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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

医師主導治験
平成31年4月22日
令和元年10月2日
進行性悪性黒色腫患者を対象としたGEN0101の皮内投与と、ペムブロリズマブ（抗PD-1抗体）の静脈内投与の併用療法の安全性及び有効性評価のための
多施設共同医師主導治験（第Ib/II相）
進行性悪性黒色腫患者を対象としたGEN0101とペムブロリズマブの併用臨床試験
種村　篤
大阪大学医学部附属病院
抗PD-1抗体治療でSDが確定した、またはPDとなった患者を対象とし、非盲検下でGEN0101の皮内投与及びペムブロリズマブ点滴静注の2剤併用投与を実施し、併用療法の有効性と安全性を評価する
1-2
進行性悪性黒色腫
募集中
GEN0101、ペンブロリズマブ
なし、キイトルーダ点滴静注100mg
大阪大学医学部附属病院　治験審査委員会

管理的事項

研究の種別 医師主導治験
治験の区分
登録日 令和元年10月2日
jRCT番号 jRCT2051190009

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

進行性悪性黒色腫患者を対象としたGEN0101の皮内投与と、ペムブロリズマブ（抗PD-1抗体）の静脈内投与の併用療法の安全性及び有効性評価のための
多施設共同医師主導治験（第Ib/II相）
 Phase Ib/II multicenter investigator-initiated safety and efficacy clinical trial of
combination therapy of intracutaneous GEN0101 with intravenous pembrolizumab
in patients with advanced melanoma
(G-PENPAL)
進行性悪性黒色腫患者を対象としたGEN0101とペムブロリズマブの併用臨床試験 GEN0101 and pembrolizumab combination therapy in patients with advanced melanoma
(G-PENPAL)

（２）治験責任医師等に関する事項

種村　篤 TANEMURA ATSUSHI
/ 大阪大学医学部附属病院 Osaka University Hospital
皮膚科
565-0871
/ 大阪府吹田市山田丘2-15 2-15 YAMADAOKA,SUITA-CITY,OSAKA,JAPAN
06-6879-5111
tanemura8@hotmail.co.jp
田中　友希夫 TANAKA YUKIO
国立大学法人大阪大学医学部附属病院 Osaka University Hospital
未来医療開発部　未来医療センター
565-0871
大阪府吹田市山田丘2-2 2-2 YAMADAOKA, SUITA-CITY,OSAKA,JAPAN
06-6210-8295
06-6210-8301
yukiotanaka@dmi.med.osaka-u.ac.jp
木村　正
あり
平成30年11月2日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

ＥＰクルーズ株式会社　
土屋　維子
臨床研究事業本部
登録・データマネジメント責任者
ＥＰクルーズ株式会社
川原　明子
臨床研究事業本部
モニタリング責任者
イーピーエス株式会社
平野　勝己
GCP監査部
監査責任者
イーピーエス株式会社
篠原　健
開発事業本部　データサイエンス事業部
統計解析責任者
大阪大学医学部附属病院　未来医療開発部
田中　友希夫
未来医療センター
責任者
ＥＰクルーズ株式会社
森岡　久代
臨床研究事業本部
責任者
黒田　賢聖 KURODA KENSEI
石原産業株式会社 ISHIHARA SANGYO KAISHA,LTD
医薬開発部長
該当

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

種村　篤

TANEMURA ATSUSHI

/

大阪大学医学部附属病院

皮膚科

565-0871

大阪府 吹田市山田丘２番15号

06-6879-3039

tanemura@derma.med.osaka-u.ac.jp

田中　友希夫

大阪大学医学部附属病院

未来医療開発部　未来医療センター

565-0871
大阪府 吹田市山田丘２番15号

06-6210-8289

06-6210-8301

yukiotanaka@dmi.med.osaka-u.ac.jp
木村　正
あり
平成30年11月2日
あり
/

山﨑　直也

YAMAZAKI NAOYA

/

国立がん研究センター中央病院

皮膚腫瘍科

104-0045

東京都 中央区築地5-1-1

03-3542-2511

nyamazaki@ncc.go.jp

　

