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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

企業治験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
令和3年8月26日
令和6年2月1日
令和4年9月30日
重症化リスクの低い症候性の成人COVID-19 外来患者を対象にPF-07321332／リトナビル経口投与の有効性および安全性をプラセボと比較検討する第2/3 相，二重盲検，2 群比較，介入試験（治験実施計画書番号：C4671002）
重症化リスクの低い成人COVID-19 外来患者を対象にPF-07321332／リトナビルを評価する試験
河合　統介
ファイザーR&D合同会社
重症化リスクの低い症候性の成人COVID-19外来患者を対象に，COVID-19の治療におけるPF-07321332／リトナビルの有効性および安全性をプラセボと比較する。
2-3
COVID-19
研究終了
ニルマトレルビル錠/リトナビル錠
パキロビッドパック
医療法人社団東京巨樹の会　東京品川病院　治験審査委員会

総括報告書の概要

管理的事項

2024年01月31日

２　結果の要約

2022年09月30日
1288
/ Modified intent-to-treat（mITT）1集団の人口統計学的特性は，ニルマトレルビル/リトナビル群およびプラセボ群の両投与群間で同様であった。
過半数の治験参加者が女性で，大多数は白人であった。治験参加者の約41%はヒスパニックまたはラテン系であった。
無作為化時の年齢の中央値（範囲）は41（18～87）歳であり，治験参加者の約90%は60歳未満であった。スクリーニング時の体格指数（BMI）の平均値［標準偏差（SD）］は26.26（5.15）kg/m2であり，治験参加者の約49%は25 kg/m2以上であった。
ベースライン特性は両投与群間で同様であった。		 Demographic characteristics for the modified intention-to-treat (mITT) 1 analysis set were similar between the nirmatrelvir/ritonavir and placebo groups.

