臨床研究等提出・公開システム

臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

研究の種別		企業治験
治験の区分		主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
初回公表日		令和4年4月6日
最終公表日		令和6年4月22日
中止年月日
観察期間終了日		令和5年5月5日
研究名称		C1インヒビター（C1-INH）正常の非ヒスタミン性血管性浮腫の急性発作に対する予防として、lanadelumabの長期安全性及び有効性を評価する非盲検試験
平易な研究名称		C1インヒビター正常の非ヒスタミン性血管性浮腫の急性発作の予防におけるlanadelumabの長期安全性及び有効性の非盲検試験
研究責任（代表）医師の氏名		河村　栄美子
研究責任（代表）医師の所属機関		武田薬品工業株式会社
研究・治験の目的		本治験の目的は、先行試験（SHP643-303）から移行したC1インヒビター（C1-INH）正常の非ヒスタミン性血管性浮腫を有する青少年及び成人を対象に、lanadelumabを反復皮下投与したときの長期安全性及び有効性を評価することである。
試験のフェーズ		3
対象疾患名		血管性浮腫
進捗状況		研究終了
医薬品等の一般名称		ラナデルマブ（遺伝子組換え）
販売名		タクザイロ皮下注300mgシリンジ
認定委員会の名称		神戸大学医学部附属病院医薬品及び医療機器の臨床研究審査委員会
認定番号

