臨床研究等提出・公開システム

ランダム化、二重盲検、プラセボ対照

Randomized, Double-Blind, Placebo control

1. 18 歳以上の男女
2. 登録時又は初回診断時の標準的な基準に従って、多発性骨髄腫と診断された患者
注：初回診断は症候性多発性骨髄腫（MM）とし、再発時には症候性でなくともよい。
3. 以下の3つの測定値のうち1つ以上によって定義される測定可能病変を有する患者
- 血清中M蛋白1 g/dL以上（10 g/L以上）
- 尿中M蛋白：24時間蓄尿で200 mg以上
- 血清遊離軽鎖測定：血清中遊離軽鎖濃度比が異常な場合、遊離軽鎖濃度10 mg/dL以上（100 mg/L以上）
4. 1～3レジメンの前治療を受けたことがある再発又は難治性のMM患者
注：この患者集団には以下の3 つのカテゴリーの患者が含まれる。
- いずれかの前治療後に再発したが、難治性となっていない患者
- 全ての前治療に難治性となった患者（過去に受けたいずれの治療も奏効しなかった患者）
- 少なくとも1レジメンの治療を受けた後に再発し、かつ少なくとも1レジメンの治療に難治性となった患者。本試験では、難治性のMMを投与中の病勢の進行、又は所定の療法の最終投与後60 日以内の進行と定義する。

1レジメンの治療とは、1サイクル以上の投与を予定された計画的な治療と定義する。これは、1サイクル以上の計画的な単剤療法又は併用療法のほか、一連の計画的治療から成る。例えば、導入療法後に自家幹細胞移植を行い、続いて維持療法を行うという計画的な治療方法は1レジメンの治療とみなす。自家移植及び同種移植は許容される。

5. 以下の臨床検査値の基準を満たす患者：
- 好中球数1,000/mm^3 以上、血小板数75,000/mm^3以上。ランダム化前3日間は適格性基準を満たすことを目的とした血小板輸血を禁止する。
- 総ビリルビン：基準値上限（ULN）の1.5倍以下
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）：ULNの3倍以下
- クレアチニンクリアランス値30 mL/min以上
注：クレアチニンクリアランス値が60又は50 mL/min以下（各国のレナリドミドの添付文書又は実施医療機関の基準に基づく）の被験者には、レナリドミドを10 mgとして28日間のサイクルの1～21日目に1日1回投与する。治療に反応を示さず、忍容性を示す場合には、2サイクル終了後以降はレナリドミドを15 mg 1日1回まで増量することができる。腎機能が正常（クレアチニンクリアランス値が60 mL/minを超える、50 mL/minを超える、実施医療機関の基準に従うなど）になり、被験者がこの治療に忍容性を示す場合は、レナリドミドを25 mg1日1回に増量してもよい。
6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） performance statusが0、1 又は2
7. 過去に同種移植を受けている場合、活動性の移植片対宿主反応（GVHD）ではない患者
8. 以下の条件を満たす患者
女性の場合：
- スクリーニング時に24ヵ月以上閉経状態にある
- 外科的手術により妊娠機能がない
- 妊娠可能な女性は下記を満たす：サイクル1のレナリドミドの投与開始前の10～14日以内、及び24時間以内の検出感度25 mIU/mL以上の妊娠検査にて陰性である；被験者の望む普段のライフスタイルに合う場合は、少なくとも治験治療薬投与開始28日前から治験治療薬の最終投与90日後まで、性交渉を完全に避けること（周期的禁欲法［例：月経周期、排卵、基礎体温、排卵後を考慮した避妊法］及び膣外射精法は避妊法とは認めない）、又は二重の確実な避妊方法（非常に効果的な方法に加えて、同時にもう一つの効果的な方法）を実施することに同意する；妊娠検査を受けることに同意する；各国のガイドライン*を遵守する。
*：RevAssist（米国）、RevAid（カナダ）、iAccess（オーストラリア）、レブメイト（日本）、又はThe Lenalidomide Pregnancy Risk Minimisation Plan（Study Manual 参照）（市販品のレナリドミドを使用しない患者）

男性の場合（過去に外科的手術［例：精管摘出術］を行った場合も含む）：
- 被験者の望む普段のライフスタイルに合う場合は、性交渉を完全に避けることに同意する（周期的禁欲法［例：月経周期、排卵、基礎体温、排卵後を考慮した避妊法］及び膣外射精法は避妊方法とは認めない）。
- パートナーが妊娠可能である場合、精管摘除術を受けていても治験治療薬投与期間中、及び治験治療薬の最終投与から90 日後まで有効なバリア避妊方法を行うことに同意する
- 各国のガイドライン*を遵守する。
*：RevAssist（米国）、RevAid（カナダ）、iAccess（オーストラリア）、レブメイト（日本）、又はThe Lenalidomide Pregnancy Risk Minimisation Plan（Study Manual参照）（市販品のレナリドミドを使用していない患者）
9. 血栓予防の標準治療として、公表論文又は各実施医療機関のガイドラインに基づき、アスピリン（81～325 mg）を1日1回併用投与可能な患者（アスピリンアレルギーがある場合にはエノキサパリン40 mg皮下投与［又は同等のもの］）
注：深部静脈血栓症（DVT）の既往歴を有する場合は、必ず低分子ヘパリン（LMWH）を使用すること
10. 治験に関連した手順（標準的な医療行為は除く）を実施する前に、将来の治療に不利益を被ることなく、いつでも同意を撤回できることを理解した上で、自由意思で文書による同意が得られる患者
11. 治験の来院スケジュール及び他の治験実施計画書の要件に従うことができ、その意思がある患者

