled the global health status/QOL results of the EORTC QLQ-C30. The mean EQ VAS scores during the treatment period were generally similar between the ixazomib maintenance arm and the placebo arm. |
| / | 結論として、C16021試験の斬新なデザインを通じて、患者の一次寛解導入レジメンにかかわらず、SCT非適応とされるNDMM患者に対するixazomib維持療法によりプラセボと比較してPFSが有意に延長することが示された。有効性、安全性及び簡便性の実現、HRQoLの維持、医療資源の利用増なし、並びに代替的な作用機序が立証されたことで、ixazomibは引き続きこれらの患者にとって貴重な維持療法の選択肢となる。 | In conclusion, the novel design of Study C16021 showed that, regardless of a patient's frontline induction regimen, ixazomib maintenance therapy significantly prolonged PFS as compared with placebo among patients with NDMM who were ineligible for SCT. With demonstrated efficacy, safety, convenience, maintenance of HRQOL, no increase in health care resources, and an alternative mechanism of action, ixazomib remains a valuable maintenance treatment option for these patients. |
| 2023年08月25日 | ||
| 出版物の掲載 / Posting of iournal publication | 有 | presence |
| 2020年05月25日 | ||
| https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8527 | ||
３ IPDシェアリング
３ IPDシェアリング
| / | 有 | Yes |
|---|---|---|
| / | タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ（IPD）へのアクセスを提供します（タケダのデータの共有（Data Sharing）ポリシー：https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5）。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。 | Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement. |
管理的事項
管理的事項
| 試験等の種別 | 企業治験 |
|---|---|
| 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない | |
| 登録日 | 2023年08月25日 |
| jRCT番号 | jRCT2080222821 |
１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項
１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項
（１）試験等の名称
（１）試験等の名称
| 幹細胞移植歴のない初発の多発性骨髄腫患者を対象とした一次治療後の経口Ixazomib維持療法の第3相ランダム化プラセボ対照二重盲検試験 | A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Oral Ixazomib Maintenance Therapy After Initial Therapy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Treated With Stem Cell Transplantation | ||
| 幹細胞移植歴のない初発の多発性骨髄腫患者を対象とした経口Ixazomib維持療法の臨床試験 | A Study of Oral Ixazomib Maintenance Therapy in Participants With Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Not Treated With Stem Cell Transplantation (SCT) | ||
（２）治験責任医師等に関する事項
（２）治験責任医師等に関する事項
| 武田薬品工業株式会社 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ||
| 臨床試験情報 お問合せ窓口 | Contact for Clinical Trial Information | ||
| https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/ | https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/ | ||
| 06-6204-2111 | |||
| smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com | |||
| 武田薬品工業株式会社 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ||
| 臨床試験情報 お問合せ窓口 | Contact for Clinical Trial Information | ||
| https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/ | https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/ | ||
| 06-6204-2111 | |||
| smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com | |||
| 2015年04月23日 |
（３）その他の試験等に従事する者に関する事項
（３）その他の試験等に従事する者に関する事項
（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など
（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など
| 187施設 | 187 sites | ||
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２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
（１）試験等の目的及び内容
（１）試験等の目的及び内容