総括報告書の概要

管理的事項

登録日		2024年04月22日

２　結果の要約

観察期間終了日 / Completion date	2023年05月05日
実施症例数 / Result actual enrolment	73
試験等の対象者の背景情報 / Baseline Characteristics	- 本試験に登録された被験者の大半は女性［59例（80.8%）］であった。ほとんどの被験者は白人［64例（87.7%）］であり、非ヒスパニック系又は非ラテン系［63例（86.3%）］であった。被験者の年齢は19～73歳であり、平均年齢［標準偏差（SD）］は43.7（12.63）歳であった。40歳以上65歳未満の年齢群は集団の半数をわずかに超えていた［40例（54.8%）］。被験者の平均BMI（SD）は29.23（7.972）kg/m2であり、19例（26.0%）は過体重、29例（39.7%）は肥満であった。 - 本試験では、これらの先行試験からの移行例について、SHP643-303試験のベースライン観察期間におけるHAE発作発生率をベースラインとした。SHP643-303試験の観察期間中における、TAK-743-3001試験に移行した被験者の平均血管性浮腫発作発生率（SD）は1ヵ月当たり3.6（2.58）回であった。観察期間全体で、平均発作持続時間（SD）は23.8（28.10）時間であった。発作持続時間が12時間未満の被験者が最も多く［34例（46.6%）］、多くの被験者は発作の最大重症度が中等度であった［43例（58.9%）］。主な発作の発生部位は、多くの被験者は末梢［49例（67.1%）］であり、次いで腹部［34例（46.6%）］及び喉頭［33例（45.2%）］であった。全ての被験者が救済治療としてイカチバントを使用した［73例（100.0%）、239回］。補助的治療は10%未満の被験者で高頻度に使用された。	- Overall, majority of subjects (59 [80.8%] subjects) enrolled in the study were females. Most of the subjects were white (64 [87.7%] subjects) and not Hispanic or Latino (63 [86.3%] subjects). Subjects ranged from 19 to 73 years of age, with a mean (standard deviation [SD]) age of 43.7 (12.63) years, and slightly above half of the population (40 [54.8%] subjects) were in the age group of 40 to below 65 years. The mean (SD) body mass index of subjects was 29.23 (7.972) kg/m2, 19 (26.0%) subjects were overweight, and 29 (39.7%) subjects were obese. - In this study, for these rollover subjects, the SHP643-303 study baseline observation period HAE attack rate was used as the baseline. During the observation period of Study SHP643-303, subjects who entered Study TAK-743-3001 reported a mean (SD) angioedema attack rate of 3.6 (2.58) attacks/month. Overall during the observation period, the mean (SD) attack duration was 23.8 (28.10) hours; maximum number of subjects (34 [46.6%] subjects) had attack duration of <12 hours and majority of subjects (43 [58.9%] subjects) had attacks of moderate maximum severity. The primary attack location was peripheral for the majority (49 [67.1%]) of subjects, followed by abdominal (34 [46.6%] subjects), and laryngeal (33 [45.2%] subjects). All of the subjects used icatibant as the rescue medication (73 [100.0%] subjects with 239 events). Supportive treatment was frequently used by <10% of subjects.
試験等のデザインに応じた進行状況に関する情報 / Participant flow	- SHP643-303試験を完了した75例のうち計73例がTAK-743-3001非盲検継続投与試験に登録され、その内訳はSHP643-303試験でlanadelumabを投与された47例及びSHP643-303試験でプラセボを投与された26例であった。本試験では73例全例がlanadelumab 300 mg を2週ごと（q2wks）に投与され、そのうち2例は試験期間中に投与頻度を変更しlanadelumab 300 mgを4週ごと（q4wks）に投与された。 -安全性解析対象集団（SFAS）の73例のうち、64例（87.7%）が投与期間及び試験を完了し、9例（12.3%）が試験を中止した。最も多かった中止理由は被験者による同意撤回［5例（55.6%）］であり、次いで有害事象及び追跡不能［各2例（22.2%）］であった。 - 全体として、被験者は試験期間中に平均（SD）12.2（2.14）回のlanadelumab投与を受けた。総投与量の平均値（SD）は3649.1（642.21）mgであり、lanadelumabへの曝露期間の平均値（SD）は5.7（1.05）ヵ月であった。 - 先行試験でlanadelumab投与群であった被験者（N=47）は、2週ごと（q2wks）での投与として平均（SD）12.4（1.94）回のlanadelumab投与を受けた。総投与量の平均値（SD）は3721.3（582.33）mgであり、lanadelumabへの曝露期間の平均値（SD）は5.8（0.97）ヵ月であった。先行試験でプラセボ投与群であった被験者（N=26）は、試験期間中に平均（SD）11.7（2.44）回のlanadelumab投与を受けた。総投与量の平均値（SD）は3518.7（732.37）mgであり、lanadelumabへの曝露期間の平均値（SD）は5.6（1.19）ヵ月であった。先行試験でプラセボ投与群であり、lanadelumab 300 mgの4週ごと（q4wks）での投与を受けた2例は、試験期間中に平均10.0回のlanadelumab投与を受けた。これら2例の総投与量の平均値は3000.0 mgであり、lanadelumabへの曝露期間の平均値（SD）は6.1（0.08）ヵ月であった。	- A total of 73 subjects among the 75 subjects who completed the SHP643-303 study were enrolled in the TAK-743-3001 open-label extension study, including 47 subjects who received lanadelumab and 26 subjects who received placebo in the Study SHP643-303. All 73 subjects received lanadelumab 300 mg q2wks in this study, of whom 2 subjects received lanadelumab 300 mg at a reduced frequency of q4wks during the study. - Of the 73 subjects in the Safety analysis set (SFAS), 64 (87.7%) subjects completed the treatment period and the study, and 9 (12.3%) subjects discontinued the study. The most common reason for discontinuation was withdrawal by subject (5 [55.6%] subjects) followed by AEs and lost to follow-up (2 [22.2%] subjects each). - Overall, subjects received a mean (SD) of 12.2 (2.14) doses of lanadelumab during the study. The mean (SD) total dose was 3649.1 (642.21) mg and the mean (SD) duration of exposure to lanadelumab was 5.7 (1.05) months. - In the prior lanadelumab-treated group (N=47), subjects received a mean (SD) of 12.4 (1.94) doses of lanadelumab during the study for the q2wks treatment. The mean (SD) total dose was 3721.3 (582.33) mg and the mean (SD) duration of exposure to lanadelumab was 5.8 (0.97) months. In the prior placebo-treated group (N=26), subjects received a mean (SD) of 11.7 (2.44) doses of lanadelumab during the study. The mean (SD) total dose was 3518.7 (732.37) mg and the mean (SD) duration of exposure to lanadelumab was 5.6 (1.19) months. The 2 subjects from the prior placebo-treated group who received lanadelumab 300 mg at q4wks dosing, received 10.0 mean doses of lanadelumab during the study. The mean total dose for these 2 subjects was 3000.0 mg and the mean (SD) duration of exposure to lanadelumab was 6.1 (0.08) months.
疾病等の発生状況のまとめ / Adverse events	- 試験期間中に死亡は報告されなかった。 - 先行試験でプラセボ投与群であった1例（3.8%）が末梢性浮腫のTEAEのため治験薬を中止した。本事象は治験薬と関連ありと判断され、重症度は軽度であった。本被験者は末梢性浮腫が持続したため、最終的に追跡調査期間中に試験を中止した。先行試験でlanadelumab投与群であった1例（2.1%）が悪心及び浮動性めまいのTEAEのため試験を中止した。いずれも治験薬と関連ありと判断され、重症度は中等度であった。 - 血管性浮腫発作以外のTEAE： -- 投与期間中（Day 0～Day 182）、登録された73例中55例（75.3%）に295件の血管性浮腫発作以外のTEAEが報告された。2週ごと（q2wks）での投与中、先行試験でlanadelumab投与群であった37例（78.7%）に186件、先行試験でプラセボ投与群であった18例（69.2%）に104件の血管性浮腫発作以外のTEAEが報告された。4週ごと（q4wks）での投与では、先行試験でプラセボ投与群であった1例（50.0%）に5件の血管性浮腫発作以外のTEAEが報告された。 -- 投与期間全体で、6例（8.2%）に8件の重篤なTEAEが報告された。いずれの事象についても入院を要し、また、治験責任医師により治験薬と関連ありと判断されたものはなかった。これら6例のうち、先行試験でlanadelumab投与群であった5例（10.6%）で7件の重篤なTEAEが2週ごと（q2wks）での投与において報告され、先行試験でプラセボ投与群であった1例（50.0%）で1件の重篤なTEAEが4週ごと（q4wks）での投与において報告された。先行試験でプラセボ投与群であった被験者では、2週ごと（q2wks）での投与において重篤なTEAEは報告されなかった。 -- 投与期間中、計15例（20.5%）に94件の治験薬投与と関連ありと判断された血管性浮腫発作以外のTEAEが報告された。そのうち、先行試験でlanadelumab投与群であった10例（21.3%）に58件、及び先行試験でプラセボ投与群であった4例（15.4%）に35件の治験薬投与と関連のあるTEAE が2週ごと（q2wks）での投与において報告された。先行試験でプラセボ投与群であった1例（50.0%）に1件の治験薬と関連ありと判断されたTEAEが4週ごと（q4wks）での投与において報告された。 -- 投与期間中、10例（13.7%）に13件の重度の血管性浮腫発作以外のTEAEが報告された。これらの10例のうち、先行試験でlanadelumab投与群であった7例（14.9%）に10件、先行試験でプラセボ投与群であった2例（7.7%）に2件の重度のTEAEが2週ごと（q2wks）での投与において報告された。先行試験でプラセボ投与群であった1例（50.0%）に1件の重度のTEAEが4週ごと（q4wks）での投与において報告された。先行試験でプラセボ投与群であった1例（3.8%）に治験薬投与と関連のある重度の血管性浮腫発作以外のTEAEである筋肉痛が2週ごと（q2wks）での投与において認められた。 -- 2週ごと（q2wks）での投与において、先行試験でlanadelumab投与群であった被験者群及び先行試験でプラセボ投与群であった被験者群のいずれにおいても、最も多く報告されたSOCは感染症および寄生虫症であった［先行試験でlanadelumab投与群であった21例（44.7%）に34件、先行試験でプラセボ投与群であった14例（53.8%）に20件告された］。4週ごと（q4wks）での投与において、1例（50.0%）に血管性浮腫発作以外のTEAEが5件報告され、その内訳は上腹部痛、眼部腫脹、頭痛、疲労及び倦怠感であった。 - 血管性浮腫発作のTEAE： -- 全体として、投与期間中に62例（84.9%）に651件の血管性浮腫発作のTEAEが報告された。そのうち、2週ごと（q2wks）での投与において、先行試験でlanadelumab投与群であった被験者群の42例（89.4%）に490件の血管性浮腫発作のTEAEが報告され、先行試験でプラセボ投与群であった被験者群の19例（73.1%）に159件の血管性浮腫発作のTEAEがに報告された。4週ごと（q4wks）での投与では、血管性浮腫発作のTEAEは1例（50.0%）に2件のみ報告された。治験薬と関連ありと判断された事象はなかった。 -- 投与期間中、計24例（32.9%）に98件の重度の血管性浮腫発作のTEAEが認められた。そのうち、先行試験でlanadelumab投与群であった16例（34.0%）に71件、先行試験でプラセボ投与群であった8例（30.8%）に27件の重度の血管性浮腫発作のTEAEが2週ごと（q2wks）での投与において報告された。 -- 投与期間中、先行試験でlanadelumab投与群であった3例（4.1%）に3件の重篤な血管性浮腫発作のTEAEが報告され、全ての事象で入院を要した。治験責任医師により治験薬と関連ありと判断された重篤な血管性浮腫発作のTEAEはなかった。 - 投与期間中、先行試験でlanadelumab投与群であった1例（1.4%）に治験責任医師の報告によるAESIである口腔ヘルペスが発現したが、治験責任医師により治験薬と関連なしと判断され、重症度は軽度であった。 - 投与期間中、登録された73例中62例（84.9%）にMedDRA標準検索式（SMQ）で定義された過敏症反応のTEAEが663件報告された［血管性浮腫発作651件、及び注射部位反応（ISR）を含む血管性浮腫発作以外の事象12件］。 -- 全てのSMQで定義された過敏症のTEAEのうち、蕁麻疹2件が治験薬と関連ありと判断された。全体として、先行試験でlanadelumab投与群であった3例（6.4%）に3件のSMQで定義された過敏症の重篤なAESIが発現し、全ての事象で入院を要した。3例全てがINHAのサブタイプであった。治験薬と関連ありと判断されたSMQで定義された過敏症の重篤なAESIはなかった。2週ごと（q2wks）での投与において、重度のAESIは、先行試験でlanadelumab投与群であった被験者群及び先行試験でプラセボ投与群であった被験者群でそれぞれ16例（34.0%）に71件、8例（30.8%）に27件報告された。治験責任医師により治験薬と関連ありと判断されたSMQで定義された過敏症の重度のAESIはなかった。 - 2週ごと（q2wks）での投与において、11例（15.1%）に73件のISR TEAEが報告され、そのうち先行試験でlanadelumab投与群であった8例（17.0%）に45件、先行試験でプラセボ投与群であった3例（11.5%）に28件のISR TEAEが報告された。それらの11例のうち、先行試験でlanadelumab投与群であった7例（14.9%）に43件、先行試験でプラセボ投与群であった2例（7.7%）に24件の治験薬と関連のあるISR TEAEが発現した。4週ごと（q4wks）での投与ではISR TEAEは報告されなかった。重篤なISR、重度のISR、ISRによる入院又は試験中止は認められなかった。 - 臨床検査、バイタルサイン又は心電図に臨床的に意義のある安全性所見は認められなかった。 - ベースライン時に1例（1.4%）が抗薬物抗体（ADA）陽性であった。ADA陽性の被験者の割合は試験期間中にわずかに増加した。ADA陽性の検査結果のうち、先行試験でプラセボ投与群であった1例で中和抗体活性が認められ（Visit 11）、残りの症例では認められなかった。 - C1-INH正常の被験者におけるlanadelumabの長期使用の安全性及び忍容性は良好であることが本試験から裏付けられる。本試験で報告された有害事象は、lanadelumabの過去の試験で認められたものと類似していた。本試験でのlanadelumabの安全性プロファイルはこれまでに確立された安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。被験者の注射の経験： - 全体として、Visit 1では49例（67.1%）が院内での自己投与を選択したのに対し、その後の来院では、院内で自己投与したVisit 3、7及び11を除き、多くの被験者が自宅又は院外での自己投与を選択した（注：治験実施計画書に従い、Visit 1、3、7及び11のみ治験実施医療機関への来院が必須であった）。 - 試験期間を通して最も多かった注射部位は腹部であった。