西田　俊朗
あり
平成30年12月10日
あり
/

吉川　周佐

YOSHIKAWA SHUSUKE

/

静岡県立静岡がんセンター

皮膚科

411-8777

静岡県 駿東郡長泉町下長窪1007番地

055-989-5222

s.yoshikawa@scchr.jp

　

山口　建
あり
平成31年3月27日
あり
/

爲政　大幾

ISEI TAIKI

/

地方独立行政法人　大阪府立病院機構　大阪国際がんセンター

腫瘍皮膚科

541-8567

大阪府 大阪市中央区大手前3-1-69

06-6945-1181

iseit@onh.go.jp

　

左近　賢人
あり
平成31年1月24日
あり
/

横田　憲二

YOKOTA KENJI

/

名古屋大学医学部附属病院

皮膚科

466-8550

愛知県 名古屋市昭和区鶴舞町65

052-741-2111

kenji9695@hotmail.co.jp

　

小寺　泰弘
あり
平成31年2月28日
あり
/

宇原　久

UHARA HISASHI

/

札幌医科大学附属病院

皮膚科

060-8543

北海道 札幌市中央区南1条西16丁目291番地

011-611-2111

uharah@sapmed.ac.jp

　

土橋　和文
あり
平成31年2月14日
あり
/

並木　剛

NAMIKI TSUYOSHI

/

東京医科歯科大学医学部附属病院

皮膚科

113-8519

東京都 文京区湯島1-5-45

03-3813-6111

tnamderm@tmd.ac.jp

　

大川　淳
あり
平成31年1月28日
あり
/

青井　純

AOI JUN

/

熊本大学病院

皮膚科

860-8556

熊本県 熊本市中央区本荘1-1-1

096-373-5233

satoshi.fukushima.tb@gmail.com

　

