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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

医師主導治験
主たる治験
令和4年12月2日
令和6年3月15日
ミスマッチ修復異常を認める切除可能直腸癌を対象に免疫チェックポイント阻害薬の有効性・安全性を検討する多施設共同臨床第II相試験
ミスマッチ修復異常を認める切除可能直腸癌を対象に免疫チェックポイント阻害薬の有効性・安全性を検討する多施設共同臨床第II相試験
坂東　英明
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
dMMR/MSI-Hを認める切除可能な直腸癌症例に対して、ニボルマブを投与のうえ、治療が奏効（Clinical complete Response: cCRまたはNear Complete Response: near CR）した症例には非手術的管理（Non-operative management: NOM）で臓器温存を図る治療を行う。この一連の治療戦略の有効性・安全性を検討する。
2
ミスマッチ修復異常を認める切除可能なStage II/III およびStage I 直腸癌
募集中
ニボルマブ
オプジーボ
国立がん研究センター　治験審査委員会

管理的事項

研究の種別 医師主導治験
治験の区分 主たる治験
登録日 令和6年3月14日
jRCT番号 jRCT2031220484

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

ミスマッチ修復異常を認める切除可能直腸癌を対象に免疫チェックポイント阻害薬の有効性・安全性を検討する多施設共同臨床第II相試験 Nivolumab, Chemoradiotherapy, and Surgery-2 (VOLTAGE-2)
ミスマッチ修復異常を認める切除可能直腸癌を対象に免疫チェックポイント阻害薬の有効性・安全性を検討する多施設共同臨床第II相試験 Nivolumab, Chemoradiotherapy, and Surgery-2 (VOLTAGE-2)

（２）治験責任医師等に関する事項

坂東　英明 Bando Hideaki
/ 国立研究開発法人国立がん研究センター東病院 National Cancer Center Hospital East
消化管内科
277-8577
/ 千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa-shi, Chiba
04-7133-1111
voltage-2_core@east.ncc.go.jp
坂東　英明 Bando Hideaki
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院 National Cancer Center Hospital East
消化管内科
277-8577
千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa-shi, Chiba
0471331111
voltage-2_core@east.ncc.go.jp
大津　敦
あり
令和4年12月20日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

国立研究開発法人国立がん研究センター東病院　
池田　裕弥
臨床研究支援部門
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院　
小林　恵子
臨床研究支援部門
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
研究監査室
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
若林　将史

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

坂東　英明

Hideaki Bando

/

国立研究開発法人　国立がん研究センター東病院

National Cancer Center Hospital East

消化管内科

277-8577

千葉県 柏市柏の葉6-5-1

04-7133-1111

　

千葉県

大津　敦
あり
令和4年12月20日
あり
/

小松　嘉人

Yoshito Komatsu

/

国立大学法人　北海道大学病院

Hokkaido University Hospital

腫瘍センター

060-8648

北海道 札幌市北区北14条西5丁目

011-716-1161

　

北海道

渥美　達也
あり
令和5年2月21日
あり
/

髙島　淳生

Atsuo Takashima

/

国立研究開発法人　国立がん研究センター中央病院

National Cancer Center Hospital

消化管内科

104-0045

東京都 中央区築地5-1-1

03-3542-2511

　

東京都

島田　和明
あり
令和5年4月28日
あり
/

秋吉　高志

Tkashi Akiyoshi

/

公益財団法人 がん研究会　有明病院

Cancer Institute Hospital of JFCR

大腸外科

135-8550

東京都 江東区有明3-8-31

03-3520-0111

　

東京都

佐野　武
あり
令和5年2月14日
あり
/

塩澤　学

Manabu Shiozawa

/

地方独立行政法人 神奈川県立病院機構　神奈川県立がんセンター

Kanagawa Cancer Center

消化器外科（大腸）

241-8515

神奈川県 横浜市旭区中尾2-3-2

045-520-2222

　