| 本治験の被験薬はIxazomib citrateである。Ixazomib citrateは、一次治療で奏効が認められた、幹細胞移植（SCT）歴のない初発の多発性骨髄腫（NDMM）患者を対象に病勢進行を遅らせるため又は全生存期間を改善するために投与される。本治験はIxazomib citrateの病勢進行及び全生存期間に及ぼす有効性を検討する為に実施する。 本治験の予定被験者数は約700例であり、被験者は以下の2群のうちの1つにランダムに割付けられる。割り付けられた治験薬に関する情報は治験実施中に被験者及び治験担当医師には（医学上緊急でない限り）知らされない： - Ixazomib 3 mg - プラセボ（偽薬）-被験薬と見た目は同じだが、有効成分を含まない すべての被験者は1サイクル28日のうち、1日目、8日目及び15日目に治験薬1カプセルを最長26サイクルまで服用する。 本多施設共同治験は全世界で実施され、治験期間はおよそ76～104ヶ月である。被験者は投与期間中に28回来院し、追跡調査として次治療開始まで4週間毎に来院する。最終来院後は12週間毎に電話で追跡調査を受ける。 | The drug being tested in this study is called ixazomib citrate. Ixazomib citrate is being tested to slow progression disease (PD) and improve overall survival in people who have newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who have had a major positive response to initial therapy and have not undergone stem cell transplantation (SCT). This study will look at the effect of ixazomib citrate has on the length of time that participants are free of PD and their overall survival. The study will enroll approximately 700 participants. Participants will be randomly assigned (by chance, like flipping a coin) to one of the two treatment groups - which will remain undisclosed to the participants and study doctor during the study (unless there is an urgent medical need): - Ixazomib citrate 3 mg - Placebo (dummy inactive pill) - this is a capsule that looks like the study drug but has no active ingredient All participants will be asked to take one capsule on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle, for up to 26 cycles. This multi-center trial will be conducted worldwide. The overall time to participate in this study is approximately 76 to 104 months. Participants will make 28 visits to the clinic during the treatment period and will continue to make follow-up visits every 4 weeks until the next line of therapy begins. Participants will also be contacted by telephone every 12 weeks after last treatment visit for a follow-up assessment. | ||
| 3 | 3 | ||
| 2015年04月09日 | |||
| 2015年04月09日 | |||
| 2022年08月26日 | |||
| 706 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
並行群間比較試験、二重盲検試験、ランダム化、有効性試験 |
Parallel Assignment, Double Blind, Randomized, Efficacy Study |
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治療 |
treatment purpose |
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| / | その他欄参照 | Refer to "Other" section | |
| / | 1. 標準的な基準に従って症候性の初発のNDMM患者の診断が確定している18 歳以上の男女 |
1. Adult male or female participants 18 years or older with a confirmed diagnosis of symptomatic NDMM according to standard criteria. |
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| / | 1. 多発性骨髄腫が一次治療施行後に再発した患者、又は一次治療に奏効が認められなかった患者。 |
1. Multiple myeloma that has relapsed after, or was not responsive to, initial therapy. |
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| / | 18歳以上 |
18age old over |
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| / | 上限なし |
No limit |
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| / | 男性・女性 |
Both |
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| / | 多発性骨髄腫 | Multiple Myeloma | |
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| / | 試験対象薬剤等 一般的名称等：Ixazomib 薬剤・試験薬剤：Ixazomib 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬 用法・用量、使用方法：サイクル1から4にかけてIxazomib 3 mgカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26にかけてIxazomib 3 mgまたは4 mgカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。サイクル中、被験者に治験薬に起因する有害事象が発現した場合用量を維持する、または1段階以上下げることができる。減量後の用量は3 mg、2.3 mg、1.5 mgまたは投与中止である。 対象薬剤等 一般的名称等：Placebo 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：--- その他 用法・用量、使用方法：サイクル1から4にかけてIxazomib 3 mgプラセボカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26にかけてIxazomib 3 mgまたは4 mgプラセボカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。サイクル中、被験者に治験薬に起因する有害事象が発現した場合は用量を維持する、または1段階以上下げることができる。減量後の用量は3 mg、2.3 mg、1.5 mgまたは投与中止である。 |
