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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

企業治験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
令和6年2月29日
令和6年3月12日
肝硬変患者を対象にジボテンタン／ダパグリフロジンの安全性を評価する第IIb相試験（ZEAL-UNLOCK）
肝硬変患者を対象にジボテンタン／ダパグリフロジンの安全性を評価する第IIb相試験（ZEAL-UNLOCK）
上石　勇二
アストラゼネカ株式会社
Treatment
2
肝硬変
募集中
ジボテンタン、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物
なし、フォシーガ
長岡赤十字病院治験審査委員会

管理的事項

研究の種別 企業治験
治験の区分 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 令和6年3月7日
jRCT番号 jRCT2031230669

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

肝硬変患者を対象にジボテンタン／ダパグリフロジンの安全性を評価する第IIb相試験（ZEAL-UNLOCK） This is a Phase IIb multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study to evaluate the safety of zibotentan/dapagliflozin in combination as compared to zibotentan monotherapy as well as zibotentan/dapagliflozin and zibotentan monotherapy as compared to placebo in patients with cirrhosis. (ZEAL-UNLOCK)
肝硬変患者を対象にジボテンタン／ダパグリフロジンの安全性を評価する第IIb相試験（ZEAL-UNLOCK） A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety of Zibotentan/Dapagliflozin in Combination Compared to Zibotentan Monotherapy, Zibotentan/Dapagliflozin and Zibotentan Monotherapy Compared to Placebo in Participants With Cirrhosis

（２）治験責任医師等に関する事項

上石　勇二 Ageishi Yuji
/ アストラゼネカ株式会社 Astrazeneka K.K
臨床開発統括部
530-0011
/ 大阪府大阪市北区大深町３番１号 3-1, Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka-shi, Osaka
06-4802-3533
RD-clinical-information-Japan@astrazeneca.com
上石　勇二 Ageishi Yuji
アストラゼネカ株式会社 Astrazeneka K.K
臨床開発統括部
530-0011
大阪府大阪市北区大深町３番１号 3-1, Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka-shi, Osaka
06-4802-3533
RD-clinical-information-Japan@astrazeneca.com
令和6年1月9日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

　

/

株式会社麻生　飯塚病院

Iizuka Hospital

　

福岡県 飯塚市芳雄町3-83

0948-22-3800

　
/

　

/

新潟大学医歯学総合病院

Niigata University Medical & Dental Hospital Institutional Review Board

　

　
/

　

/

岐阜市民病院

Gifu Municipal Hospital

　

　
/

米田　正人

Yoneda Masato

/

公立大学法人横浜市立大学附属病院

Yokohama City University Hospital

　

　
/

　

/

医療法人社団　三成会　新百合ヶ丘総合病院

Shin-yurigaoka General Hospital

　

　
/

　

/

長岡赤十字病院

Nagaoka Red Cross Hospital

　

　
/

　

/

医療法人渓仁会　手稲渓仁会病院

Teine Keijinkai Hospital

　

　
/

　

/

独立行政法人地域医療機能推進機構　九州病院

Japan Community Health care Organization Kyushu Hospital

消化器内科

　

　

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

Treatment
2
2024年02月28日
2024年02月29日
2025年03月31日
15
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
二重盲検 double blind
プラセボ対照 placebo control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
あり
あり
あり
オーストラリア/ベルギー/チェコ/ドイツ/イタリア/ポーランド/スロバキア/イギリス/アメリカ Australia/Belgium/Czech Republic/Germany/Italy/Poland/Slovakia/United Kingdom/United States of America
1 同意説明文書への署名時の年齢が18歳以上80歳以下の者。

2 以下を有する者：

a) 臨床的かつ／又は組織学的に診断された肝硬変。
注意：代償不全イベントの既往歴を有する肝硬変（非代償性肝硬変）又はCSPHの徴候を示す代償性肝硬変の既往歴。その徴候とは、内視鏡検査における静脈瘤若しくは画像検査における副側血行路（スクリーニング前12カ月以内）、及び／又は振動制御エラストグラフィで測定された肝硬度25 kPa超若しくは21 kPa以上かつ血小板数150×109未満（スクリーニング時）等である。

b) MELDスコアが15未満。

c) Child-Pughスコアが10未満。

d) 腹水なし又は腹水がグレード2以下であり、治験薬の初回投与前1カ月以内に利尿薬の変更がなく、過去1カ月間に穿刺が行われていない。

e) 治験責任（分担）医師又はかかりつけ医師の判断に基づき、投与開始前1カ月以内に肝機能悪化のエビデンスがない（例：肝疾患の状態に関する徴候、症状、又は臨床検査値に臨床的に重大な変化がない）。