神奈川県

金森　平和
あり
令和5年5月1日
あり
/

山﨑　健太郎

Kentaro Yamazaki

/

静岡県立静岡がんセンター

Shizuoka Cancer Center

消化器内科

411-877

静岡県 駿東郡長泉町下長窪1007

055-989-5222

　

静岡県

上坂　克彦
あり
令和5年5月1日
あり
/

松橋　延壽

Nobuhisa Matsuhashi

/

国立大学法人 東海国立大学機構　岐阜大学医学部附属病院

Gifu University Hospital

消化器外科

501-1194

岐阜県 岐阜市柳戸1-1

058-230-6000

　

岐阜県

秋山　治彦
あり
令和5年2月16日
あり
/

加藤　健志

Takeshi Kato

/

独立行政法人 国立病院機構 大阪医療センター

National Hospital Organization Osaka National Hospital

下部消化管外科

540-0006

大阪府 大阪市中央区法円坂2-1-14

06-6942-1331

　

大阪府

松村　泰志
あり
令和5年3月14日
あり
/

沖　英次

Eiji Oki

/

国立大学法人　九州大学病院

Kyushu University Hospital

消化管外科

812-8582

福岡県 福岡市東区馬出3-1-1

092-641-1151

　

福岡県

中村　雅史
あり
令和5年2月20日
あり
/

大沼　忍

Shinobu Ohnuma

/

国立大学法人 東北大学病院

Tohoku University Hospital

総合外科

980-8574

宮城県 仙台市青葉区星陵町1番1号

022-717-7000

　

張替　秀郎
あり
令和5年12月25日
/

横田　満

Yokota Mitsuru

/

公益財団法人　大原記念倉敷中央病院機構　倉敷中央病院

Kurashiki Central Hospital

外科

710-8602

岡山県 倉敷市美和1-1-1

086-422-0210

　

山形　　専
あり
令和6年2月19日

設定されていません

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

dMMR/MSI-Hを認める切除可能な直腸癌症例に対して、ニボルマブを投与のうえ、治療が奏効（Clinical complete Response: cCRまたはNear Complete Response: near CR）した症例には非手術的管理（Non-operative management: NOM）で臓器温存を図る治療を行う。この一連の治療戦略の有効性・安全性を検討する。
2
2023年01月23日
2023年01月01日
2027年03月31日
55
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
なし
なし none
1. 病理組織学的に腺癌と診断されている。
2. 腫瘍の下縁が肛門縁（AV）から12cm以内の直腸癌。
3. 組織または血液検体を用いた検査でミスマッチ修復異常（dMMR/MSI-H）が認められる。
4. 登録時の年齢が18歳以上。
5. 主解析パートでは臨床病期がStage II/III （T3-4 N-any M0、T1-2N1-2M0）である。探索パートでは臨床病期がStage I （T1-2 N0 M0）であり、内視鏡的切除・局所切除による根治が見込めない。

6. 画像診断にて肉眼的根治切除が可能と考えられる。
7. 試験参加について患者本人から文書で同意が得られている。
8. 登録時にECOG Performance Status （PS） が0又は1である患者。
9. 骨盤領域への放射線照射歴を有しない。

10. 妊娠する可能性のある女性（化学閉経などの医学的理由により月経がない患者も含む）の場合、同意取得時からニボルマブの最終投与後少なくとも5 カ月間（化学放射線療法を実施する場合は、化学放射線療法の実施中およびカペシタビンの最終投与後少なくとも7カ月間）の二重避妊及び卵子の提供制限（自身で使用するための卵子の採取も含む）に同意した患者。また、同意取得時からニボルマブの最終投与後少なくとも5 カ月間（化学放射線療法を実施する場合は、化学放射線療法の実施中およびカペシタビンの最終投与後少なくとも7カ月間）は授乳をしないことに同意した患者。
11. 男性で、化学放射線療法を実施する場合は、化学放射線療法の実施中およびカペシタビンの最終投与後少なくとも7カ月間は、この治験で規定された適切な避妊を実施すること。そして、精子の冷凍保存や提供は行わないことに同意した患者。
12. 登録時に十分な臓器機能を有する患者。		 1. Histopathologically diagnosed adenocarcinoma.
2. Rectal cancer with the inferior margin of the tumor within 12 cm of the anal verge (AV).
3. deficient mismatch repair (dMMR/MSI-H) on examination of tissue or blood specimen.
4. Age >18 years at the time of enrollment.
5. Clinical stage II/III (T3-4 N-any M0, T1-2N1-2M0) in the primary analysis part. In the exploratory part, the clinical stage is Stage I (T1-2 N0 M0), which cannot be cured by endoscopic or local resection.