谷原　秀信
あり
平成30年12月25日
あり

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

抗PD-1抗体治療でSDが確定した、またはPDとなった患者を対象とし、非盲検下でGEN0101の皮内投与及びペムブロリズマブ点滴静注の2剤併用投与を実施し、併用療法の有効性と安全性を評価する
1-2
2019年02月01日
2019年03月06日
2018年10月01日
2020年12月31日
46
介入研究 Interventional
非無作為化比較 non-randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
あり
なし none
下記の1)から10)の基準を全て満たした患者を対象とする。
1) 治験参加に本人の自由意思による文書同意が得られた患者。
2) 同意取得時に年齢20歳以上86歳未満であること。
3) 組織診または細胞診で、悪性黒色腫であることが確認されていること。
4) 根治切除不能なStage ⅢC、ⅢDまたはStage Ⅳの進行性悪性黒色腫患者と診断され、ニボルマブまたはペムブロリズマブなど抗PD-1抗体による12週間以上の治療で効果が安定（SD）と評価され、その後の4週間から6週間までの再評価で安定（SD）が確定していること。または12週間以上の治療で評価が進行（PD）であること。
5) 測定可能な病変を有していること。
6) 治験薬投与開始予定日後12週間以上の生存が期待できること。
7) ECOGのPerformance Statusが0 ～1であること。
8) スクリーニング時に以下のとおり、骨髄機能、肝機能及び腎機能が保たれていること。
① 白血球: 3,000 /μL以上、かつ好中球数: 1,500 /μL以上
② 血小板: 75,000/μL以上
③ ヘモグロビン: 8.0 g/dL以上
④ AST: 施設基準値上限の2.5倍以下
⑤ ALT: 施設基準値上限の2.5倍以下
⑥ 総ビリルビン: 施設基準値上限の2倍以下
⑦ 血清クレアチニン: 施設基準値上限の2倍以下
9) LDHが施設基準値上限の2倍以下であること。
10) 妊娠する可能性のある女性（閉経前、薬剤投与などの医学的理由により無月経、不妊手術を受けていない）の場合、治療期間中及び治療終了後少なくとも3ヶ月はバリア法等（異性間性交渉をしないことを含む）の適切な避妊の実施に同意する患者。同様の期間にバリア法等（異性間性交渉をしないことを含む）の適切な避妊に同意する男性患者。		 Inclusion criteria
Patients meeting all of the criteria from 1) to 10) below are eligible for the trial.
1) A patient who gave written informed consent to trial enrollment of his or her own free will.
2) A patient who is aged 20 to 85 years.
3) A patient who was histologically or cytologically confirmed to have melanoma.
4) A patient with a diagnosis of incurable and unresectable, Stage 3C, 3D or Stage 4 advanced melanoma, showing confirmed SD or unconfirmed PD in assessment after 12 week treatment with anti PD1 antibody,
e.g., nivolumab or Pembrolizumab, and also in confirmatory assessment within successive 6 weeks.
5) A patient who has a measurable tumor.
6) A patient who is expected to survive for at least 12 weeks since the planned day of the first trial
treatment.
7) A patient whose ECOG performance status is 0 or 1.
8) A patient who has the following functions of the bone marrow, liver, and kidney at screening.
(1) White blood cells 3,000 micro L and also neutrophil count 1,500 micro L
(2) Platelet 75,000 micro L
(3) Hemoglobin 8.0 g per dL
(4) AST not higher than the 2.5 fold of the upper limit of the institutional reference
(5) ALT not higher than the 2.5 fold of the upper limit of the institutional reference
(6) Total bilirubin not higher than the 2 fold of the upper limit of the institutional reference
(7) Serum creatinine not higher than the 2 fold of the upper limit of the institutional reference
9) LDH is not higher than the 2 fold of the upper limit of the institutional reference.
10) A female patient of childbearing potential (a premenopausal woman, a woman with medically or drug-induced amenorrhea, and a woman with no history of sterilization), who has agreed to use appropriate contraception, e.g., the barrier method and a total abstinence, during the trial treatment until 3 months passed
after completion of the trial treatment. A male patient who has agreed to use appropriate contraception,
e.g., the barrier method and a total abstinence, during the above period.
以下の1)から19)のいずれかの項目に該当する患者は対象から除外する。
1) 脳転移を有する場合。ただし、脳転移の治療を受けた患者で、画像測定で脳転移が安定している、すなわち、再画像測定*により少なくとも4週間を超えて疾患進行が認められず（再画像測定はスクリーニング期に実施すること）、臨床的に安定しており、かつステロイドを少なくとも治験薬初回投与前14日以内に使用していない場合は、組入れ可能とする。
*既存の脳転移の安定性の確認のために脳の画像検査を実施する場合、可能な限り核磁気共鳴画像法（MRI）により実施するものとする。ただし、MRIが禁忌の場合は、造影CTも許容される。
2) GEN0101によるプリックテスト陽性の場合。
3) 腫瘍病変の生検でBRAF遺伝子が変異型であること。
4) 間質性肺疾患／肺臓炎を合併している患者。
5) 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者。
6) 同意取得前3週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCを使用の場合は6週間以内）にニボルマブまたはペムブロリズマブなど抗PD-1抗体以外の全身性抗がん療法、またはIFN-β局所療法が行われている場合。
7) 同意取得前4週間以内に抗PD-L1抗体以外の未承認薬の投与を行った場合。
8) 眼球（ブドウ膜）黒色腫を有する場合。
9) 悪性黒色腫以外の悪性腫瘍歴。ただし、同意取得時に5年以上再発及び転移していない場合はこの限りでない。
10) 治験薬投与開始前の1週間以内に副腎皮質ステロイドの全身投与が行われている場合。または免疫抑制剤の全身投与が行われている場合。ただし、低用量（経口プレドニゾロンとして10 mg/day以下相当）を長期投与（6 ヵ月超）している場合、造影剤アレルギーへの免疫抑制剤予防投与は、この限りでない。
11) 登録前30日以内に生ワクチンの接種を受けた場合。
12) 治験薬投与前4ヶ月以内に他の治験に参加し、治験薬を投与された場合、もしくは本治験と同時に他の治験に参加する場合。
13) 活動性の結核感染症を有する場合
14) 妊娠中（スクリーニング時の妊娠検査が陽性の患者を含む）、授乳中、または治験期間中及び治験終了後3ヶ月以内に妊娠を希望する女性。授乳を中止する場合（同意取得日から治験薬投与終了日の30日後まで）はこの限りでない。なお、女性の場合、β-HCG検査を実施し、妊娠の有無を確認する。治験期間中及び治験終了後3ヶ月以内の期間にバリア法等（異性間性交渉をしないことを含む）の適切な避妊に同意しない男性（避妊法の詳細については添付資料１に記載）。