3 SGLT2阻害薬又はERAによる薬物治療を現在又は過去（組入れ前1カ月以内）に受けていない者。

4 Beta遮断薬の投与を受けていない者又は安定した用量で投与を受けており、治験薬の初回投与前1カ月以内に大きな用量変更のない者。

5 男性又は妊娠する可能性のない女性。
男性被験者：男性被験者は避妊手術を受けているか、又はパートナーの妊娠を避けるため、全く性交を行わないか、若しくは同意説明文書に署名した時点から治験薬最終投与の3カ月後まで、女性パートナーと共に極めて有効な避妊方法を使用しなければならない。さらに、男性被験者は、治験期間中及び治験薬最終投与の3カ月後まではコンドームを使用する必要がある。上記の期間中、男性被験者は精子を提供したり、精子バンクに預けたりしてはならない。
極めて有効な避妊方法とは、継続的かつ正しく実施した場合の年間の失敗率が1%未満の避妊方法と定義する。
女性被験者：スクリーニング時に以下の基準のいずれかに該当し、妊娠の可能性がないことが確認されている者。
閉経後：全ての外因性ホルモン治療の中止後12カ月以上無月経であり、かつ中央検査機関で測定したFSH値が閉経後の範囲内であること（注意：閉経後の範囲は、使用する特定のFSH検査法に照らして確認しなければならない）。無月経期間が12カ月未満の場合、1回のFSH測定では閉経後と判断するのに不十分である。閉経周辺期又は希発月経でFSH値にばらつきがある女性は妊娠可能とみなされるため、本治験の参加基準を満たさない。
子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管摘除による不可逆的な避妊手術を受けた記録がある（卵管結紮は除く）。
女性被験者はスクリーニング時の妊娠検査で陰性であること。また授乳中でないこと。

6 同意説明文書及び添付資料 Aに記載されている要件及び制限の遵守を含め、治験実施計画書で記載されているとおり同意説明文書に署名できる者。

7 本治験で必須の手順・試料採取・解析を開始する前に、同意説明文書に日付を記入し署名した者。

8 ゲノミクスイニシアチブ（任意の探索的な遺伝学的研究）用試料の採取前に、任意の遺伝学的研究への同意説明文書に日付を記入し署名した者。		 1 Over18 and less than and equal to 80 years of age at the time of signing the informed consent.

2 Clinical and/or histological diagnosis of cirrhosis.

Note:
a) Either history of decompensation or compensated cirrhosis with signs of CSPH, including varices at endoscopy or collaterals at imaging (within 12 months prior to screening), and/or liver stiffness using vibration controlled elastography, liver stiffness > 25 kPa or > 21 kPa, and platelets < 150 x 10^99 (at time of screening).

b) Model for end stage liver disease score (MELD) < 15.

c) Child-Pugh score < 10.

d) No ascites or ascites up to grade 2 without change in diuretic treatment within the last month prior to first dose of study intervention and no paracentesis within the last month.

e) No evidence of worsening of hepatic function (eg, no clinically significant change in signs, symptoms, or laboratory parameters of hepatic disease status) within the last month prior to dosing, as determined by the investigator or usual practitioner.

3 No current or prior (within 1 month of enrolment) medical treatment with an SGLT2 inhibitor or endothelin receptor antagonist.

4 On no or a stable dose of beta blockers, with no major dose changes within 1 month prior to the first dose of study intervention.