6. Patients with considered to be amenable of radical resection by diagnostic imaging.
7. Patient's written informed consent has been obtained.
8. Patients with an ECOG Performance Status (PS) of 0 or 1 at the time of enrollment.
9. No history of radiation to the pelvic region.

10. Women with childbearing potential (including patients who are not menstruating for medical reasons, such as chemical menopause) must have dual contraceptive coverage from the time of consent for at least 5 months after the last dose of nivolumab (or during chemoradiotherapy and for at least 7 months after the last dose of capecitabine, if chemoradiotherapy is administered) Patients who have consented to double contraception and restricted egg donation (including the harvesting of eggs for their own use) for at least 5 months after the last dose of nivolumab. Patients who also agree not to breastfeed from the time consent is obtained for at least 5 months after the last dose of nivolumab (or during chemoradiotherapy and for at least 7 months after the last dose of capecitabine if chemoradiotherapy is administered).
11. Men who, if receiving chemoradiotherapy, will use appropriate contraception as specified in this trial during chemoradiotherapy and for at least 7 months after the last dose of capecitabine. And patients who agree not to cryopreserve or donate sperm.
12. Patients with adequate organ function at the time of enrollment.
1. 活動性重複癌（同時性重複癌および無病期間が登録時より5年以内の重複癌）と診断された患者。
ただし、局所治療により治癒と判断される上皮内癌もしくは粘膜内癌相当の病変は活動性重複癌に含めない。結腸・直腸に重複癌を認める場合は、遠隔転移がなくまたすべての病変が外科的に根治切除可能と判断できる場合は適格とする。
2. 炎症性腸疾患の既往を有する患者。
3. 肺臓炎又は間質性肺疾患（ILD）の既往を有する患者。
4. 自己免疫疾患の合併または慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往を有する患者。
5. 全身性副腎皮質ホルモン（検査又はアレルギー反応に対する予防投与又は放射線療法に伴う浮腫軽減などを目的とした一時的な使用を除く）又は免疫抑制剤の投与が必要である、あるいは本試験への登録前14日以内にこれらの治療を受けた患者。

6. 心血管リスクの既往又は所見を有する患者。
7. コントロール不良の糖尿病、又は毒性の評価を妨げる可能性のあるその他の疾患に罹患している患者。
8. HIV-1 抗体及びHIV-2 抗体検査、HTLV-1 抗体検査、HBs 抗原検査又はHCV 抗体検査のいずれかが陽性の患者。また、HBs 抗原検査が陰性であるが、HBs 抗体検査又はHBc 抗体検査のいずれかが陽性かつHBV-DNA 定量が検出感度以上の患者。なお、HCV 抗体検査が陽性でも、HCV-RNA が陰性の場合、登録を許容する。
9. 妊娠中、授乳中又は妊娠している可能性のある患者。
10. 被験者の安全、同意取得又は治験手順の遵守に支障を来すおそれのある重大で不安定な精神疾患あるいはその他医学的な疾患に罹患している患者。