Over half of participants were female and the majority were White. Approximately 41% of participants were Hispanic or Latino.
The median age was 41 (range: 18, 87) years and nearly 90% of participants were under 60 years of age at the time of randomization. The mean (standard deviation [SD]) body mass index (BMI) was 26.26 (5.15) kg/m2, and approximately 49% of participants had a BMI >=25 kg/m2 at the time of screening.
Baseline characteristics were balanced between both treatment groups.
/ GCP不順守またはデータ異常が認められた4施設のデータ除外後の治験参加者数は，解析対象集団ごとに最大の解析対象集団で1296例，安全性解析対象集団で1288例， mITT1集団で1288例，mITT集団で929例およびper protocol集団で1218例であった。
本治験の各期間を完了した治験参加者の割合は，両投与群間で同程度であった。
・投与期間中に治験薬の投与を中止した主な理由は，有害事象および治験参加者による中止であった。21例が有害事象により投与期間中に治験薬の投与を中止したが，治験は中止しなかった。
・追跡調査期間中の主な中止理由は，治験参加者による中止であった。
・長期追跡調査期間中の主な中止理由は，入院率または死亡率が低かったため，治験依頼者により治験が早期に中止されたことであった。		 Based on the 4 site exclusions due to GCP noncompliance or data anomalies, the number of participants analyzed per analysis population was: full analysis set, 1296; safety analysis set, 1288; mITT1, 1288; mITT, 929; and per protocol analysis set, 1218.
The proportion of participants who completed each phase of the study was similar for both treatment groups.
* During the treatment phase, the most common reason for discontinuation of study intervention was adverse event (AE) and withdrawal by subject. None of the 21 participants who discontinued study intervention during the treatment phase due to an AE discontinued the study.
* During the follow-up phase, the most frequent reason for study discontinuation was withdrawal by subject.
* The most frequent reason for study discontinuation during the long-term follow-up phase was study terminated early by the sponsor due to the low rate of hospitalization or death.
/ Day 34の来院日までに発現した因果関係を問わない有害事象の発現頻度は，ニルマトレルビル/リトナビル群（25.8%）およびプラセボ群（24.1%）で同程度であった。
両投与群の治験参加者に発現した因果関係を問わない有害事象の重症度は，大部分が軽度（グレード1）から中等度（グレード2）であった。因果関係を問わない重度（グレード3）または生命を脅かす可能性がある（グレード4）有害事象を発現した治験参加者の割合は，ニルマトレルビル/リトナビル群（3.7%）およびプラセボ群（3.9%）で同程度であった。
比較的よくみられた（1%以上）因果関係を問わない有害事象のうち，プラセボ群と比べてニルマトレルビル/リトナビル群の発現頻度が高かった事象（3例以上の差）は，味覚不全（ニルマトレルビル/リトナビル群6.7%，プラセボ群0.5%，以下同順），下痢（4.0%，3.0%），消化不良（1.2%，0.3%），悪心（3.1%，2.7%），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）増加（2.1%，1.3%）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）増加（1.4%，0.6%）であった。
・ニルマトレルビル/リトナビル群で発現したこれらの有害事象は非重篤で，大部分は重症度が軽度（グレード1）から中等度（グレード2）であった。
・ニルマトレルビル/リトナビル群で発現したこれらの有害事象のうち，投与中止に至った有害事象は，味覚不全（3例），下痢および消化不良（各2例）ならびに悪心（1例）であった。
因果関係を問わない重篤な有害事象を発現した治験参加者の割合は，ニルマトレルビル/リトナビル群（1.2%）およびプラセボ群（1.9%）ともに低く，同程度であった。両投与群の主な重篤な有害事象（2例以上）は，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）肺炎（ニルマトレルビル/リトナビル群0.5%，プラセボ群1.3%，以下同順）および肺炎（0.2%，0.3%）であった。治験薬と関連ありと判断された重篤な有害事象はなかった。
血行動態事象および炎症性事象（特記すべき有害事象）で，ニルマトレルビル/リトナビル群の発現頻度がプラセボ群より高い事象（2例以上の差）は，失神［ニルマトレルビル/リトナビル群3例（0.5%），プラセボ群0例，以下同順］，低血圧［2例（0.3%），0例］およびプロトロンビン時間延長［3例（0.5%），1例（0.2%）］であった。甲状腺関連事象（特記すべき有害事象）では，ニルマトレルビル/リトナビル群の発現頻度がプラセボ群より高い（2例以上の差）事象は認められなかった。プラセボ群の発現頻度がニルマトレルビル/リトナビル群より高い（2例以上の差）事象は，頻脈［3例（0.5%），1例（0.2%）］，活性化部分トロンボプラスチン時間延長［12例（1.9%），7例（1.1%）］および血中甲状腺刺激ホルモン増加［7例（1.1%），3例（0.5%）］であった。
因果関係を問わない有害事象の発現により治験薬の投与を中止したものの，治験は継続した治験参加者の割合は，ニルマトレルビル/リトナビル群16例（2.4%）とプラセボ群5例（0.8%）であった。これら両投与群あわせて21例中，13例は治験薬と関連ありと判断された有害事象により治験薬の投与を中止した。
ニルマトレルビル/リトナビル群では死亡に至った（グレード5）有害事象は認められなかったが，プラセボ群では1例が重篤な有害事象であるCOVID-19肺炎により死亡した。
両投与群間で，臨床検査の血液学的検査および血液生化学検査の結果に臨床的に意味のある違いは認められなかった。
ニルマトレルビル/リトナビル群の1例のベースライン値がHy’s Lawの可能性がある臨床検査値異常の基準に該当したが，この肝機能検査値異常は治験薬の投与前に認められていたことより，薬物性肝障害ではないと判断された。本治験参加者は治験薬の投与を完了し，Day 7までに治験実施計画書上のHy’s Lawの可能性の定義を満たすことはなかった。肝機能検査値は経時的に改善し，ALTおよびASTはDay 37までに基準範囲内に回復した。
本治験では，臨床的に意味のあるバイタルサインの変動は認められなかった。拡張期血圧が90 mmHg超，または収縮期血圧が140 mmHg超の治験参加者の割合は，ニルマトレルビル/リトナビル群（9.1%，9.6%）およびプラセボ群（11.6%，11.0%）で同程度であった。		 The proportion of participants with all-causality treatment-emergent adverse events (TEAEs) that started on or prior to the Day 34 visit was comparable between the nirmatrelvir/ritonavir (25.8%) and placebo (24.1%) groups.
Most of the all-causality TEAEs experienced by participants in both treatment groups were mild (Grade 1) to moderate (Grade 2) in severity. The proportion of participants with all-causality severe (Grade 3) or potentially life threatening (Grade 4) TEAEs was comparable between the nirmatrelvir/ritonavir (3.7%) and placebo (3.9%) groups.