15) 追跡上及び治験実施計画書遵守上、問題となる精神疾患を有する場合。
16) 自家または同種臓器、組織移植歴がある場合（免疫抑制剤の投与を受けている場合）。
17) スクリーニング時のPT（%）が施設基準値下限を10%以上下まわった場合、またはAPTTが施設基準値上限の1.5倍以上の場合。
18) スクリーニング時のHBs抗原、HCV抗体、HIV1,2抗体検査のうちいずれかが陽性であった場合。ただし、HCV抗体陽性の場合でも、HCVのRNA検査で陰性の場合には除外しないものとする。
19) その他、治験責任医師または治験分担医師が不適切と判断した場合。		 Exclusion criteria
Patients meeting any of the criteria from 1) to 19) below are ineligible for the trial.
1) A patient who has brain metastases. However, patients with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
To confirm the stability of the existing brain metastasis, when conducting image inspection of the brain, it should be carried out by MRI as much as possible. However, if MRI is contraindicated, contrast CT is allowed.
2) A patient who has showed positive reaction in a prick testing for GEN0101.
3) A patient who has the mutant BRAF gene in a tumor biopsy.
4) A patient who has current pneumonitis.
5) A patient who concurrently has an active infection requiring systemic therapy
6) A patient who has received other systemic anticancer therapy than anti PD1 antibody therapy, e.g., nivolumab or Pembrolizumab, or local IFN beta therapy within 3 weeks before informed consent (or within 6 weeks before informed consent for a patient received nitrosourea or mitomycin C).
7) A patient who has received another unapproved drug than the anti PD L1 antibody within 4 weeks before informed consent.
8) A patient who has intraocular (uveal) melanoma.
9) A patient who has or had another malignant tumor than melanoma. However, this criterion does not apply to a patient who has experienced neither recurrence nor metastasis for at least 5 years at the time of informed consent.
10) A patient who received a systemic corticosteroid or systemic immunosuppressant within 1 week before the first trial treatment. However, this criterion does not apply to a patient who has been on long term (in 6month) treatment at a low dose (equivalent to oral prednisolone 10 mg per day) or who received prophylactic immunosuppressant against contrast media allergy.
11) A patient who received a live vaccine within 30 days before registration.
12) A patient who was enrolled in another clinical trial and received an investigational drug within 4 months before the first trial treatment or a patient who intends to be enrolled in another clinical trial in parallel with this clinical trial.
13) A patient who has an active TB infection.
14) A female patient who is pregnant (including one with a positive result in the pregnancy test at screening), lactating, or intending to become pregnant during participation in the trial or before 3 months have passed after the completion of the trial. However, this criterion does not apply to a patient who will stop lactating (from the date of informed consent until 30 days passed after the last trial treatment). Of note, female patients should undergo a beta HCG test to demonstrate pregnancy status. A male patient who does not agree to use appropriate contraception, e.g., the barrier method and a total abstinence, during the trial until 3 months passed after the completion of the trial.
15) A patient who has psychiatric disease considered to be a potential concern from the viewpoints of follow up and protocol adherence.
16) A patient who was given autografting or allografting of organ or tissue (receiving an immunosuppressant).
17) A patient who has 10% shorter PT (%) compared to the lower limit of the institutional reference or 1.5 fold longer APTT compared to the upper limit of the institutional reference at screening.
18) A patient who showed positive reaction to any of HBs antigen, HCV antibody, or HIV 1 or HIV 2 antibody at screening. However, even if it is positive for HCV antibody, it should not be excluded when HCV RNA
test is negative.
19) A patient who is ineligible for the trial for other reasons in the opinion of the investigator or the subinvestigator.
20歳 以上 20age old over
86歳 未満 86age old not
男性・女性 Both
個々の被験者毎の治験中止規定として、下記に該当する場合は、治験を中止する。
1) 同意取得後、被験者より中止の申し入れ（同意撤回等）があった場合
2) 同意取得後に有害事象などのため、規定の観察・評価が困難であると判断された場合
3) GEN0101の投与延期期間が1回あたり2週間を超えた場合
4) 同意取得後、治験薬投与開始前に症状増悪などのため、治験開始が妥当でないと判断された場合
5) 同意取得後に対象として不適格であることが判明した場合
6) 治験期間中に被験者の妊娠が判明した場合
7) その他、治験責任医師または治験分担医師が治験の中止を判断した場合