11. 過去に抗PD-1 抗体、抗PD-L1 抗体、抗PD-L2 抗体、抗CD137 抗体若しくは抗CTLA-4 抗体又はその他のT 細胞制御を目的とした抗体療法若しくは薬物療法の前治療歴を有する患者。
12. 本登録前28日以内に生ワクチン又は弱毒化ワクチン接種を受けた患者。
13. 治験実施計画書に規定された手順を遵守する意志又は能力のない患者。
14. 治験責任医師が治験対象として不適当と判断した患者。		 1. Patients diagnosed with active multiple cancers (concurrent multiple cancers and multiple cancers with a disease-free interval of 5 years or less from the time of enrollment).
However, active duplications do not include intraepithelial or intramucosal carcinomas that are considered curable with local treatment. Patients with duplicate cancer of the colon or rectum are eligible if there is no distant metastasis and all lesions are considered surgically resectable.
2. Patients with a history of inflammatory bowel disease.
3. Patients with a history of pneumonia or interstitial lung disease (ILD).
4. Patients with concomitant autoimmune disease or a history of chronic or recurrent autoimmune disease.
5. Patients who require systemic corticosteroids (except for prophylactic administration for laboratory or allergic reactions or temporary use to reduce edema associated with radiation therapy) or immunosuppressive agents, or who have received such treatment within 14 days prior to enrollment in this study.

6. Patients with a history or findings of cardiovascular risk.
7. Patients with poorly controlled diabetes mellitus or other conditions that may interfere with toxicity assessment.
8. Patients with positive HIV-1 and HIV-2 antibody tests, HTLV-1 antibody test, HBs antigen test or HCV antibody test. Patients with a negative HBs antigen test but a positive HBs antibody test or HBc antibody test and an HBV-DNA quantitative test with a detection sensitivity of greater than or equal to 0.05. Patients with a negative HBs antigen test but a positive HBs antibody test or HBc antibody test. If the HCV antibody test is positive but the HCV-RNA is negative, enrollment is acceptable.
9. Pregnant, lactating, or possibly pregnant patients.
10. Patients suffering from a serious or unstable psychiatric or other medical condition that may interfere with the safety of the subject, the obtaining of consent, or compliance with study procedures.

11. Patients with a history of prior therapy with anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 or anti-CTLA-4 antibodies or other antibody or drug therapies for T-cell control.
12. Patients who have received live or attenuated vaccination within 28 days prior to enrollment in this study.
13. Patients who are unwilling or unable to comply with the procedures specified in the study protocol.
14. Patients who are judged by the investigator to be unsuitable for the clinical trial.
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
参加被験者が以下のいずれかに該当した場合、プロトコール治療を中止する。なお、原資料に中止の理由を記録する。プロトコール治療中止基準に該当しても、臨床的有用性を強く示唆するエビデンス及びプロトコール治療継続を正当化する理由がある場合は、治験調整委員会とともに状況に応じて個別にこの決定を再検討する。
1) 被験者からプロトコール治療中止の申し出があった場合
2) 治験期間中の画像評価で病勢進行※となり、遠隔転移などのため切除不能と判断された場合
※プロトコール治療継続の可否を決定する病勢進行については、RECISTガイドライン改訂版version 1.1による進行（Progressive Disease；PD）ではなく、画像診断、内視鏡検査で、明らかな病勢進行が認められた場合とする。
3) 治験薬との因果関係の有無にかかわらずGrade 2 以上の間質性肺疾患の発現
4) 被験者が妊娠した場合
5) その他、本治験責任（分担）医師が治験の中止を必要と判断した場合（例えば、「直腸cCRでも結腸に明らかな残遺あり、憎悪ありで手術に移行する場合」のように、プロトコールに規定されていない他の抗癌剤治療、手術又は放射線療法を評価対象病変に対して実施する必要性が認められた場合を含む）
ミスマッチ修復異常を認める切除可能なStage II/III およびStage I 直腸癌 Resectable Stage II/III and Stage I rectal cancer with dMMR/MSI-H
直腸癌, ミスマッチ修復異常 rectal cancer, dMMR/MSI-H
あり
・　登録後2週以内（登録日の2週間後の同じ曜日まで）にプロトコール治療を開始する。