Of the most frequently reported all-causality TEAEs (>=1%), the following were reported at a higher frequency (>=3 participant difference) in the nirmatrelvir/ritonavir group compared with the placebo group: Dysgeusia (6.7% vs 0.5%, respectively), Diarrhoea (4.0% vs 3.0%, respectively), Dyspepsia (1.2% vs 0.3%, respectively), Nausea (3.1% vs 2.7%, respectively), Alanine aminotransferase (ALT) increased (2.1% vs 1.3%, respectively), and Aspartate aminotransferase (AST) increased (1.4% vs 0.6%, respectively).
* In the nirmatrelvir/ritonavir group, these TEAEs were nonserious and mostly mild (Grade 1) or moderate (Grade 2) in severity.
* Of these TEAEs, discontinuation of nirmatrelvir/ritonavir occurred in 3 participants for Dysgeusia, 2 participants each for Diarrhoea and Dyspepsia, and 1 participant for Nausea.
The proportion of participants with all-causality treatment-emergent serious adverse events (SAEs) was low and comparable between the nirmatrelvir/ritonavir (1.2%) and placebo (1.9%) groups. The most frequently reported all-causality SAEs (>=2 participants) in the nirmatrelvir/ritonavir and placebo groups were coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia (0.5% and 1.3%, respectively) and Pneumonia (0.2% and 0.3%, respectively). No SAEs were considered treatment-related by the investigator.
Hemodynamic and inflammatory adverse events of special interest (AESIs) reported at a greater frequency (>=2 participant difference) in the nirmatrelvir/ritonavir group compared with the placebo group were: Syncope (3 [0.5%] vs 0 participants, respectively), Hypotension (2 [0.3%] vs 0 participants, respectively), and Prothrombin time prolonged (3 [0.5%] vs 1 [0.2%] participants, respectively). No thyroid-related AESIs were reported at a greater frequency (>=2 participant difference) in the nirmatrelvir/ritonavir group compared with the placebo group. AESIs reported at a greater frequency (>=2 participant difference) in the placebo group compared with the nirmatrelvir/ritonavir group were: Tachycardia (3 [0.5%] vs 1 [0.2%] participants, respectively), Activated partial thromboplastin time prolonged (12 [1.9%] vs 7 [1.1%] participants, respectively), and Blood thyroid stimulating hormone increased (7 [1.1%] vs 3 [0.5%] participants, respectively).
In the nirmatrelvir/ritonavir group, 16 (2.4%) participants discontinued study intervention due to at least 1 AE and continued the study compared with 5 (0.8%) participants in the placebo group. Of the 21 participants who discontinued study intervention in both groups, 13 participants had at least 1 TEAE that was considered by the investigator to be related to study intervention.
No participants in the nirmatrelvir/ritonavir group experienced an AE resulting in death (Grade 5), compared to 1 participant in the placebo group who experienced an SAE of COVID-19 pneumonia that resulted in death.
No clinically meaningful differences were observed between the nirmatrelvir/ritonavir and placebo groups with respect to hematology and clinical chemistry laboratory test results.
One participant in the nirmatrelvir/ritonavir group met laboratory criteria as a potential Hy's Law case at baseline; however, this was not a case of drug-induced liver injury because the liver laboratory abnormalities occurred prior to exposure of study intervention. The participant completed study intervention and no longer met the protocol definition of potential Hy's law by Day 7; liver laboratory values improved over time with ALT and AST returning to normal levels by Day 37.
No clinically meaningful findings in vital sign measurements were observed in this study. The incidence of participants with diastolic blood pressure >90 mmHg or systolic blood pressure >140 mmHg was comparable between the nirmatrelvir/ritonavir (9.1% and 9.6%, respectively) and placebo (11.6% and 11.0%, respectively) groups.
/ 主要評価項目の結果：
主要解析の結果，本治験の主要目的は達成しなかった。COVID-19の症状発現から5日以内に投与を開始したmITT1集団において，ニルマトレルビル/リトナビル投与は，評価対象であるDay 28までに生じたすべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間（日数）の中央値をプラセボと比べて1日短縮させたが，この差はログランク検定（共変量の調整なし）では統計的に有意ではなかった（12日対13日，p = 0.6027）。