5 Males or females of non-childbearing potential:
Male participants must be surgically sterile, abstinent, or must use in conjunction with their female partner a highly effective method of contraception from the time they sign the informed consent document and for 3 months after the last dose of study intervention to prevent pregnancy in a partner. In addition, the male participant should use a condom for the duration of the study and for 3 months after the last dose of study intervention. Male participants must not donate or bank sperm during the same period.
Highly effective birth control methods are defined as those that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly.
Female participants must be of non-childbearing potential confirmed at screening by fulfilling one of the following criteria:
Post-menopausal: defined as amenorrhoea for at least 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments; and also FSH levels in the post-menopausal range by central laboratory (Note: The post-menopausal range must be checked against the specific FSH assay used). In the absence of 12 months of amenorrhoea, a single FSH measurement is insufficient to define post-menopausal criteria. In case of perimenopause or infrequent periods with variable levels of FSH, women should be considered of childbearing potential and, therefore, not eligible for participation in this study.
Documentation of irreversible surgical sterilisation by hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy but not tubal ligation.
Female participants must have a negative pregnancy test at screening and must not be lactating.

6 Capable of giving signed informed consent as described in Appendix A, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.

7 Provision of signed and dated, written ICF prior to any mandatory study-specific procedures, sampling, and analyses.

8 Provision of signed and dated written Optional Genomics Initiative Research Information and Consent Form prior to collection of samples for optional genomics initiative research that supports Genomic Initiative
1 治験参加は望ましくないと治験責任（分担）医師が判断する臨床的に重大な疾患の証拠のある者。

2 ALT若しくはASTが150 U/L以上かつ／又は総ビリルビンがULNの3倍以上。

3 INRが1.7超。

4 血清／血漿中アルブミン濃度が28 g/L以下。

5 血小板数が50×10^9L未満。

6 スクリーニング前3カ月以内の急性腎障害。

7 West Haven規準でグレード2以上の脳症の既往歴。

8 スクリーニング前6カ月以内の静脈瘤出血の既往歴。

9 肝細胞癌の既往歴。

10 門脈血栓症の既往歴。

11 肝移植を受けた者又はスクリーニング前6カ月以内に肝移植が予定されている者。

12 TIPSの既往歴を有する者又は組入れ前6カ月以内にTIPSが予定されている者。

13 スクリーニング時に呼気アルコール検査又は薬物乱用スクリーニング（かかりつけ医師により処方された薬物を除く）で陽性の者。

14 治験手順を適正に遵守することが難しいと予想される著しいアルコール摂取の継続又は既往歴（詳細は5.3.2項を参照）。

15 過去1年以内にHCVに対する積極的治療を受けた者又はHBV抗ウイルス療法の期間が1年未満の者。

16 活動性の尿路感染又は性器感染。

17 コントロール不良の糖尿病（過去1カ月以内のHbA1cが8.5%超又は69 mmol/mol超）。

18 T1DMを有する者。

19 腎移植を受けた者、長期的な腎代替療法を受けている者、又は過去6カ月以内に短期透析を受けた者。

20 eGFRが60 mL/min/1.73 m^2未満［eGFRcr(AS)］。

21 スクリーニング前3カ月以内の急性冠動脈症候群イベント。

22 起立性低血圧又は低血圧（収縮期血圧95 mmHg未満又は拡張期血圧60 mmHg未満）。

23 ニューヨーク心臓協会の心機能分類でIII度又はIV度の心不全が認められる者、又は心不全治療の最適化のための入院を要する不安定な心不全であり、心不全治療を行ったにも関わらずスクリーニング前6カ月以内に安定していない者。

24 心筋症による心不全であり、最初に他の特定の治療が必要であると考えられる者。

25 高拍出性心不全を有する者（例：甲状腺機能亢進症又はパジェット病に起因するもの）。

26 原発性心臓弁膜疾患／機能障害、重度の僧帽弁又は三尖弁の機能不全による心不全、又は心臓弁修復／置換術の予定がある者。

27 治験薬の投与前14日以内（セントジョーンズワートは21日以内）に強力なCYP3A4阻害薬、又は強力な若しくは中程度のCYP3A4誘導薬の投与を受けた者。これには、グレープフルーツ及びグレープフルーツジュースを頻繁に又は大量に摂取する場合も含まれる。

28 治験責任（分担）医師の判断に基づき、SGLT2阻害薬（例：ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン）、ジボテンタン、又はジボテンタンに類似する化学構造を有する薬剤に対するアレルギー／過敏症の既往症又は現症を有
する者。