・　ニボルマブ （240mg/bodyを2週間間隔で点滴静注）を3コース終了時、6コース終了時（1回目評価）にそれぞれ、内視鏡・胸腹骨盤CT・骨盤MRI（MRIは6コース終了時のみ）による評価を行う。病勢増悪がある場合は、遠隔転移がなく切除可能と判断されればCRTへ移行、遠隔転移などで切除不能と判断されればプロトコール治療を終了する。病勢増悪がなければニボルマブ （240mg/bodyを2週間間隔で点滴静注）を6コース実施し、合計12コース終了時に内視鏡・胸腹骨盤CT・骨盤MRI を用いて、治験責任医師又は分担医師及び治験調整委員会の医師も加わった総合評価を実施する（2回目評価）。総合評価にてcCRまたはnear CRと判断された症例は、ニボルマブ（240mg/body 2週間毎）を最大12コース追加（合計24コース）しつつNOMで経過観察を行う。cCRまたはnear CRとならない症例、または病勢増悪があるが遠隔転移がなく切除可能と判断されれば、ニボルマブ12コース目終了から4週以内（4週間後の同じ曜日まで）にCRTへ移行する。

・　CRTとして、カペシタビン（1650mg/m2相当×5日/週）を併用した50.4Gy（45Gy/25回の骨盤腔への照射と5.4Gy/3回の原発巣へのboost照射）を行う。CRT終了から12週以内（12週間後の同じ曜日まで）にcCRまたはnear CRと判定（3回目評価）された症例はNOMに移行し、CRT終了後12週でcCRまたはnear CRとならない症例は救済手術に移行する。

・　救済手術は、CRT終了から16週以内（16週間後の同じ曜日まで）に実施する。NOM中の再増大の場合は再増大確認日から8週以内（8週間後の同じ曜日まで）に救済手術を実施する。術式は問わず、後治療は規定しない。

・　プロトコール治療期間のNOM中に再増大を認めた場合、CRT未施行例はCRT、CRT既施行例は救済手術に移行する。
 Patients must begin protocol treatment within 2 weeks of enrollment (by the same day of the week 2 weeks after the date of enrollment).

Patients will be evaluated by endoscopy, thoracoabdominal pelvic CT, and pelvic MRI (MRI only at the end of 6 courses) at the end of 3 and 6 courses (1st evaluation) of nivolumab (240 mg/body intravenously at 2-week intervals), respectively. If there is disease progression, the patient is transferred to CRT if the disease is considered resectable without distant metastasis, and protocol treatment is terminated if the disease is considered unresectable due to distant metastasis or other reasons. If there is no disease progression, 6 courses of nivolumab (240 mg/body intravenously at 2-week intervals) will be administered, and at the end of the 12 courses, a comprehensive evaluation will be conducted using endoscopy, thoracoabdominal pelvic CT and pelvic MRI (second evaluation), including the investigator or subinvestigator and a physician from the Clinical Research Coordinating Committee. Patients who are judged to have clinical complete response (cCR) or near CR by the comprehensive evaluation will be followed up with up to 12 additional courses of nivolumab (240 mg/body every 2 weeks) (24 courses in total). If the disease does not progress to cCR or near CR, or if there is progression but no distant metastasis and the disease is considered resectable, the patient is moved to CRT within 4 weeks (by the same day 4 weeks later) after the 12th course of nivolumab.

Patients will receive 50.4 Gy (45 Gy/25 pelvic irradiations and 5.4 Gy/3 boost irradiations to the primary tumor) with capecitabine (1650 mg/m2 equivalent x 5 days/week) as CRT. Patients who do not achieve cCR or near CR within 12 weeks of CRT completion (by the same day 12 weeks later) will undergo salvage surgery.

In case of re-enlargement during non-operative management (NOM), salvage surgery should be performed within 8 weeks (by the same day of the week 8 weeks later) from the date of confirmation of re-enlargement. No postoperative treatment is specified.