investigational material(s) Generic name etc : Ixazomib INN of investigational material : Ixazomib Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Ixazomib 3 mg, capsule, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 4. Ixazomib 3 or 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 5 through 26. Participants experiencing adverse events (AEs) attributed to study drug during any cycle may continue in the study but may have doses of study drug held or reduced by at least 1 dose level. Reduced doses are: 3 mg, 2.3 mg, 1.5 mg and discontinuation of study drug. control material(s) Generic name etc : Placebo INN of investigational material : - Therapeutic category code : --- Other Dosage and Administration for Investigational material : Ixazomib placebo-matching 3 mg capsule, orally, once on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 4. Ixazomib placebo-matching 3 or 4 mg capsules, orally, once on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 5 through 26. Participants experiencing AEs attributed to study drug during any cycle may continue in the study, but may have doses of study drug held or reduced by at least 1 dose level. Reduced doses are: 3 mg, 2.3 mg, 1.5 mg and discontinuation of study drug. |
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| / | 有効性 無増悪生存期間（PFS） 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間 PFSはランダム化された日から、独立評価委員会（IRC）によってInternational Myeloma Working Group（IMWG）の基準に従って評価されたPD が初めて認められた日、又は死亡（死因は問わない）のうち早い方までの期間。IMWG判定基準によるPD：血清Mタンパク0.5 g/dL以上増加又は尿中Mタンパク200 mg/24時間以上の増加、又は腫瘍由来（involved ）FLCと非腫瘍由来（uninvolved ）FLCの差が10 mg/dLを超える増加、又は骨髄形質細胞の割合が10%以上、骨病変又は軟部組織腫瘤の新規出現/増大又は高カルシウム血症（補正血清カルシウム値>11.5mg/dL）。 |
efficacy PFS Timeframe: From randomization PD or death PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of PD or death from any cause, as evaluated by an independent review committee (IRC) according to International Myeloma Working Group (IMWG) criteria, or death due to any cause, whichever occurs first. Per IMWG criteria, PD: serum M-component increase >=0.5 g/dl or urine M-component increase >=200 mg/24-hour/ difference between involved and uninvolved FLC levels increase >10 mg/dl or bone marrow plasma cell >=10%/ development of new/ increase in size of existing bone lesions or soft tissue plasmacytoma or development of hypercalcemia (corrected serum calcium >11.5mg/dL). |
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| / | 1. 有効性：全生存期間（OS） 評価期間：ランダム化された日から次治療のPD が初めて認められた日まで12週間毎（88ヶ月まで） OSはランダム化された日から死亡日までの期間。 2. 有効性：投与期間中に達成又は維持された最良効果 評価期間：27ヶ月まで 奏功はIMWGの基準で評価される。最良効果には部分奏効（PR）、最良部分奏効（VGPR）及び完全奏効（CR）等が含まれた。 3. 有効性：無増悪期間（TTP） 評価期間：ランダム化された日から初めてPD が認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） TTPはIMWGの基準に従った、ランダム化された日から初めてPD が確認された日までの期間。 4. 有効性：第2無増悪生存期間（PFS2） 評価期間：ランダム化された日から2回目のPDが認められた日、又は死亡のうち早い方まで12週毎（88ヶ月まで） PFS2はランダム化された時点から、次治療中にIMWG基準における客観的な病勢進行が認められた時点、又は、死亡（死因は問わない）までの期間。 5. 有効性：次治療開始までの期間（TTNT） 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで）。 TTNTは、ランダム化された日から治験薬投与後の次の抗悪性腫瘍療法の投与開始日までの期間。 6. 有効性：次治療終了までの期間 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 次治療終了までの期間は、ランダム化された日から、治験治療後の次の抗悪性腫瘍療法の最終投与日までの期間。 7. 有効性：次治療の期間 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 次治療の期間とは、次の抗悪性腫瘍療法の初回投与日から、次治療の最終投与日までの期間。 8. 安全性：新規の原発性悪性腫瘍の発現率 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 9. その他：微小残存病変（MRD）陽性からMRD陰性への転換率 評価期間：80ヶ月まで 骨髄穿刺液検体及び血液検体は中央臨床検査機関にて、フローサイトメトリー法を用いてMRDが測定された。MRD陰性はMRDが認められないこと、MRD陽性はMRDが認められたことと定義した。 10. その他：MRDステータスとPFS 及びOSとの相関 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 様々なタイプの既知のMRDステータスを有する被験者を蓄積し、本評価項目におけるOSを解析した。 