副次評価項目の結果：
以下，すべての解析に名目上のp値を用いた。

mITT1集団でのDay 28までのCOVID-19に関連した入院または死亡（全死因）の発現割合は，プラセボ群で10/634例（1.577%），ニルマトレルビル/リトナビル群で5/654例（0.765%）であった。早期の治験中止（イベントがなく，Day 28より前に治験を中止）を考慮するために追跡期間を用いてKaplan-Meier法で算出したイベントの発現割合は，ニルマトレルビル/リトナビル投与により1.587%から0.774%に低下し，群間差は0.813%［95%信頼区間（CI）：-1.999%, 0.374%，p = 0.1796］の減少（相対リスク減少率は51.215%）となった。Day 28までの死亡はプラセボ群で1例，ニルマトレルビル/リトナビル群で0例であった。
・ベースライン時の重症化リスクの状態別の事後部分集団解析では，高リスクとみなされた治験参加者（ワクチン接種を受け，リスク因子を1つ以上有する者）の部分集団の方が，標準リスクとみなされた治験参加者（ワクチン接種の有無を問わず，リスク因子のない者）に比べてリスク減少は顕著であった（57.571% 対36.913%）。

mITT1集団におけるWeek 24までの死亡は，プラセボ群で1例（Day 6に死亡），ニルマトレルビル/リトナビル群で0例であった。

COVID-19関連で医療機関を受診した治験参加者数は，ニルマトレルビル/リトナビル群と比べてプラセボ群で多く（ニルマトレルビル/リトナビル群15例，プラセボ群25例），総受診回数も多かった（それぞれ24回，36回）。地理的地域，症状発現からの期間，ベースライン時の血清学的重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）検査の結果，ワクチン接種状況およびベースライン時のウイルス量で調整後のCOVID-19に関連する受診は，ニルマトレルビル/リトナビル群ではプラセボ群の50.2%の頻度であったが，その差は統計的に有意ではなかった（p = 0.0971）。

入院の有無にかかわらないすべての治験参加者の入院期間の平均値（SD）は，ニルマトレルビル/リトナビル群の方がより少なく，ニルマトレルビル/リトナビル群で0.049（0.591）日，プラセボ群で0.181（1.787）日であった。集中治療室（ICU）に入室しない入院についても同様の結果が認められた。ICUに入室した治験参加者は，ニルマトレルビル/リトナビル群ではいなかった。一方，プラセボ群では3例がICUに入室し，入院期間の範囲は10～21日であった。

Day 1からDay 28までの治験期間中，重度の徴候または症状が認められた治験参加者の割合は，プラセボ群と比べてニルマトレルビル/リトナビル群で低かった（ニルマトレルビル/リトナビル群19.136%，プラセボ群21.643%，p = 0.1622）。同様の所見はベースライン時（Day 1）および投与中（Day 2～6）にも認められたが，その差は有意ではなかった（それぞれp = 0.2494およびp = 0.0783）。しかし，投与後および追跡調査期間（Day 7～28）に重度の徴候または症状が認められた治験参加者の割合は，プラセボ群と比べてニルマトレルビル/リトナビル群で低かった（p = 0.0280）。