多数の被験者が注射部位の皮膚をつまんだと報告した、一方、少数の被験者（各来院時5例以下）は注射中の中断を報告した。中断の主な理由は疼痛及び灼熱感であった。 - 多くの注射は60秒以内に完了し、注射全体で712／882回であった。	- No deaths were reported during the study. - One (3.8%) subject from the prior placebo-treated group discontinued the study treatment due to a TEAE of oedema peripheral; the event was considered related to study treatment and was mild in severity. This subject eventually discontinued the study during the follow-up period due to the persistence of the oedema peripheral. Another subject (2.1%) in the prior lanadelumab-treated group discontinued the study due to TEAEs of nausea and dizziness, both were related to study treatment and moderate in severity. - Non-angioedema attack TEAEs: -- Overall, out of 73 enrolled subjects, 55 (75.3%) subjects reported 295 non-angioedema attack TEAEs during the treatment period (Day 0 to Day 182). During the q2wks treatment, 37 (78.7%) prior lanadelumab group subjects reported 186 events and 18 (69.2%) prior placebo group subjects reported 104 events. One (50.0%) subject from prior placebo group reported 5 non-angioedema attack TEAEs during the q4wks treatment. -- A total of 8 serious TEAEs were reported in 6 (8.2%) subjects in the overall treatment period, all of which required hospitalization, and none were considered related to study treatment by the investigator. Of those 6 subjects, 5 (10.6%) subjects reported 7 serious events in the prior lanadelumab-treated group in the q2wks treatment; 1 (50.0%) subject reported 1 serious event in the prior placebo-treated group during the q4wks treatment. None of the subjects in the prior placebo-treated group reported any serious TEAE during the q2wks treatment. -- A total of 15 (20.5%) subjects reported 94 treatment-related non-angioedema attack TEAEs during the treatment period. Among them, 10 (21.3%) subjects (58 related TEAEs) in the prior lanadelumab-treated group and 4 (15.4%) subjects (35 related TEAEs) in the prior placebo-treated group reported events in the q2wks treatment. One (50.0%) subject in the prior placebo-treated group reported 1 related TEAE during q4wks dosing. -- Overall, 10 (13.7%) subjects reported 13 severe non-angioedema attack TEAEs during the treatment period. Of these 10 subjects, 7 (14.9%) subjects reported 10 severe events in the prior lanadelumab-treated group and 2 (7.7%) subjects reported 2 severe events in the prior placebo-treated group in the q2wks treatment; 1 (50.0%) subject in the prior placebo-treated group reported 1 severe event in the q4wks treatment. One (3.8%) subject in the prior placebo-treated group had treatment-related severe non-angioedema attack TEAE of myalgia in the q2wks treatment. -- During the q2wks treatment, the most frequently reported SOC in both the prior lanadelumab-treated and the prior placebo-treated groups was infections and infestations (21 [44.7%] subjects reported 34 events and 14 [53.8%] subjects reported 20 events in the prior lanadelumab-treated and the placebo-treated groups, respectively). During the q4wks treatment, 1 (50.0%) subject reported 5 non-angioedema attack TEAEs, including abdominal pain upper, eye swelling, headache, fatigue, and malaise. - Angioedema attack TEAEs -- Overall, 62 (84.9%) subjects reported 651 angioedema attack TEAEs during the treatment period. Among them, 42 (89.4%) subjects of prior lanadelumab-treated group reported 490 angioedema attack TEAEs and 19 (73.1%) subjects of prior placebo-treated group reported 159 angioedema attack TEAEs in q2wks treatment. Only 2 angioedema attack TEAEs were reported by 1 (50.0%) subject during q4wks dosing. None of the events were considered related to the study treatment. -- There were total of 24 (32.9%) subjects with 98 severe angioedema attack TEAEs during the treatment period. Of them, 16 (34.0%) subjects reported 71 TEAEs and 8 (30.8%) subjects reported 27 TEAEs, in the prior lanadelumab-treated and placebo-treated groups, respectively during q2wks dosing. -- Three (4.1%) subjects in the prior lanadelumab-treated group reported 3 serious angioedema attack TEAEs during the treatment period, all of which required hospitalization. None of the serious angioedema attack TEAEs were considered related to the study treatment by the investigator. - Overall, 1 (1.4%) subject from prior lanadelumab-treated group experienced an investigator-reported AESI of oral herpes during the treatment period, which was assessed as not treatment-related by the investigator and was mild in severity. - Overall, 62 (84.9%) of the 73 enrolled subjects reported 663 TEAEs of standard MedDRA Queries (SMQ)-defined hypersensitivity reaction (including 651 angioedema attack and 12 non-angioedema attack events, and including injection site reactions [ISR]) during the treatment period. -- Among all SMQ-defined hypersensitivity TEAEs, 2 events of urticaria were considered as related to treatment. Overall, 3 (6.4%) subjects in the prior lanadelumab-treated group had 3 serious SMQ-defined hypersensitivity AESIs, all of which required hospitalization. All 3 subjects were of INHA subtype. None of the serious SMQ-defined hypersensitivity AESIs were considered treatment related. Severe AESIs were reported in 16 (34.0%) subjects (71 events) and 8 (30.8%) subjects (27 events) during q2wks treatment in prior lanadelumab-treated group and prior placebo-treated group respectively. None of the severe SMQ-defined hypersensitivity AESI was considered related to study treatment by the investigator. - Overall, 11 (15.1%) subjects reported 73 ISR TEAEs of which 8 (17.0%) subjects from the prior lanadelumab-treated group reported 45 ISR TEAEs and 3 (11.5%) subjects from the prior placebo-treated group reported 28 ISR TEAEs during q2wks treatment. Of those 11 subjects, 7 (14.9%) prior lanadelumab-treated subjects had 43 related ISR TEAEs and 2 (7.7%) prior placebo-treated subjects had 24 related ISR TEAEs. No ISR TEAEs were reported in q4wks treatment. There were no serious ISRs, severe ISRs, hospitalizations, or study discontinuations due to ISRs. - There were no clinically meaningful safety findings identified in terms of any clinical laboratory tests, vital signs, or ECG. - At baseline, 1 (1.4%) subject was antidrug antibody (ADA) positive. Proportion of subjects with positive ADA result increased slightly over the study period. Of the positive ADA results, only 1 subject in the prior placebo-treated group had a reactive neutralizing ADA result (at Visit 11), the rest were non-reactive. - The study supports that long-term use of lanadelumab had favorable safety and tolerability in subjects with normal C1-INH. Adverse events reported in this study were similar in nature to those observed in previous studies of lanadelumab. The safety profile of lanadelumab remains consistent with the established safety profile and no new safety signals were identified. Subject Experience of Injection: - Overall, at Visit 1, 49 (67.1%) subjects opted for self-administration in-clinic while at subsequent visits, the majority of subjects opted for self-administration at home or outside clinic, except for Visits 3, 7, and 11, where subjects self-administered in-clinic (note: per protocol, only Visits 1, 3, 7, and 11 were mandatory on-site visits). - The most common injection site was abdomen throughout the study. The majority of subjects reported skin pinched at the site of injection while only a few subjects (=<5 at each visit) reported pause during injection. Common reasons for pause included pain and burning sensation. - The majority of injections were completed with duration of =<60 seconds, reported for 712/882 injections overall.