11. その他：高リスクな患者集団のOS 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 高リスク患者集団には、17p 欠失、t(4:14)、t(14:16)等（ただしこれらに限定されない）が認められた患者が含まれる。 12. その他：高リスクな患者集団のPFS 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 13. 安全性：Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status 評価期間：Cycle 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25及び26のDay 1、Visit 37［無増悪生存期間の追跡調査（PFSFU）］、及びVisit 26［病勢進行の追跡調査（PDFU）］（1サイクル：28日間） ECOG performanceとは患者の全身状態を以下の6段階で評価する。0：全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える、1：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる、2：歩行可能で、自分の身のまわりのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50％以上はベッド外で過ごす。3：限られた自分の身のまわりのことしかできない。日中の50％以上をベッドか椅子で過ごす。4：まったく動けない。自分の身のまわりのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。5：死亡。低いスコアほど改善を示す。 14. 安全性：治験薬投与開始後に発現した有害事象及び重篤な有害事象の発現率 評価期間：最初の治験薬投与日から最終投与30日後までの期間（最長88ヶ月） 有害事象とは、治験薬を投与された被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上の出来事であり、治験薬との因果関係の有無は問わない。したがって、 有害事象は治験薬投与に一時的に関連するあらゆる好ましくない、あるいは意図しない兆候（例、臨床的に意味のある臨床検査値異常）、症状又は疾患のことである。治験薬投与開始後に発現した有害事象は、ixazomib又はプラセボの初回投与日から最終投与30日後までに発現した事象と定義した。重篤な有害事象とは重大な危険、禁忌、副作用、予防措置を要する出来事のうち、以下のものをいう：死に至るもの、生命を脅かすもの、治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、先天異常・先天性欠損を来すもの、その他の医学的に重要な状態と判断される事象または反応。 15. その他：EORTC QLQ-C30 の全般的健康状態ドメインに基づく健康関連の生活の質のベースラインからの変化 評価期間：ベースライン、サイクル2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25及び26（1サイクル：28日間） EORTC QLQ‐C30は、癌患者の全般的な生活の質を評価するための質問票である。全般的健康状態（EORTC QLQ-C30）スコアのベースラインからの変化を示す。被験者は「この1 週間、あなたの健康状態は全体としてどの程度でしたか？」の質問に対し、7尺度（1：とても悪い～7：とてもよい）から回答する。線形変換を用いて、スコアの範囲が0から100になるように、得られた回答を標準化する。スコアが高いほどGHS全体が良好であることを示す。 16. 有効性：Frailty status と、PFS 及びOS との相関性 評価期間：ランダム化された日からPDが初めて認められた日、又は死亡日までの期間（80ヶ月まで） 被験者のFrailty status（壮健な状態、壮健でない状態、又はfrail 状態）を以下の4つの要素に基づき分類する：年齢、年齢による重み付けがないCharlson Comorbidity Scoring System、Katz Index of Independence in Activities of Daily Living、Lawton Instrumental Activities of Daily Living Scale。4つのFrailty statusの合計をFrailtyスコアとする。Frailtyスコア：0＝壮健な状態、1＝壮健でない状態、2以上＝frail 状態。 17. 薬物動態：PKパラメーター：Ixazomibの血漿中濃度 評価期間：サイクル1の1日目投与1、4時間後、8日目と15日目の投与前、サイクル2とサイクル5の1日目と8日目の投与前、サイクル3、4、6-～10の1日目の投与前(1サイクル＝28日間) 液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（LC/MS/MS）を用いて、ixazomib citrate の完全加水分解物（ixazomib）の血漿中濃度を測定する。 18. 安全性：末梢性ニューロパチー（PN）の消失までの期間 評価期間：80ヶ月まで 末梢性ニューロパチーは、ICH 国際医薬用語集（MedDRA）の高位語でperipheral neuropathies NEC（他に分類されない）とされているTEAE である。末梢性ニューロパチーは、最終転帰が回復で、回復日又は回復日前後に同じ基本語の末梢性ニューロパチーが発現していない場合に消失したものとみなす。消失までの期間は初回発現日から消失日までの期間とした。 19. 安全性：末梢性ニューロパチー（PN）の改善までの期間 評価期間：80ヶ月まで 改善までの期間は初回発現日から事象の改善までの期間とした。 |
1. Efficacy; Overall Survival (OS) Timeframe: From the date of randomization every 12 weeks after PD on next-line therapy until death (Up to 88 months) OS was measured as the time from the date of randomization to the date of death. 2. Efficacy; Percentage of Participants who Achieve or Maintain any Best Response Category During the Treatment Period Time Frame: Up to 27 months Response was assessed according to IMWG criteria. Best response includes PR, VGPR and CR. 3. Efficacy; Time to Progression (TTP) Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) TTP is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of PD, using IMWG criteria. 4. Efficacy; Progression Free Survival 2 (PFS2) Time Frame: From the date of randomization to every 12 weeks until 2nd PD or death (Up to approx. 88 months) PFS2 is defined as the time from the date of randomization to objective PD on next-line treatment using IMWG criteria, or death due to any cause, whichever occurs first. 