29 本治験に参加することが被験者にリスクとなる可能性があると治験責任（分担）医師が判断した臨床的に重大な慢性疾患若しくは障害（例：心血管、胃腸、肝臓、腎臓、神経、筋骨格、内分泌、代謝、精神、重大な身体的機能の障害）を有する者、又は被験者の症状におそらく他の主な理由があると治験責任（分担）医師が判断した者。

30 薬物毒性又は感染に起因する急性肝障害。

31 ペースメーカー等の植込み型電子機器。

32 本治験の計画及び実施に関与する者（治験依頼者及び実施医療機関の従業員又は職員）。

33 被験者が治験の手順、制限、及び要件を遵守することができず、治験への参加が適切でないと治験責任（分担）医師により判断された者。

34 妊娠中又は授乳中の女性と性交渉を行う男性被験者。

35 脆弱な被験者（例：拘留されている者、保護下若しくは後見人の下にある成人、又は政府若しくは司法の命令により実施医療機関に関与する者）。

任意の遺伝学的研究用試料の採取に同意した被験者の除外基準:

36 同種骨髄移植を受けた者。

37 ゲノミクスイニシアチブ用試料採取日前から120日以内に白血球が除去されていない全血製剤の輸血を受けた者。		 1 Any evidence of a clinically significant disease, which in the investigator's opinion makes it undesirable for the participant to participate in the study.

2 Alanine aminotransferase/transaminase or AST over 150 U/L and/or total bilirubin over 3 x ULN.

3 International normalised ratio > 1.7.

4 Serum/plasma levels of albumin 28 g/L or less.

5 Platelet count < 50 x 109L.

6 Acute kidney injury (AKI) within 3 months of screening.

7 History of encephalopathy of West Haven Grade 2 or higher

8 History of variceal haemorrhage within 6 months prior to screening.

9 Any history of hepatocellular carcinoma.

10 Any history of portal venous thrombosis.

11 Liver transplant or expected liver transplantation within 6 months of screening.

12 History of TIPS or a planned TIPS within 6 months from enrolment into the study.

13 Positive alcohol breath test or screen for drugs of abuse (excluding drugs prescribed by the participants' usual physician) at screening.

14 Ongoing or history of significant use of alcohol expected to preclude correct adherence to study procedures (For details, refer to Section 5.3.2).

15 Active treatment for HCV within the last 1 year or HBV anti-viral therapy for less than 1 year.

16 Active urinary tract infection or genital infection.

17 Uncontrolled diabetes mellitus (HbA1c > 8.5% or > 69 mmol/mol within the last month).

18 Participants with T1DM.

19 Renal transplant or chronic renal replacement therapy or short-term dialysis within the previous 6 months.

20 eGFR < 60 mL/min/1.73m2 (eGFRcr[AS]).

21 Acute coronary syndrome events within 3 months prior to screening.

22 Orthostatic hypotension or hypotension (systolic blood pressure < 95 mmHg or diastolic blood pressure < 60 mmHg).

23 New York Heart Association functional heart failure Class III or IV or patients with unstable heart failure requiring hospitalisation for optimisation of heart failure treatment and who are not yet stable on heart failure therapy within 6 months prior to screening.
24 Heart failure due to cardiomyopathies that would primarily require specific other treatment.

25 High output heart failure (eg, due to hyperthyroidism or Paget's disease).

26Heart failure due to primary cardiac valvular disease/dysfunction, severe functional mitral or tricuspid valve insufficiency, or planned cardiac valve repair/replacement.

27Participants treated with strong CYP3A4 inhibitor or strong or moderate CYP3A4 inducer within 14 days (St. John's Wort: 21 days) of study intervention administration; this includes grapefruit and grapefruit juice, if consumed more often than occasionally, or, in larger quantities.

28 History or ongoing allergy/hypersensitivity, as judged by the investigator, to SGLT2 inhibitors (eg, dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin), zibotentan, or drugs with a similar chemical structure to zibotentan.

29 Any clinically significant chronic disease or disorder (eg, cardiovascular, gastrointestinal, liver, renal, neurological, musculoskeletal, endocrine, metabolic, psychiatric, major physical impairment) which, as judged by the investigator, might put the participant at risk because of participation in the study, or probable alternative primary reason for participant's symptoms in judgment of investigator.