主要評価項目及び副次評価項目のデータ解析及び結果 / Outcome measures	安全性の結果：「疾病等の発生状況のまとめ」を参照。有効性の結果：先行試験（SHP643-303）の観察期間における発作発生率を本試験のベースラインとした。 - 投与期間（Day 0～Day 182）において治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の回数 -- 2週ごと（q2wks）での投与において報告された発作の総数は595回であり、被験者の投与期間は451.5ヵ月であった（先行試験でlanadelumab投与群であった被験者では447回、先行試験でプラセボ投与群であった被験者では148回の発作が報告された）。 -- 全体として、治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の平均発生率（SD）は、観察期間中の3.6（2.58）回／月から2週ごと（q2wks）での投与期間中の1.3（1.46）回／月に低下し、投与期間中のベースラインからの平均低下率（SD）は-60.8%（44.84）（95% CI：-71.3, -50.4）であった。 -- 先行試験でlanadelumab投与群であった被験者（N=47）において、治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の平均発生率（SD）は、観察期間中の4.0（2.92）回／月から2週ごと（q2wks）での投与期間中の1.5（1.62）回／月に低下し、投与期間中のベースラインからの平均低下率（SD）は-64.1%（34.40）（95% CI：-74.2, -54.0）であった。 -- 先行試験でプラセボ投与群であった被験者（N=26）において、治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の平均発生率（SD）は、観察期間中の2.8（1.58）回／月から2週ごと（q2wks）での投与期間中の1.0（1.05）回／月に低下し、投与期間中のベースラインからの平均低下率（SD）は-55.1%（59.66）（95% CI：-79.1, -31.0）であった。 -- 先行試験でプラセボ投与群であった26例において、推定定常状態期間中に治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の総数は86回であり、被験者の投与期間は91.5ヵ月であった。治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の平均発生率（SD）は、観察期間中の2.8（1.58）回／月から2週ごと（q2wks）での投与期間中の0.9（1.02）回／月に低下した。血管性浮腫発作の発生率の観察期間からの平均低下率（SD）は-54.6%（68.48）であった（95% CI：-82.9, -26.3）。 -- 登録された計73例のうち、先行試験でプラセボ投与群であった2例は、投与頻度を変更してlanadelumab 300 mgを4週ごと（q4wks）で投与された。4週ごと（q4wks）での投与において、治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の総数は2回であり、被験者の投与期間は7.1ヵ月であった。この2例の2週ごと（q2wks）での投与期間は6.1ヵ月であり、その期間に発作は報告されなかった。 -- 4週ごと（q4wks）での投与中、治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の平均発生率（SD）は、観察期間中の3.5（3.54）回／月から0.3（0.40）回／月に低下し、平均低下率（SD）は-71.7%（40.00）（95% CI：-100, 287.7）であった。 -- q4wksレジメンにおいて、推定定常状態期間中に治験責任医師が確認した血管性浮腫発作は報告されなかった。 - 投与期間中において治験責任医師が確認した血管性浮腫発作が発生しなかった症例 -- 投与期間中、73例中11例（15.1%）の被験者で治験責任医師が確認した血管性浮腫発作は認められなかった。 - 投与期間中において血管性浮腫発作がない日の割合 -- 全体として、2週ごと（q2wks）での投与期間中に被験者が無発作であった日は平均（SD）93.5%（11.32）であった。4週ごと（q4wks）での投与期間中に被験者が無発作であった日は平均（SD）98.8%（1.71）であった。 - 治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の特徴 -- 全体として、lanadelumab 300 mgの2週ごと（q2wks）での投与期間中、治験責任医師が確認した血管性浮腫発作が計61例に595回認められた。多くの血管性浮腫発作は発生部位が末梢であり、多くの被験者は救済治療としてイカチバントを使用した。 -- 2週ごと（q2wks）での投与では多くの被験者は発作の最大重症度が中等度であり、発作の平均持続時間（SD）は27.4（30.67）時間であった（先行試験でlanadelumab投与群であった被験者及び先行試験でプラセボ投与群であった被験者の平均値はそれぞれ26.1時間及び30.5時間）。 -- lanadelumab 300 mg q4wksの投与を受けていた被験者において、投与期間中に治験責任医師が確認した血管性浮腫発作が1例に2回発現し、平均発作持続時間は29.3時間、最大重症度は中等度であった。 -- 全体として、治療期間中最も多かった血管性浮腫発作の発生部位は末梢であり［44例（60.3%）、274件］、多くの被験者は救済治療としてイカチバントを使用した［48例（65.8%）、320件］。 PKの結果： - lanadelumab 300 mgの2週ごと（q2wks）での投与後に観察されたlanadelumab濃度の平均値（SD）は一貫しており、ベースラインで14419（13208）ng/mL（SHP643-303試験の最終来院Day 182から引き継いだ値）、Visit 7（Day 84）で17021（10117）ng/mL、Visit 11（Day 140）で21138（12077）ng/mL、早期中止を含むVisit 14（Day 182）で18800（12054）ng/mLであった。 PDの結果： - cHMWK活性 -- cHMWK活性（%）の平均値は全ての評価時点で一貫しており、ベースラインで15.306%、Visit 7（Day 84）で17.586%、Visit 11（Day 140）で17.238%、早期中止を含むVisit 14（Day 182）で15.515%であった。cHMWK活性の被験者間変動（%CV）は、ベースライン時（99.6%）に高い%CVが観察されたことを除き、全ての来院で52.6%～59.3%であった。 - pKal活性 -- 平均すると、被験者は全ての評価時点において定常状態で約16%～20%のpKal活性阻害を達成した。阻害は持続的であり、観察されたPKプロファイルと経時的に一致したが、被験者間変動（%CV）は182%～306%であった。血管性浮腫患者の生活の質（QoL）： - 評価時点ごとの結果を全般的に比較したところ、先行試験でlanadelumab投与群であった被験者及び先行試験でプラセボ投与群であった被験者において、試験の進捗と共に全項目において顕著な改善が継続的に認められた。ベースラインから治療期間終了時までに最も大きな改善が認められたのは機能ドメインであり、変化量の平均値（SD）は-15.28（28.194）であった。	Safety results: Refer to "Adverse events". Efficacy Results: The attack rate in the observation period of parent study(SHP643-303) served as the baseline for this study. - Number of Investigator-confirmed Angioedema Attacks During the Treatment Period(Day 0 through Day 182) -- During the treatment period, 595 attacks were reported over a subject-time of 451.5 months in q2wks treatment(447 attacks were reported in prior lanadelumab-treated group and 148 attacks were reported in prior placebo-treated group). -- Overall, the mean(SD) rate of investigator-confirmed angioedema attacks decreased from 3.6(2.58) attacks/month during the observation period to 1.3(1.46) attacks/month during the q2wks treatment, which represented a mean(SD) percentage reduction of -60.8% (44.84) (95% CI: -71.3, -50.4) during the treatment period from baseline. -- For prior lanadelumab-treated subjects(N=47), the mean(SD) rate of investigator-confirmed angioedema attacks decreased from 4.0(2.92) attacks/month during the observation period to 1.5(1.62) attacks/month during the q2wks treatment, which represented a mean(SD) percentage reduction of -64.1%(34.40) (95% CI: -74.2, -54.0) during the treatment period from baseline. -- For prior placebo-treated subjects(N=26), the mean(SD) rate of investigator-confirmed angioedema attacks decreased from 2.8(1.58) attacks/months during the observation period to 1.0(1.05) attacks/month during the q2wks treatment, which represented a mean(SD) percentage reduction of -55.1%(59.66)(95% CI: -79.1, -31.0) during the treatment period from baseline. -- During the presumed steady-state period, a total of 86 investigator-confirmed angioedema attacks were reported over a subject-time of 91.5 months among the 26 subjects in prior placebo-treated group. The mean(SD) rate of investigator-confirmed angioedema attacks decreased from 2.8(1.58) attacks/month during the observation period to 0.9(1.02) attacks/month during the q2wks treatment. The mean(SD) percentage reduction in angioedema attack rate from observation period was -54.6% (68.48)(95% CI: -82.9, -26.3). -- Two prior placebo-treated subjects out of the 73 total enrolled subjects received lanadelumab 300 mg at a reduced frequency of q4wks. A total of 2 investigator-confirmed angioedema attacks were reported over a subject-time of 7.1 months in q4wks treatment. No attack was reported during a subject-time of 6.1 months in q2wks treatment by these 2 subjects. -- During q4wks treatment, the mean(SD) rate of investigator-confirmed angioedema attacks decreased from 3.5(3.54) attacks/month during the observation period to 0.3(0.40) attacks/month, which represented the mean(SD) percentage reduction of -71.7%(40.00)(95% CI: -100, 287.7). -- During the presumed steady-state period, no investigator-confirmed angioedema attack was reported in the q4wks regimen. - Achievement of Investigator-confirmed Angioedema Attack-free Status for the Treatment Period -- Out of 73 subjects, a total of 11(15.1%) subjects had no investigator-confirmed angioedema attack during the treatment period. - Percentage of Angioedema Attack-free Days During the Treatment Period -- Overall, subjects were attack-free for a mean(SD) of 93.5%(11.32) of days during the q2wks treatment. During the q4wks treatment, subjects were attack-free for a mean(SD) of 98.8%(1.71) of days. - Characteristics of Investigator-confirmed Angioedema Attacks -- Overall, a total of 61 subjects had 595 investigator-confirmed angioedema attacks during the treatment period while receiving lanadelumab 300 mg q2wks. The majority of angioedema attacks were peripheral in location and the majority of the subjects used icatibant as the rescue medication. -- The maximum severity of attacks for majority of the subjects was moderate severity with a mean(SD) duration of attack being 27.4(30.67) hours (mean of 26.1 hours and 30.5 hours in the prior lanadelumab-treated group and the prior placebo-treated group, respectively) in q2wk dosing. -- One subject had 2 investigator-confirmed angioedema attacks during the treatment period while receiving lanadelumab 300 mg q4wks dosing with a mean attack duration of 29.3 hours and moderate maximum severity. -- Overall, during the treatment period, the most common location for angioedema attacks was peripheral (44[60.3%] subjects with 274 events); and the majority of the subjects used icatibant as the rescue medication (48[65.8%] subjects with 320 events). PK Results: - The observed mean(SD) lanadelumab concentrations following lanadelumab 300 mg q2wks were consistent, 14419(13208) ng/mL at Baseline (carried over from the last study visit Day 182 from Study SHP643-303), 17021(10117) ng/mL at Visit 7(Day 84), 21138(12077) ng/mL at Visit 11(Day 140), and 18800(12054) ng/mL at Visit 14(Day 182) including early termination, respectively. PD Results: - cHMWK activity -- The observed mean cHMWK activity (%) was consistent at all visits, 15.306% at baseline, 17.586% at Visit 7(Day 84), 17.238% at Visit 11(Day 140), and 15.515% at Visit 14(Day 182) including early termination, respectively. Intersubject variability (%CV) for cHMWK activity across all visits ranged from 52.6% to 59.3%, except the high %CV observed at baseline (99.6%). - pKal activity -- On average, subjects achieved a steady-state pKal inhibition of approximately 16% to 20% across all visits. The inhibition was sustained and consistent with the observed PK profile over time, but with intersubject variability (%CV) ranged from 182% to 306%. Angioedema Quality of Life: - Briefly, a general comparison of the results by visit showed that remarkable improvements were continually noted across all items in the prior lanadelumab and placebo-treated subjects as the study progressed. The greatest improvement from baseline to the end of the treatment period was observed in the domain of functioning with mean(SD) change of -15.28(28.194).
簡潔な要約 / Brief summary	全体として、C1-INH正常の被験者におけるlanadelumabの長期使用の安全性及び忍容性が良好であることが本試験から裏付けられる。本試験でのlanadelumabの安全性プロファイルはこれまでに確立された安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。	Overall, the study supports that long-term use of lanadelumab is safe and well tolerated in subjects with normal C1-INH. The safety profile of lanadelumab remains consistent with the established safety profile and no new safety signals were identified.
公開予定日	2024年04月22日
結果に関する最初の出版物での発表日 / Date of the first journal publication of results
結果と出版物に関するURL / URL hyperlink(s) related to results and publications