5. Efficacy; Time to Next Line Therapy (TTNT) Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) TTNT is defined as the time from the date of randomization to the date of the first dose of next-line antineoplastic therapy. 6. Efficacy; Time to end of the Next-line of Therapy After Study Treatment Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) Time to end of the next line of therapy is defined as the time from the date of randomization to the date of last dose of the next line of antineoplastic therapy following study treatment. 7. Efficacy; Duration of Next-line Therapy Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) Duration of next-line therapy is defined as the time from the date of the first dose of the line of antineoplastic therapy coming after study treatment to the date of the last dose. 8. Safety; Percentage of Participants Who Develop A New Primary Malignancy Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) 9. Other; Percentage of Participants with Conversion from Minimal Residual Disease (MRD) Positive to MRD Negative Time Frame: Up to 80 months Bone marrow aspirates and blood samples were sent to a central laboratory and were assessed for MRD using flow cytometry. MRD negativity is defined as absence of MRD and MRD positivity was defined as presence of MRD. 10. Other; Correlation of MRD Status With PFS and OS Time Frame: randomization until PD or death (up to 80 months) Participants with various types of known MRD status were pooled together for analysis of overall survival in this outcome measure. 11. Other; OS in a High-risk Population Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) High-risk population will include but not be limited to participants carrying deletion (del)17, t(4;14), t(14;16). 12. Other; PFS in a High-risk Population Time Frame: From randomization until PD or death (Up to 80 months) 13. Safety; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Time Frame: Day 1 of Cycles 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, and 26, progression free survival follow-up (PFSFU)- Visit 37 and progressive disease follow-up (PDFU)- Visit 26 (cycle length=28 days) ECOG performance status assess participant's performance status on 5 point scale: 0=Fully active/able to carry on all pre-disease activities without restriction; 1=restricted in physically strenuous activity, ambulatory/able to carry out light or sedentary work; 2=ambulatory ( greater than [>] 50 percent [%] of waking hours), capable of all self-care, unable to carry out any work activities; 3=capable of only limited self-care, confined to bed/chair >50% of waking hours; 4=completely disabled, cannot carry on any self-care, totally confined to bed/chair; 5=dead. Lower grades indicate improvement. 14. Safety; Percentage of Participants with Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) and Serious Adverse Events (SAEs) Time Frame: First dose of study drug through 30 days after last dose of study drug (Up to 88 months)] An adverse event (AE) is defined as any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a drug; it does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (e.g., a clinically significant abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a drug, whether or not it is considered related to the drug. TEAEs were defined as events that occurred after administration of the first dose of ixazomib or placebo through 30 days after the last dose of ixazomib or placebo. A SAE is any experience that suggests a significant hazard, contraindication, side effect or precaution that: results in death, is life-threatening, required in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect or is medically significant. 