以下の場合に治験全体を中止する。
1) 本治験においてDLTに該当する事象が第Ib相において3例中2例、または3例追加された場合6例中3例で認められた場合、症例登録を一時中断する。効果安全性評価委員会は、原因調査の結果、本治験薬との関連が否定できない場合には本治験の中止を勧告する。
2) 治験責任医師は、以下のいずれかに該当する場合、もしくは効果安全性評価委員会により治験全体の中止または中断の勧告を受けた場合、治験責任医師の判断もしくは実施医療機関の長等と協議の上、治験全体の中止または中断について決定する。治験審査委員会から中止または中断を指示された場合には、速やかに従う。
(1） 治験薬の品質安全性・有効性に問題が生じた場合
(2） 本治験の治療において安全性に問題が生じた場合
(3） 規制当局からの中止勧告があった場合
(4） 治験責任医師が開発中止を決定した場合
(5） その他治験の一部または全体を中止または中断する必要があるような状況が発生した場合
進行性悪性黒色腫 advanced melanoma
D008545
進行性　　　　悪性黒色腫 advanced melanoma
あり
GEN0101の皮内投与とペンプロリズマブの静脈内投与の併用療法 combination therapy of intracutaneous GEN0101 with intravenous Pembrolizumab
併用療法　GEN0101 ペンブロリズマブ combination therapy, GEN0101, Pembrolizumab
抗腫瘍効果（ORR）
Day85におけるRECIST ver1.1に基づく奏効率の評価（中央判定）を実施し、腫瘍縮小効果について集計し、2剤併用療法群と抗PD-1抗体単剤投与のヒストリカルデータ（KEYNOTE-002）との奏効率の有意差を検討する（片側検定、有意差水準は0.05）。
 Overall response rate (ORR) , central review
- For each subject, the RECIST v1.1-based tumor response is assessed in Week 9 (Day 57th), Week 13 (Day 85th, unconfirmed) and Week 17 (Day113th, confirmed) of GEN0101. Antitumor effect is assessed centrally.
- As overall tumor response in all the tumors in each subject, the ORR is calculated based on the assessment results in Week 9 (Day 57th), Week 13 (Day 85th) and Week 17 (Day 113th) as confirmatory assessment. Then, a one-sided test is performed with the significance level of 0.05 to examine significant difference to historical data of KEYNOTE-002 in the RRs in Week 13 (Day 85th before confirmation) and Week 17 (Day 113th after confirmation).
① 抗腫瘍効果（ORR、BOR）
(1） irRC/irRECIST、中央判定
(2） RECIST ver1.1、治験実施医療機関の医師判定
② 病巣別腫瘍縮小効果、中央判定
③ PFS
④ OS
⑤ 抗腫瘍免疫誘導能
⑥ 安全性		 Overall response rate (ORR) and Best overall response (BOR), investigator assessment and central review
In each subject, antitumor effect is assessed as described below until Week 105 (Day 729th) in comparison with the baseline, and then the antitumor effect of the combination therapy is investigated.
- In all the tumors in each subject, the RECIST v1.1-based overall tumor response is assessed by the site investigator until Week 105 (Day 729th). Then, based on the assessment results, the ORR and BOR are calculated.
- In all the tumors in each subject, the irRC-based overall tumor response is assessed centrally until Week 105 (Day 729th). Then, based on the assessment results, the ORR and BOR are calculated.
- In all the tumors in each subject, the irRECIST-based overall tumor response is assessed centrally until Week 105 (Day 729th). Then, based on the assessment results, the ORR and BOR are calculated.
(2) Percent change in individual tumor sizes
Until Week 105 (Day 729th) in each subject, the size of each tumor is calculated by the longest diameter the perpendicular diameter of each tumor, and then percent changes in individual tumor sizes (percent shrinkage or growth) and the local Response Rates are calculated.
(3) Progression free survival (PFS) and
When the last subject completed Week 22 (Day 148th) (and Week 26 as confirmatory assessment of PD) and Week 53 (Day 365th) and Week 105 (Day 729th) of GEN0101, the RECIST v1.1-based PFS is assessed for all the subjects, where the assessment results in Week 8 should not be used and the central assessment results since Week 13 (Day 85th) only are used for all the subjects.
(4) Overall survival (OS)
When the last subject completes Week 22 (Day 148th) and Week 53 (Day 365th) and Week 105 (Day 729th) of GEN0101, OS is calculated for all the subjects.
(5) Induction of antitumor immunity
In Week 9 (Day 57th) and Week 13 (Day 85th) of GEN0101 in each subject, the induction of antitumor immunity after the combination therapy is investigated with the index of peripheral blood activated NK cells.
(6) Safety
AEs occurring in each subject up to Week 105 (Day 729th) of GEN0101 are evaluated with CTCAE v4.03.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
未承認
GEN0101
なし
なし
石原産業株式会社
大阪府 大阪市西区江戸堀1-3-15
医薬品
承認内
ペンブロリズマブ
キイトルーダ点滴静注100mg
22800AMX00697000
MSD株式会社
東京都 千代田区九段北1-13-12