３　IPDシェアリング

IPDデータを共有する計画 / Plan to share IPD	有	Yes
計画の説明 / Plan description	タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ（IPD）へのアクセスを提供します（タケダのデータの共有（Data Sharing）ポリシー：https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5）。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。	Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement.

管理的事項

研究の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日	令和6年4月22日
jRCT番号	jRCT2051220001

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

試験等の名称 / Scientific Title（Acronym）		C1インヒビター（C1-INH）正常の非ヒスタミン性血管性浮腫の急性発作に対する予防として、lanadelumabの長期安全性及び有効性を評価する非盲検試験	An Open-Label Study to Evaluate the Long-Term Safety and Efficacy of Lanadelumab for Prevention Against Acute Attacks of Non-histaminergic Angioedema With Normal C1-Inhibitor (C1-INH)
平易な試験等の名称 / Public Title（Acronym）		C1インヒビター正常の非ヒスタミン性血管性浮腫の急性発作の予防におけるlanadelumabの長期安全性及び有効性の非盲検試験	A Study of Long-Term Safety and Efficacy of Lanadelumab for Prevention of Acute Attacks of Non-histaminergic Angioedema With Normal C1-Inhibitor

（２）治験責任医師等に関する事項

科学的な内容の問合せ先 Contact for Scientific Queries	氏名 / Name	河村　栄美子	Koumura Emiko
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation	武田薬品工業株式会社	Takeda Pharmaceutical Company Limited
	所属部署	-
	所属機関の郵便番号	540-8645
	所属機関の住所 / Address	大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号	1-1, Doshomachi 4-chome, Chuo-ku, Osaka
	電話番号	06-6204-2111
	電子メールアドレス	smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com
試験に関する問い合わせ先 Contact for Public Queries	担当者氏名 / Name	臨床試験情報　お問合せ窓口	Contact for Clinical Trial Information
	担当者所属機関 / Affiliation	武田薬品工業株式会社	Takeda Pharmaceutical Company Limited
	担当者所属部署	-
	担当者所属機関の郵便番号	540-8645
	担当者所属機関の住所 / Address	大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号	1-1, Doshomachi 4-chome, Chuo-ku, Osaka
	電話番号	06-6204-2111
	FAX番号
	電子メールアドレス	smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com
実施医療機関の長の氏名
当該試験等に対する管理者の許可の有無
IRBの承認日		令和4年2月16日
救急医療に必要な施設又は設備

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

データマネジメント担当機関
データマネジメント担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

モニタリング担当機関
モニタリング担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

監査担当機関
監査担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

統計解析担当機関
統計解析担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

研究・開発計画支援担当機関
研究・開発計画支援担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

調整・管理実務担当機関
調整・管理実務担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

その他の研究を総括する者	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属 / Affiliation
	役職
	Secondary Sponsor の該当性

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無	あり

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation	広島大学病院	Hiroshima University Hospital
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation	クローバーホスピタル	Clover Hospital
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation	神戸大学医学部附属病院	Kobe University Hospital
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