30 Acute liver injury caused by drug toxicity or by an infection.

31 Implanted electronic device such as pacemaker.

32Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study centre).

33 Judgment by the investigator that the participant should not participate in the study if the participant is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements.

34 Male participant in a sexually active relation with pregnant or breastfeeding partner.

35 Vulnerable participants, eg, kept in detention, protected adults under guardianship, trusteeship, or committed to an institution by governmental or juridical order.

Exclusion Criteria for Participants Consenting to Optional Genetic Sampling:

36 Previous allogeneic bone marrow transplant.

37 Non-leukocyte depleted whole blood transfusion in 120 days of genetic sample collection.
18歳 以上 18age old over
80歳 以下 80age old under
男性・女性 Both
肝硬変 cirrhosis
あり
カプセル（ジボテンタン又はプラセボ）1個及び錠剤（ダパグリフロジン又はプラセボ）1錠を1日1回朝投与する。 All participants will receive 1 capsule (zibotentan or matching placebo) and 1 tablet (dapagliflozin or matching placebo), once daily in the morning.
体液貯留の複合評価項目に対するジボテンタン／ダパグリフロジンの効果を、ジボテンタン単独投与と比較して評価する。
ベースライン時からWeek 6までにおけるこの複合評価項目の以下のいずれかのイベントの発現：
- 体重の2 kg超の増加（実施医療機関での測定）
- 体内総水分量の2 L超の増加
- ループ利尿薬等価用量の2以上の増加a
- 体液貯留の有害事象

体液貯留の複合評価項目に対するジボテンタン／ダパグリフロジン及びジボテンタン単独投与の効果をプラセボと比較して評価する。
ベースライン時からWeek 6までにおけるこの複合評価項目の以下のいずれかのイベントの発現：
- 体重の2 kg超の増加
- 体内総水分量の2 L超の増加
- ループ利尿薬等価用量の2以上の増加a
- 体液貯留の有害事象		 Occurence of any of the following components of this composite endpoint: >2kg increase in body weight (office-based), >2 L increase in total body water, increase in 2 or more loop-diuretic equivalents, fluid retention adverse event (AE) [Time Frame: baseline to Week 6]
To evaluate the effect of zibotentan/dapagliflozin versus corresponding zibotentan monotherapy on a composite endpoint of fluid retention
Occurence of any of the following components of this composite endpoint: >2kg increase in body weight (office-based), >2 L increase in total body water, increase in 2 or more loop-diuretic equivalents, fluid retention adverse event (AE) [Time Frame: baseline to Week 6]
To evaluate the effect of zibotentan/dapagliflozin and zibotentan monotherapy versus placebo on a composite endpoint of fluid retention

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
未承認
ジボテンタン
なし
なし
医薬品
適応外
ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物
フォシーガ
22600AMX00529

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

/

募集中

Recruiting
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

アストラゼネカ株式会社
Astrazeneca K.K

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

なし

６　IRBの名称等

長岡赤十字病院治験審査委員会 Nagaoka Red Cross Hospital Institutional Review Board
新潟県長岡市千秋2丁目297番地1 Senshu-2 297-1, Nagaoka-shi, Niigata-ken , Niigata
0258-28-3600
chiken@nagaoka.jrc.or.jp
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

NCT06269484
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（４）IPD（individual clinical trial participant-level data）シェアリング（匿名化された臨床研究の対象者単位のデータの共有）

有 Yes
アストラゼネカのグループ会社が治験依頼者となっている臨床試験において、匿名化された被験者個々のデータへのアクセスを社外の研究者がportal Vivli.orgを通じて申請することが可能です。すべての申請はAZの開示責務によって評価されます。https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure 「Yes」はAZがIPDの申請を受けていることを示しますが、これはすべての申請が承認されることを意味するものではありません。 Qualified researchers can request access to anonymized individual patient-level data from AstraZeneca group of companies sponsored clinical trials via the request portal. All request will be evaluated as per the AZ disclosure commitment: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure. "Yes", indicates that AZ are accepting requests for IPD, but this dose not mean all request will be approved.

（５）全体を通しての補足事項等

D4326C00004

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
変更 令和6年3月12日 (当画面) 変更内容
新規登録 令和6年2月29日 詳細
変更履歴一覧