1. Male or female participants 18 years of age or older.
2. Multiple myeloma diagnosed according to standard criteria either currently or at the time of initial diagnosis.
NOTE: The initial diagnosis must have been symptomatic multiple myeloma, although the relapsed disease did not need to be symptomatic.
3. Must have had measurable disease, defined by at least 1 of the following 3 measurements:
- Serum M-protein >= 1 g/dL (>= 10 g/L).
- Urine M-protein >= 200 mg/24 hours.
- Serum free light chain (FLC) assay: involved FLC level >= 10 mg/dL (>= 100 mg/L), provided that the serum FLC ratio was abnormal.
4. Participants with relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM) who had received 1 to 3 prior therapies.
NOTE: population included the following 3 categories of participants:
- Participants who relapsed from their previous treatment(s) but were not refractory to any previous treatment.
- Participants who were refractory to all lines of previous treatment(s) (ie, participants who had never responded to any therapies received).
- Participants who relapsed from at least 1 previous treatment AND additionally were refractory to at least 1 previous treatment. For the purposes of this study, refractory disease was defined as disease progression on treatment or progression within 60 days after the last dose of a given therapy.

A line of therapy was defined as 1 or more cycles of a planned treatment program. This may have consisted of 1 or more planned cycles of single-agent therapy or combination therapy, as well as a sequence of treatments administered in a planned manner. For example, a planned treatment approach of induction therapy followed by autologous stem cell transplantation, followed by maintenance was considered 1 line of therapy. Autologous and allogenic transplants were permitted.
5. Must have met the following clinical laboratory criteria:
- Absolute neutrophil count (ANC) >=1000/mm^3 and platelet count >= 75,000/mm^3. Platelet transfusions to help participants meet eligibility criteria were not allowed within 3 days prior to randomization.
- Total bilirubin =<1.5 x the upper limit of the normal range (ULN).
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =<3 x ULN.
- Calculated creatinine clearance >=30 mL/min NOTE: Participants with a low creatinine clearance =<60 mL/min (or =<50 mL/min, according to lenalidomide prescribing information/local practice) were to receive a reduced lenalidomide dose of 10 mg once daily (QD) on Days 1 through 21 of a 28-day cycle. The lenalidomide dose may have been escalated to 15 mg QD after 2 cycles if the participant was not responding to treatment and was tolerating the treatment. If renal function normalized (ie, creatinine clearance >60 mL/min or >50 mL/min, according to lenalidomide prescribing information/local practice) and the participant continued to tolerate this treatment, lenalidomide may then have been escalated to 25 mg QD.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2.
7. Participants who received prior allogenic transplant must have had no active graft-versus-host disease.
8. Female participants who:
- Were postmenopausal for at least 24 months before the screening visit, OR
- Were surgically sterile, OR
- If they were of childbearing potential must have: had a negative pregnancy test with a sensitivity of at least 25 mIU/mL within 10 to 14 days and again within 24 hours prior to starting Cycle 1 of lenalidomide; either agreed to practice true abstinence, when this was in line with the preferred and usual lifestyle of the participant. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods] and withdrawal were not acceptable methods of contraception.) OR begun 2 reliable methods of birth control (1 highly effective method and 1 additional effective method) at the same time, at least 28 days before starting study treatment through 90 days after the last dose of study treatment; and agreed to ongoing pregnancy testing AND must have also adhered to the guidelines of the RevAssist program (US participants), RevAid program (Canadian participants), iAccess program (Australian participants), RevMate program (Japanese participants) or The Lenalidomide Pregnancy Risk Minimisation Plan as outlined in the Study Manual (all other participants who were not using commercial supplies).

Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
- Agreed to practice true abstinence, when this was in line with the preferred and usual lifestyle of the participant. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods] and withdrawal were not acceptable methods of contraception.) OR
- Agreed to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and 90 days after the last dose of study treatment if their partner was of childbearing potential, even if they had a successful vasectomy, AND
- Must have also adhered to the guidelines of the RevAssist program (US participants), RevAid program (Canadian participants), iAccess program (Australian participants), RevMate program (Japanese participants) or The Lenalidomide Pregnancy Risk Minimisation Plan as outlined in the study Manual (all other participants who were not using commercial supplies)
9. Must have been able to take concurrent aspirin 81 to 325 mg daily (or enoxaparin 40 mg subcutaneously daily [or its equivalent] if allergic to aspirin), per published standard or institutional standard of care, as prophylactic anticoagulation.
NOTE: For participants with prior history of deep vein thrombosis (DVT), low-molecular-weight heparin (LMWH) was mandatory.
10. Voluntary written consent must have been given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may have been withdrawn by the participant at any time without prejudice to future medical care.
11. Was willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.

1. レナリドミド又はプロテアソーム阻害剤をベースとしたいずれかの治療レジメンにも難治性であった患者
注：難治性とは、治療中の病勢の進行、又は最終投与から60日以内の病勢の進行と定義する。行われた治療の最終投与から60日後に進行した患者は再発とみなし、本試験に登録することができる。
サリドマイドをベースとした療法に難治性であった患者は適格とする。
2. 授乳中又は妊娠中の女性
3. 前治療からの十分な間隔にもかかわらず、過去に受けた化学療法の有害事象（脱毛は除く）から完全に回復（グレード1以下の毒性）していない患者
4. ランダム化前14日以内に大手術を受けた患者
5. ランダム化前14日以内に放射線療法を受けた患者
6. 中枢神経系浸潤が認められる患者
7. ランダム化前14日以内に抗生物質の全身性投与を要する感染症又は他の重篤な感染症を発症した患者
8. ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、POEMS（多発性神経炎、臓器腫大、内分泌障害、M 蛋白血症、皮膚変化）症候群、形質細胞性白血病、原発性アミロイドーシス、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖症候群の診断を受けた患者
9. 過去6ヵ月以内にコントロール不良の高血圧、コントロール不良の心不整脈、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症又は心筋梗塞など、コントロール不良の心血管の病態を併発している患者
10. 本試験のランダム化前14日以内に強力なCYP1A2阻害剤（フルボキサミン、エノキサシン、シプロフロキサシン）、強力なCYP3A阻害剤（クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール）又は強力なCYP3A 誘導剤（リファンピシン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）の全身投与を受けたか、イチョウ葉又はセントジョーンズワートを使用した患者
11. 活動性全身感染、活動性B型肝炎ウイルス感染又は活動性C型肝炎ウイルス感染が認められる患者、又はヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が認められる患者
12. 治験責任医師又は治験分担医師が、本治験の参加に不適格、又は治験治療の安全性及び毒性の適切な評価に著しい妨げになると判断した全身疾患又は重度な合併症を有する患者（例：痛みを伴うGrade1の末梢性ニューロパチー、Grade2以上の末梢性ニューロパチー）
13. 治験要件の遵守を制限する精神疾患・社会的状況を有する患者
14. 治験治療薬、その類似体、又は治験薬に含まれる添加剤に対して過敏症を有する患者
15. 経口薬を嚥下できない患者、投与の要件に従うことができないか、その意思のない患者、又は治験治療薬の経口吸収又は忍容性の妨げになるおそれのある胃腸疾患のある患者
16. ランダム化前2年以内に他の悪性腫瘍と診断されたか、又はそれに対する治療を受けた患者、又は過去に別の悪性腫瘍と診断され、残存腫瘍が認められる患者。
ただし、非黒色腫皮膚癌又は上皮内癌（タイプは問わない）を有する場合は、完全に摘出されていれば除外とはしない。

1. Was refractory to lenalidomide or proteasome inhibitor-based therapy at any line.
NOTE: Refractory disease was defined as disease progression on treatment or progression within 60 days after the last dose of a given therapy. Participants who progressed after 60 days from the last dose of a given therapy were considered relapsed and were eligible for inclusion in the study.
Participants who were refractory to thalidomide-based therapy were eligible.
2. Female participants who were breast feeding or pregnant.
3. Failure to have fully recovered (ie, Grade 1 toxicity) from the effects of prior chemotherapy (except for alopecia) regardless of the interval since last treatment.
4. Major surgery within 14 days before randomization.
5. Radiotherapy within 14 days before randomization.
6. Central nervous system involvement.
7. Infection requiring systemic antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization.
8.Diagnosis of Waldenstrom's macroglobulinemia, polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes (POEMS) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative syndrome.
9. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within 6 months before randomization in the study.
10. Systemic treatment with strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 1A2 (CYP1A2) (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John's wort within 14 days before randomization in the study.
11. Ongoing or active systemic infection, active hepatitis B or C virus infection, or known human immunodeficiency virus positive.
12. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the participant inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens (eg, peripheral neuropathy that is Grade 1 with pain or Grade 2 or higher of any cause).
13. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements.
14. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent.
15. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal condition that could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment.
16. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy and any evidence of residual disease. Participants with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type were not excluded if they had undergone complete resection.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験完了

completed