試験等の目的		本治験の目的は、先行試験（SHP643-303）から移行したC1インヒビター（C1-INH）正常の非ヒスタミン性血管性浮腫を有する青少年及び成人を対象に、lanadelumabを反復皮下投与したときの長期安全性及び有効性を評価することである。
試験等のフェーズ / Phase		3
症例登録開始予定日 / Date of First Enrollment		2021年02月05日
第1症例登録日 / Date of First Enrollment		2021年02月05日
実施期間（開始日）		2021年02月05日
実施期間（終了日）		2023年05月05日
実施予定被験者数 / Sample Size		73
試験等の種類 / Study Type		介入研究	Interventional
試験等のデザイン Study Design	無作為化 / allocation	単一群	single arm study
	盲検化 /masking	非盲検	open(masking not used)
	対照 / control	非対照	uncontrolled control
	割付け / assignment	単群比較	single assignment
	研究目的 / purpose	治療	treatment purpose
プラセボの有無		なし
盲検の有無		なし
無作為化の有無		なし
保険外併用療養費の有無
実施国(日本以外) / Countries of Recruitment（Except Japan）		米国/ポーランド/カナダ/スペイン/イタリア/フランス/ドイツ/オランダ/ハンガリー	United States/Poland/Canada/Spain/Italy/France/Germany/Netherlands/Hungary
研究対象者の適格基準 / Key inclusion & exclusion criteria	主たる選択基準 / Inclusion Criteria	1. 先行試験（SHP643-303 [NCT04206605]）の登録時点で、C1-INH正常の非ヒスタミン性血管性浮腫と診断されている12歳以上の男女。 2. 被験者は、SHP643-303試験（NCT04206605）の投与期間（Visit 26/Day 182まで）を完了していなければならず、かつその後のlanadelumab投与の妨げとなるような臨床的に重大な治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）の報告があってはならない。 3. 治験実施計画書に規定された投与、評価及び手順スケジュールを遵守することに同意している。 4. 男性、あるいは妊娠中及び授乳中でない妊娠可能な女性の場合は、試験期間にわたって性交渉を行わないこと（禁欲法）に合意した者又は本治験実施計画書に規定した避妊要件を遵守することに合意した者。若しくは、避妊手術を受けた（子宮摘出術、両側卵巣摘除術又は両側卵管結紮術の施術歴がある）あるいは閉経後12ヵ月以上経過している女性と定義する、妊娠する可能性のない女性。 5. 試験開始前のいずれかの時点で、被験者（又は該当する場合は被験者の親／法的保護者）により、治験審査委員会／研究倫理委員会／倫理委員会（IRB/REB/EC）が承認済みの同意文書に対して書面での同意が得られている。未成年（18歳未満）被験者の場合、親／法的保護者が試験の性質について説明を受け、あらゆる試験手順の実施前に、当該未成年者が試験に参加することについて書面により同意（すなわち許可）している。未成年の被験者からはアセントを取得する。	1. Males and females, 12 years of age and older diagnosed with non-histaminergic normal C1-INH angioedema at the time of enrollment into the antecedent Study SHP643-303 (NCT04206605). 2. Participants must have completed the treatment period (through Visit 26/Day 182) of Study SHP643-303 (NCT04206605) without reporting a clinically significant TEAE that would preclude subsequent exposure to lanadelumab. 3. Agree to adhere to the protocol-defined schedule of treatments, assessments, and procedures. 4. Males, or non-pregnant, non-lactating females who are of child-bearing potential and who agree to be abstinent or agree to comply with the applicable contraceptive requirements of this protocol for the duration of the study; or females of non-childbearing potential, defined as surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation) or post-menopausal for at least 12 months. 5. The participant (or the participant's parent/legal guardian, if applicable) has provided written informed consent approved by the institutional review board/research ethics board/ethics committee (IRB/REB/EC) at any time prior to study start. If the participant is a minor (i.e. less than (<) 18 years of age), have a parent/legal guardian who is informed of the nature of the study provide written informed consent (i.e. permission) for the minor to participate in the study before any study-specific procedures are performed. Assent will be obtained from minor participants.
	主たる除外基準 / Exclusion Criteria	1. 登録後からVisit 26の前までに、理由を問わずSHP643-303試験（NCT04206605）を中止した。 2. SHP643-303試験（NCT04206605）において、本試験への参加の妨げとなるような重大な安全性上の懸念の存在が確認された。 3. Day 0前4週間以内に、治験薬［IP, 先行試験（SHP643-303 [NCT04206605]）で規定されたIPは含まれない］を投与された又は治験医療機器を使用している。 4. 治験薬又はその成分に対する既知の過敏症がある。 5. 安全性又は遵守状況を損なう、本試験の円滑な実施を妨げ、あるいは結果の解釈に支障を来す（例：試験結果の解釈に交絡を生じると治験責任医師が考える重大な基礎疾患又はその他の重大な併存疾患を有する）可能性があると治験責任医師又は治験依頼者により判断される（外科的又は内科的）状態にある。	1. Discontinued from Study SHP643-303 (NCT04206605) after enrollment but before Visit 26 for any reason. 2. Presence of important safety concerns identified in Study SHP643-303 (NCT04206605) that would preclude participation in this study. 3. Dosing with an investigational product (IP, not including IP defined in antecedent Study SHP643-303 [NCT04206605]) or exposure to an investigational device within 4 weeks prior to Day 0. 4. Participants have a known hypersensitivity to the investigational product or its components. 5. Have any condition (surgical or medical) that, in the opinion of the investigator or sponsor, may compromise their safety or compliance, preclude the successful conduct of the study, or interfere with interpretation of the results (e.g. significant pre-existing illness or other major comorbidities that the investigator considers may confound the interpretation of study results).
	年齢下限 / Age Minimum	12歳以上	12age old over
	年齢上限 / Age Maximum	上限なし	No limit
	性別 / Gender	男性・女性	Both
中止基準
対象疾患名 / Health Condition(s) or Problem(s) Studied		血管性浮腫	Angioedema
対象疾患コード / Code
対象疾患キーワード / Keyword
介入の有無		あり
介入の内容 / Intervention(s)		Lanadelumab 300 mg 2週間ごと被験者はlanadelumab 300 mgを2週ごと（q2wks）に26週にわたり皮下投与した。発作のコントロールが良好な場合には、治験責任医師の判断及び治験依頼者のメディカルモニターとの協議に基づいて4週間ごと（q4wks）の投与への変更が可能であった。	Lanadelumab 300 mg Every 2 Weeks Participants received 300 milligram (mg) lanadelumab subcutaneous (SC) injection, every 2 weeks (Q2W) for up to 26 weeks with an option to switch to lanadelumab 300 mg every 4 weeks (Q4W) if attacks were well-controlled based on the investigator's discretion and consultation with the sponsor's medical monitor.
介入コード / Code
介入キーワード /Keyword
主たる評価項目 / Primary Outcome(s)		1. 投与期間における、特に注目すべき有害事象（AESI）及び重篤な有害事象（SAE）を含む有害事象（TEAE）の発現症例数評価期間：Day 0からDay 182まで TEAE：臨床検査、バイタルサイン、体重及び心電図から得られる臨床的に意義のある所見などの、治験薬又は医薬品の投与開始時点以降に発生又は発症したあらゆる事象、あるいは治験薬又は医薬品への曝露後に既存の事象の重症度又は頻度が悪化した事象SAE：あらゆる好ましくない徴候、症状又は転帰（治験薬との因果関係や投与有無を問わない）のうち、次のものをいう：死に至るもの、生命を脅かすもの、治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、先天異常／先天欠損を来すもの、重要な医学的事象であるもの。特に注目すべき有害事象（AESI）として、過敏症反応、凝固異常（出血事象又は凝固性亢進事象）を含む。本評価項目では、TEAEを血管浮腫発作及び血管浮腫発作以外の有害事象に分類して報告した。 2. 追跡調査期間における、特に注目すべき有害事象（AESI）及び重篤な有害事象（SAE）を含む有害事象（TEAE）の発現症例数評価期間：Day 183からDay 196まで TEAE：臨床検査、バイタルサイン、体重及び心電図から得られる臨床的に意義のある所見などの、治験薬又は医薬品の投与開始時点以降に発生又は発症したあらゆる事象、あるいは治験薬又は医薬品への曝露後に既存の事象の重症度又は頻度が悪化した事象SAE：あらゆる好ましくない徴候、症状又は転帰（治験薬との因果関係や投与有無を問わない）のうち、次のものをいう：死に至るもの、生命を脅かすもの、治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、先天異常／先天欠損を来すもの、重要な医学的事象であるもの。特に注目すべき有害事象（AESI）として、過敏症反応、凝固異常（出血事象又は凝固性亢進事象）を含む。本評価項目では、TEAEを血管浮腫発作及び血管浮腫発作以外の有害事象に分類して報告した。	1. Number of Participants with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) Including Adverse Events of Special Interest (AESI) and Serious Adverse Events (SAEs) During Treatment Period Time Frame: From Day 0 up to Day 182 TEAE: Any event emerging or manifesting at or after the initiation of treatment with an investigational product (IP) or medicinal product or any existing event that worsens in either intensity or frequency following exposure to the IP or medicinal product including clinically meaningful findings in laboratory safety tests, vital signs, weight, and electrocardiogram (ECG) findings. SAE: Any untoward clinical manifestation of signs, symptoms or outcomes (whether considered related to investigational product or not and at any dose: results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, congenital abnormality/birth defect, an important medical event. AESI included hypersensitivity reactions, events of disordered coagulation such as bleeding AESI, hypercoagulable AESI. TEAEs were classified and reported as angioedema attack and non-angioedema attack adverse events in this outcome measure. 2. Number of Participants with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) Including Adverse Events of Special Interest (AESI) and Serious Adverse Events (SAEs) During Follow-up Time Frame: From Day 183 up to Day 196 TEAE: Any event emerging or manifesting at or after the initiation of treatment with an investigational product (IP) or medicinal product or any existing event that worsens in either intensity or frequency following exposure to the IP or medicinal product including clinically meaningful findings in laboratory safety tests, vital signs, weight, and electrocardiogram (ECG) findings. SAE: Any untoward clinical manifestation of signs, symptoms or outcomes (whether considered related to investigational product or not and at any dose: results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, congenital abnormality/birth defect, an important medical event. AESI included hypersensitivity reactions, events of disordered coagulation such as bleeding AESI, hypercoagulable AESI. TEAEs were classified and reported as angioedema attack and non-angioedema attack adverse events in this outcome measure.