In case of re-enlargement during the NOM of the protocol treatment period, patients who have not undergone CRT should undergo CRT, and those who have undergone CRT should undergo salvage surgery.
ニボルマブ療法単独の治験責任医師又は分担医師の判定による2年臨床的完全奏効（clinical complete response: cCR）割合 Percentage of 2-year clinical complete response (cCR) as judged by the investigator or sub-investigator for nivolumab alone
・　プロトコール治療全体における2年cCR割合
・　2年cCR +病理学的完全奏効（pathological complete response: pCR）割合
・　ニボルマブ療法単独の中央判定による2年cCR割合
・ プロトコール治療完遂割合
・ 再発形式
・ 無増悪生存期間 （Progression-free survival: PFS）
・ 無イベント生存期間 （Event-free survival： EFS）
・ 無再発生存期間 （Disease-free survival: DFS）
・ 2年Total Mesorectal Excision （TME）回避割合 （2-year TME-free rate）
・ TME回避生存期間 （TME-free survival）
・ TME回避無増悪生存期間 （TME-free progression-free survival）
・ 無遠隔転移生存期間（Distant metastasis free survival: DMFS）
・ 無局所再発生存期間（Local recurrence free survival: LRFS）
・ 全生存期間 （Overall survival: OS）
・ CTCAE ver5.0で判定した治療関連有害事象発生割合
・ 手術を行った症例の周術期の安全性評価 （CTCAE ver5.0で判定した術中合併症および、CTCAE ver5.0およびClavien-Dindo分類で判定した術後合併症）
・ 治療中・治療後5年までのQOL評価
・ 血中循環腫瘍DNA （ctDNA）陰性化率

NOMを行った症例に対して
・ 局所再増大割合
・ 局所再増大までの期間
・ 救済手術症例に対する根治切除割合		 1. 2-year cCR rate for all protocol treatments
2. 2-year cCR + pathological complete response (pCR) rate
3. 2-year cCR rate for nivolumab alone by central adjudication
4. Percentage of patients who completed protocol treatment
5. Recurrence form
6. Progression-free survival (PFS)
7. Event-free survival (EFS)
8. Disease-free survival (DFS)
9. 2-year total mesorectal excision (TME)-free rate
10. TME-free survival
11. TME-free progression-free survival
12. Distant metastasis free survival (DMFS)
13. Local recurrence free survival (LRFS)
14. Overall survival (OS)
15. Ratio of treatment-related adverse events as determined by CTCAE ver. 5.0
16. Perioperative safety assessment of patients who underwent surgery (intraoperative complications as determined by CTCAE ver5.0 and postoperative complications as determined by CTCAE ver5.0 and Clavien-Dindo classification)
17. Quality of life assessment during treatment and up to 5 years after treatment
18. Circulating tumor DNA (ctDNA) negative rate

For patients who underwent NOM
1. Local regrowth rate
2. Time to local regrowth
3. Percentage of radical resection to cases of salvage surgery

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
ニボルマブ
オプジーボ
946414-94-4
小野薬品工業株式会社
大阪府 大阪市中央区道修町２丁目１番５号

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）試験等の進捗状況

/

募集中

Recruiting
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
医療の提供の他、医療費、医療手当および補償金
なし

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

あり
日本医療研究開発機構 Japan Agency for Medical Research and Development
非該当

６　IRBの名称等

国立がん研究センター　治験審査委員会 National Cancer Center Hospital Instituional Review Board
千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa-shi, Chiba, Chiba
04-7133-1111
irboffice@east.ncc.go.jp
未承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
該当しない
該当しない
該当しない

（４）IPD（individual clinical trial participant-level data）シェアリング（匿名化された臨床研究の対象者単位のデータの共有）

無 No

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
変更 令和6年3月15日 (当画面) 変更内容
変更 令和6年1月31日 詳細 変更内容
変更 令和5年5月24日 詳細 変更内容
新規登録 令和4年12月2日 詳細
変更履歴一覧