15. Other; Change From Baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) as Measured by the Global Health Status (GHS) Time Frame: Baseline, Cycles 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, and 26 (cycle length=28 days) The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire to assess the overall quality of life of cancer patients. The change from baseline in GHS (EORTC QLQ-C30) score is presented. Participant responses to the question "How would you rate your overall health during the past week?" are scored on a 7-point scale (1=very poor to 7=excellent). Using linear transformation, raw scores are standardized, so that scores range from 0 to 100. A higher score indicates a better overall GHS. . 16. Efficacy; Correlation between Frailty Status and PFS and OS Time Frame: From randomization until PD or death (up to 80 months) Participant's frailty status is classified as fit, unfit or frail on the bases of 4 components: age, the Charlson comorbidity scoring system without age weighting, the Katz index of independence in activities of daily living, and the Lawton instrumental activities of daily living scale. The sum of the 4 frailty scores equals the total frailty score. A total frailty score of 0 corresponds to a frailty status of fit; a total score of 1, to unfit; and a total score of 2 or more, to frail. 17. Pharmacokinetics; Pharmacokinetic Parameter: Plasma Concentration of Ixazomib Time Frame: Cycle 1 (1 and 4 hours post-dose Day 1, Days 8 and 15 pre-dose); Cycle 2 and 5 (Days 1 and 8 pre-dose) and Cycles 3, 4, 6-10 (Day 1 pre-dose) (Cycle length =28 days) Plasma concentrations of the complete hydrolysis product of ixazomib citrate (ixazomib) will be measured using a validated Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC/MS/MS) assay. 18. Safety; Time to Resolution of Peripheral Neuropathy (PN) Events Time Frame: Up to 80 months PN is defined as the TEAE in the high-level term of peripheral neuropathies not elsewhere classified (NEC) according to the medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). A PN event is considered as resolved if its final outcome is resolved with no subsequent PN event of the same preferred term occurring on the resolution date or the day before and after. Time to resolution was defined as the time from the initial onset date (inclusive) to the resolution date for resolved events. 19. Safety; Time to Improvement of PN Events Time Frame: Up to 80 months Time to improvement was defined as the time from the initial onset date (inclusive) to the improvement of event. |
|
（２）試験等に用いる医薬品等の概要
（２）試験等に用いる医薬品等の概要
| 医薬品 | medicine | |||
| Ixazomib | Ixazomib | |||
| Ixazomib | Ixazomib | |||
| 429 その他の腫瘍用薬 | 429 Other antitumor agents | |||
| ニンラーロカプセル | ||||
| 22900AMX00533/ 22900AMX00534/ 22900AMX00535 | ||||
| サイクル1から4にかけてIxazomib 3 mgカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26にかけてIxazomib 3 mgまたは4 mgカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。サイクル中、被験者に治験薬に起因する有害事象が発現した場合用量を維持する、または1段階以上下げることができる。減量後の用量は3 mg、2.3 mg、1.5 mgまたは投与中止である。 | Ixazomib 3 mg, capsule, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 4. Ixazomib 3 or 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 5 through 26. Participants experiencing adverse events (AEs) attributed to study drug during any cycle may continue in the study but may have doses of study drug held or reduced by at least 1 dose level. Reduced doses are: 3 mg, 2.3 mg, 1.5 mg and discontinuation of study drug. | |||
| Placebo | Placebo | |||
| - | - | |||