副次的な評価項目 / Secondary Outcome(s)		1. 投与期間（Day 0からDay 182まで）において治験担当医師が確認した血管性浮腫発作の回数評価期間：Day 0からDay 182まで血管性浮腫発作と確定するためには、次の部位のうち1つ以上において発作と一致する症状又は徴候が認められなければならない。末梢血管性浮腫：四肢、顔面、頚部、体幹及び／又は泌尿生殖器領域の皮膚腫脹、腹部血管性浮腫：腹部膨満、悪心、嘔吐又は下痢を合併する又は合併しない腹痛、喉頭血管性浮腫：上気道性喘鳴、呼吸困難、発声困難、嚥下困難、咽喉絞扼、又は舌、口蓋、口蓋垂、あるいは喉頭の腫脹。投与期間（Day 0からDay 182まで）において治験担当医師が確認した血管性浮腫発作の回数を評価した。 2. 投与期間中（Day 0からDay 182まで）に発生した中等度又は重度の血管性浮腫発作の回数評価期間：Day 0からDay 182まで血管性浮腫発作の重症度は次の尺度で判定する。軽度：一過性又は軽度の不快感、中等度：活動が軽度～中程度に制限される、重度：活動が大きく制限される。投与期間（Day 0からDay 182まで）において治験担当医師が確認した中等度又は重度血管性浮腫発作の回数を評価した。 3. 投与期間中（Day 0からDay 182まで）に発生した死亡率の高い血管性浮腫発作の回数評価期間：Day 0からDay 182まで死亡率の高い血管性浮腫発作とは、以下の特徴のうち1つ以上を有する発作と定義される：重度である、入院に至った（24時間未満の観察目的の入院は除く）、血行動態的に重大である（収縮期血圧が90 mmHg未満、静注による水分補給が必要、又は失神若しくは失神に近い状態を伴う）、又は喉頭発作が生じた。 4. 薬物動態解析：Lanadelumabの血漿中濃度評価期間：Day 0、84、140の投与前及びDay 182の投与後投与レジメン別にデータを分割し、データが各投与レジメンに適切に帰するよう報告した。 5. 血漿カリクレイン（pKal）活性評価期間：Day 0、84、140の投与前及びDay 182の投与後 lanadelumabの薬力学作用を評価するため、活性化凝固XIIa因子およびバイオマーカーである切断型高分子キニノーゲン（cHMWK）を用いて血漿カリクレイン活性を測定した。投与レジメン別にデータを分割し、データが各投与レジメンに適切に帰するよう報告した。 6. 血漿中に抗薬物抗体（ADA）が確認された症例数（中和抗体の評価を含む）評価期間：Day 0、84、140の投与前及びDay 182の投与後血漿中に抗薬物抗体（ADA）陽性が確認された症例数を評価する（中和抗体の評価を含む）。統計解析計画書（SAP）で事前に規定したとおり、本評価項目のデータは投与レジメンにかかわらず単一群として解析した。 7. 血管性浮腫患者の生活の質（AE-QoL）質問票総スコアのベースラインから治療期終了時までの変化量評価期間：Day 0からDay 182まで AE-QoL質問票は自己記入式のバリデートされた評価ツールであり、遺伝性血管性浮腫（HAE）を含む再発性血管性浮腫患者の健康関連（HR）QoLを測定する。AE-QoLは疾患特有のQoLに関する17項目で構成され、AE-QoL総スコア及び4つのドメイン（機能、疲労／気分、恐怖心／羞恥心及び栄養）のスコアが得られる。17項目それぞれに1（全くなし）～5（高頻度）の5段階評価で回答する。開発者のガイドラインに従って質問票を採点し、4つのドメインスコア及び総スコアを得た。生の総スコア（全項目のスコアの平均値）を線形変換によって最終的な百分率スコア［0～100（100は生じ得る最大スコア）］へ変換した。ここではスコアが高いほど障害の程度が高いことを示す。ベースラインからの負の変化はQoLの改善を示す。治験薬初回投与前に得られた最後の非欠測値（日付又は日時に基づく）をベースラインとし、SAPで事前に規定したとおり、本評価項目のデータは投与レジメンにかかわらず単一群として収集および解析した。 8. 投与中に中断した被験者数評価期間：Day 0、14、28、42、56、70、84、98、112、126、140、154、168 被験者（又は親／介護者）は治験薬の各投与後に注射報告を記入し、投与中の中断を記録した。 9. 投与レジメンを変更した被験者における、特に注目すべき有害事象（AESI）及び重篤な有害事象（SAE）を含む有害事象（TEAE）の発現症例数評価期間：Day 0からDay 196まで TEAE：臨床検査、バイタルサイン、体重及び心電図から得られる臨床的に意義のある所見などの、治験薬又は医薬品の投与開始時点以降に発生又は発症したあらゆる事象、あるいは治験薬又は医薬品への曝露後に既存の事象の重症度又は頻度が悪化した事象SAE：あらゆる好ましくない徴候、症状又は転帰（治験薬との因果関係や投与量を問わない）のうち、次のものをいう：死に至るもの、生命を脅かすもの、治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、先天異常／先天欠損を来すもの、重要な医学的事象であるもの。特に注目すべき有害事象（AESI）として、過敏症反応、凝固異常（出血事象又は凝固性亢進事象）を含む。本評価項目では、TEAEを血管浮腫発作及び血管浮腫発作以外の有害事象に分類して報告した。 10. 投与レジメンを変更した被験者における、投与期間（Day 0からDay 182まで）に治験担当医師が確認した血管性浮腫発作の回数評価期間：Day 0からDay 182まで血管性浮腫発作と確定するためには、次の部位のうち1つ以上において発作と一致する症状又は徴候が認められなければならない。末梢血管性浮腫：四肢、顔面、頚部、体幹及び／又は泌尿生殖器領域の皮膚腫脹、腹部血管性浮腫：腹部膨満、悪心、嘔吐又は下痢を合併する又は合併しない腹痛、喉頭血管性浮腫：上気道性喘鳴、呼吸困難、発声困難、嚥下困難、咽喉絞扼、又は舌、口蓋、口蓋垂、あるいは喉頭の腫脹。投与期間（Day 0からDay 182まで）において治験担当医師が確認した血管性浮腫発作の回数を評価した。 11. 投与レジメンを変更した被験者における、投与期間中（Day 0からDay 182まで）に発生した中等度又は重度の血管性浮腫発作の回数評価期間：Day 0からDay 182まで血管性浮腫発作の重症度は次の尺度で判定する。軽度：一過性又は軽度の不快感、中等度：活動が軽度～中程度に制限される、重度：活動が大きく制限される。投与期間（Day 0からDay 182まで）において治験担当医師が確認した中等度又は重度血管性浮腫発作の回数を評価した。 12. 投与レジメンを変更した被験者における、投与期間中（Day 0からDay 182まで）に発生した死亡率の高い血管性浮腫発作の回数評価期間：Day 0からDay 182まで死亡率の高い血管性浮腫発作とは、以下の特徴のうち1つ以上を有する発作と定義される：重度である、入院に至った（24時間未満の観察目的の入院は除く）、血行動態的に重大である（収縮期血圧が90 mmHg未満、静注による水分補給が必要、又は失神若しくは失神に近い状態を伴う）、又は喉頭発作が生じた。	1. Number of Investigator-Confirmed Angioedema Attacks During the Treatment Period of Day 0 Through Day 182 Time Frame: Day 0 up to Day 182 An angioedema attack was defined as the symptoms or signs consistent with an attack in at least 1 of the following locations: peripheral angioedema (cutaneous swelling involving an extremity, the face, neck, torso, and/or genitourinary region), abdominal angioedema (abdominal pain, with or without abdominal distention, nausea, vomiting, or diarrhea), laryngeal angioedema (stridor, dyspnea, difficulty speaking, difficulty swallowing, throat tightening, or swelling of the tongue, palate, uvula, or larynx). Number of investigator-confirmed angioedema attacks during the treatment period of Day 0 through Day 182 was assessed. 2. Number of Moderate or Severe Angioedema Attacks During the Treatment Period of Day 0 Through Day 182 Time Frame: Day 0 up to Day 182 The overall severity of angioedema attack was determined by the site using following definitions: mild (transient or mild discomfort), moderate (mild to moderate limitation in activity), severe (marked limitation in activity). Number of moderate or severe angioedema attacks during the treatment period of Day 0 through Day 182 was assessed. 3. Number of High-Morbidity Angioedema Attacks During the Treatment Period of Day 0 Through Day 182 Time Frame: Day 0 through Day 182 A high morbidity angioedema attack was defined as any attack that has at least 1 of the following characteristics: severe, results in hospitalization (except hospitalization for observation less than (<) 24 hours), hemodynamically significant (systolic blood pressure less than < 90, requires intravenous (IV) hydration, or associated with syncope or near syncope) or laryngeal. 4. Pharmacokinetic (PK) Plasma Concentrations of Lanadelumab Time Frame: Predose on Day 0, 84, 140 and postdose on 182 The data was partitioned by dosing regimen and reported accordingly to appropriately attribute to each dosing regimen. 5. Plasma Kallikrein (pKal) Activity Time Frame: Predose on Day 0, 84, 140 and postdose on 182 Plasma Kallikrein activity was measured by biomarker cleaved high molecular weight kininogen (cHMWK) with factor XIIa activation level to assess pharmacodynamics of lanadelumab. The data was partitioned by dosing regimen and reported accordingly to appropriately attribute to each dosing regimen. 6. Number of Participants With ADA in Plasma including evaluation of neutralizing antibodies Time Frame: Predose on Day 0, 84, 140 and postdose 182 Number of participants with positive ADA including evaluation of neutralizing antibodies in plasma was assessed. As pre-specified in the statistical analysis plan (SAP), data for this outcome measure was collected and analyzed as a single group irrespective of dosing regimen. 7.Change in Total Angioedema Quality of life (AE-QoL) Questionnaire Total Score From Baseline to End of Treatment Period Time Frame: From Day 0 up to Day 182 The AE-QoL questionnaire is a self-administered validated instrument to assess health related (HR) QoL among participants with recurrent angioedema [including hereditary angioedema (HAE)]. It consists of 17 disease-specific QOL items, to produce a total AE-QoL score and 4 domain scores (functioning, fatigue/mood, fear/shame, and nutrition) and each of the 17 items has a five-point response scale ranging from 1 (Never) to 5 (Very Often). The questionnaire was scored according to developers' guidelines to produce 4 domain scores yielding total score. The raw total score (mean of all item scores) was rescaled using linear transformations into final percentage scores ranging 0 to 100, based on maximum possible score, where higher score, greater QoL impairment. Negative change from Baseline indicates better QoL. Baseline: Last non-missing value prior to first exposure to study drug (based on date or date/time). As pre-specified in the SAP, data for this outcome measure was collected and analyzed as a single group irrespective of dosing regimen. 8. Number of Participants with Any Pause During Injection Time Frame: Days 0, 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, and 168 An injection report was completed by the participant (or parent/caregiver) following each dose administration of lanadelumab injection used during the treatment period and any kind of pause during injection was captured. 9. Number of Participants with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) Including Adverse Events of Special Interest (AESI) and Serious Adverse Events (SAEs) in Participants who Switched Dosing Regimen Time Frame: From Day 0 up to Day 196 TEAE: Any event emerging or manifesting at or after initiation of treatment with investigational product (IP) or medicinal product or any existing event that worsens in either intensity or frequency following exposure to IP or medicinal product including clinically meaningful findings in laboratory safety tests, vital signs, weight, and electrocardiogram (ECG) findings. SAE: Any untoward clinical manifestation of signs, symptoms or outcomes (whether considered related to IP or not and at any dose: results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, congenital abnormality/birth defect, an important medical event. AESI included hypersensitivity reactions, events of disordered coagulation such as bleeding AESI, hypercoagulable AESI. TEAEs were classified and reported as angioedema attack and non-angioedema attack adverse events in this outcome measure. 10. Number of Investigator-Confirmed Angioedema Attacks During the Treatment Period of Day 0 Through Day 182 in Participants who Switched Dosing Regimen Time Frame: From Day 0 up to Day 182 An angioedema attack was defined as the symptoms or signs consistent with an attack in at least 1 of the following locations: peripheral angioedema (cutaneous swelling involving an extremity, the face, neck, torso, and/or genitourinary region), abdominal angioedema (abdominal pain, with or without abdominal distention, nausea, vomiting, or diarrhea), laryngeal angioedema (stridor, dyspnea, difficulty speaking, difficulty swallowing, throat tightening, or swelling of the tongue, palate, uvula, or larynx). Number of investigator-confirmed angioedema attacks during the treatment period of Day 0 through Day 182 was assessed. 11. Number of Moderate or Severe Angioedema Attacks During the Treatment Period of Day 0 Through Day 182 in Participants who Switched Dosing Regimen Time Frame: From Day 0 up to Day 182 The overall severity of angioedema attack was determined by the site using following definitions: mild (transient or mild discomfort), moderate (mild to moderate limitation in activity), severe (marked limitation in activity). Number of moderate or severe angioedema attacks during the treatment period of Day 0 through Day 182 was assessed. 12. Number of High-Morbidity Angioedema Attacks During the Treatment Period of Day 0 through Day 182 in Participants who Switched Dosing Regimen Time Frame: From Day 0 up to Day 182 A high-morbidity angioedema attack was defined as any attack that has at least one of the following characteristics: severe, results in hospitalization (except hospitalization for observation <24 hours), hemodynamically significant (systolic BP <90 mmHg, requires intravenous hydration, or associated with syncope or near-syncope) or laryngeal.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品、医療機器、再生医療等製品の別			医薬品
医薬品医療機器等法における未承認、適応外、承認内の別			適応外
一般名称等	医薬品	一般名称	ラナデルマブ（遺伝子組換え）
		販売名（海外製品の場合は国名も記載すること）	タクザイロ皮下注300mgシリンジ
		承認番号	30400AMX00179
被験薬等提供者		名称
被験薬等提供者		所在地