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）試験等の進捗状況

/

募集中

Recruiting
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
補償金：医薬品副作用被害救済制度でいう、死亡・後遺障害１級及び２級を対象とし、医薬品救済制度に準じて支払います。 【補償金の概要】 補償金額表　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　単位：千円 亡くなられた場合 生計維持者 2,000 上記以外 700 後遺障害を被った場合 生計維持者 １級 3,000 ２級 2,400 上記以外 １級 2,000 ２級 1,600
なし

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

なし
あり
治験薬GEN0101
治験薬ペンブロリズマブ
なし

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

あり
石原産業株式会社 ISHIHARA SANGYO KAISHA,LTD
該当

６　IRBの名称等

大阪大学医学部附属病院　治験審査委員会 Institutional Review Board Osaka University Hospital
大阪府吹田市山田丘2-2 2-2 YAMADAOKA,SUITA-SHI, Osaka
06-6210-8290
jim-chiken@hp-crc.med.osaka-u.ac.jp
189007-A
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

NCT03818893
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov
JapicCTI-194618
Japic-CTI
Japic-CTI

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
該当しない
該当しない
該当しない

（４）IPD（individual clinical trial participant-level data）シェアリング（匿名化された臨床研究の対象者単位のデータの共有）

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
変更 令和元年10月2日 (当画面) 変更内容
変更 令和元年9月26日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年4月22日 詳細
変更履歴一覧