| --- その他 | --- Other | |||
| サイクル1から4にかけてIxazomib 3 mgプラセボカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26にかけてIxazomib 3 mgまたは4 mgプラセボカプセルを1、8、15日目に経口投与する（1サイクル：28日間）。サイクル中、被験者に治験薬に起因する有害事象が発現した場合は用量を維持する、または1段階以上下げることができる。減量後の用量は3 mg、2.3 mg、1.5 mgまたは投与中止である。 | Ixazomib placebo-matching 3 mg capsule, orally, once on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 4. Ixazomib placebo-matching 3 or 4 mg capsules, orally, once on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 5 through 26. Participants experiencing AEs attributed to study drug during any cycle may continue in the study, but may have doses of study drug held or reduced by at least 1 dose level. Reduced doses are: 3 mg, 2.3 mg, 1.5 mg and discontinuation of study drug. | |||
３ 試験等の実施状況の確認に関する事項
３ 試験等の実施状況の確認に関する事項
（１）監査の実施予定
（１）監査の実施予定
（２）試験等の進捗状況
（２）試験等の進捗状況
| 参加募集終了 | completed | |
| / | 試験完了 |
completed |
その他の添付資料を参照（結果初回登録日：2020年08月06日） |
Refer to attached file on this record (Registration date of initial results: 06 August, 2020) |
４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
５ 依頼者等に関する事項
５ 依頼者等に関する事項
（１）依頼者等に関する事項
（１）依頼者等に関する事項
| 武田薬品工業株式会社 | ||
| Takeda Pharmaceutical Company Limited | ||
| Millennium Pharmaceuticals, Inc. | ||
| Millennium Pharmaceuticals, Inc. | ||
（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供
（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供
| - | - | |
| - | - |
６ IRBの名称等
６ IRBの名称等
| 災害医療センター治験審査委員会 | National Disaster Medical Center IRB | |
| 東京都立川市緑町3256番 | 3256, Midori-cho, Tachikawa, Tokyo | |
| - | ||
| - | ||
| 承認 | approved | |
７ その他の事項
７ その他の事項
（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項
（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項
（２）他の臨床研究登録機関への登録
（２）他の臨床研究登録機関への登録
| 有 | presence | |
| NCT02312258 | ||
| ClinicalTrials.gov | ClinicalTrials.gov | |
| 2014-001394-13 | ||
| EU Clinical Trials Register (EU-CTR) | EU Clinical Trials Register (EU-CTR) | |
| JapicCTI-152873 | ||
（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
（５）全体を通しての補足事項等
（５）全体を通しての補足事項等
| Universal Trial Number; U1111-1160-1702 Takeda Study ID; C16021 REec ID; REec-2015-1414 RNEC ID; 153300410A0048 TCTIN ID; 1046003327 SNCTP ID; SNCTP000001745 NRES ID; 15/NE/0167 HC-CTD ID; 182602 CRS ID; MOH_2017-06-15_000529 | Universal Trial Number; U1111-1160-1702 Takeda Study ID; C16021 REec ID; REec-2015-1414 RNEC ID; 153300410A0048 TCTIN ID; 1046003327 SNCTP ID; SNCTP000001745 NRES ID; 15/NE/0167 HC-CTD ID; 182602 CRS ID; MOH_2017-06-15_000529 | ||
| 試験実施地域；日本、アメリカ、アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、カナダ、チリ、中国、コロンビア、クロアチア、チェコ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イスラエル、イタリア、韓国、メキシコ、ポーランド、ポルトガル、ロシア連邦、セルビア、シンガポール、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、スイス、台湾、タイ、トルコ、イギリス | Countries / Regions of Recruitment; Japan, United States, Argentina, Australia, Austria, Belgium, Brazil, Canada, Chile, China, Colombia, Croatia, Czechia, Denmark, France, Germany, Greece, Hungary, Israel, Italy, Republic of Korea, Mexico, Poland, Portugal, Russian Federation, Serbia, Singapore, South Africa, Spain, Sweden, Switzerland, Taiwan, Thailand, Turkey, United Kingdom | ||
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添付書類
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| MLN9708-C16021-JPN-RPPV-2020-08-06.pdf | ||
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添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
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| Version 10 | |||
| 2021年11月16日 | |||
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