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

監査の実施予定の有無

（２）試験等の進捗状況

試験等の進捗状況
	進捗状況 / Recruitment status	研究終了	Complete
	主たる評価項目に係る研究成果 / Summary Results (Primary Outcome Results)

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

研究対象者への補償の有無
補償の内容	保険への加入の有無
	保険の補償内容
	保険以外の補償の内容

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

依頼者等の名称	武田薬品工業株式会社
Primary Sponsor	Takeda Pharmaceutical Company Limited
研究資金提供の有無
Source of Monetary Support
契約締結の有無
契約締結日
物品提供の有無
物品提供の内容
役務提供の有無
役務提供の内容

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

研究資金等の提供組織の有無	なし
研究資金等の提供組織名称 / Source of Monetary Support
Secondary Sponsorの該当性

６　IRBの名称等

IRBの名称 / Name of IRB	神戸大学医学部附属病院医薬品及び医療機器の臨床研究審査委員会	Kobe University Hospital
住所 / Address	兵庫県神戸市中央区楠町7丁目5-2	Kusunoki-cho 7-5-2, Chuo-ku, Kobe, Hyogo
電話番号	078-382-6669
電子メールアドレス	chiken@med.kobe-u.ac.jp
審査受付番号
当該試験等に対する審査結果	承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

他の臨床研究登録機関発行の研究番号	NCT04444895
他の臨床研究登録機関の名称	Clinicaltrials.gov
Issuing Authority	Clinicaltrials.gov
他の臨床研究登録機関発行の研究番号	2019-004823-20
他の臨床研究登録機関の名称	EudraCT
Issuing Authority	EudraCT

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

備考	国際共同研究	該当する
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等	該当しない
	遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15年法律第97号）の対象となる薬物を用いる試験等	該当しない
	生物由来製品に指定が見込まれる薬物を用いる試験等	該当する

（５）全体を通しての補足事項等

その他１	Takeda Study ID: TAK-743-3001
その他２	症例登録開始予定日・第1症例登録日・実施期間（開始日・終了日）・実施予定被験者数・進捗状況は試験全体の情報を記載しています。
その他３

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

２－１その他の添付資料１	設定されていません
２－２その他の添付資料２	設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

1 研究計画書		TAK-743-3001-PRT-Redacted.pdf
2-1 その他の添付資料１		設定されていません
2-1 その他の添付資料2		設定されていません

変更履歴

種別	公表日
終了	令和6年4月22日	(当画面)	変更内容
変更	令和6年4月17日	詳細	変更内容
変更	令和5年6月25日	詳細	変更内容
変更	令和5年6月18日	詳細	変更内容
変更	令和5年5月15日	詳細	変更内容
新規登録	令和4年4月6日	詳細

変更履歴一覧

総括報告書の概要

管理的事項

２ 結果の要約

３ IPDシェアリング

管理的事項

１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３ 試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５ 依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６ IRBの名称等

７ その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

６　IRBの名称等

７　その他の事項