ニルマトレルビル/リトナビル投与は，評価対象であるすべてのCOVID-19関連の徴候または症状の持続的な消失が得られるまでの期間（日数）の中央値（Day 28まで）をプラセボと比べて1日短縮させた（ニルマトレルビル/リトナビル群15日，プラセボ群16日）が，平均値の差は統計的に有意ではなかった（それぞれ15.598日，16.285日，p = 0.4298）。

ニルマトレルビル/リトナビル投与に伴い，持続的な緩和が得られるまでの期間の中央値にプラセボと比べて短縮が認められた評価対象のCOVID-19関連の徴候または症状は以下であった。
・鼻づまりまたは鼻汁：2日短縮
・息切れまたは呼吸困難，咳嗽，熱感または熱っぽい，咽喉痛：1日短縮
また，持続的な消失が得られるまでの期間の中央値にプラセボと比べて短縮が認められた評価対象のCOVID-19関連の徴候または症状は以下であった。
・頭痛および咽喉痛：2日短縮
・筋肉痛または全身痛，息切れまたは呼吸困難，悪寒または戦慄，咳嗽，熱感または熱っぽい，鼻づまりまたは鼻汁：1日短縮

ニルマトレルビル/リトナビル群の治験参加者では，プラセボ群と比べてDay 28までに状態が悪化（評価対象のいずれかの症状の重症度が上昇）する可能性が低かったが，群間差は統計的に有意でなかった（プラセボに対するオッズ比0.802，p = 0.1086）。

ベースライン時（Day 1）の安静時酸素飽和度が95%以上であった治験参加者のうち，95%未満になった治験参加者数はプラセボ群（12例）がニルマトレルビル/リトナビル群（6例）の2倍であった。ベースライン時（Day 1）の安静時酸素飽和度が95%以上であった治験参加者は，95%未満であった治験参加者に比べ，95%以上をDay 5まで維持する可能性が高かったが，群間差は有意ではなかった（p = 0.3262）。

治験期間中のウイルス量の減少［ウイルスリボ核酸（RNA）濃度のベースラインからの変化量］は，プラセボ群と比べてニルマトレルビル/リトナビル群で有意に大きかった（p < 0.0001）。
・Log10変換したベースライン時（Day 1）のウイルス量は，ニルマトレルビル/リトナビル群で6.214（1.794）log10 copies/mL，プラセボ群で6.045（1.862）log10 copies/mLであった。治験薬投与，地理的地域，ベースライン時の血清学的SARS-CoV-2検査結果，症状発現からの期間，ワクチン接種状況およびベースライン時のウイルス量を考慮したときの，ベースラインからDay 5へのLog10変換したウイルス量の減少量の調整済み平均値（標準誤差）は，プラセボ群で-2.551（0.088）log10 copies/mL，ニルマトレルビル/リトナビル群で-3.419（0.084）log10 copies/mLであり，ニルマトレルビル/リトナビル群ではプラセボ群と比較してさらに0.868（95% CI：-1.073, -0.663, p < 0.0001）log10 copies/mLの平均値の減少効果が認められた。
・ベースライン時にウイルス量が測定できた治験参加者（ニルマトレルビル/リトナビル群で545例，プラセボ群で517例）において，全体的にウイルス量（Day 14までのウイルスRNA濃度のベースラインからの変化）の経時的な減少がニルマトレルビル/リトナビル群ではプラセボ群より早く認められ，両投与群間の差は，Day 5で最も大きかった。ウイルス量の最小二乗平均値の差（標準誤差）は，Day 3で-0.736（0.120）log10 copies/mL，Day 5で-0.834（0.106）log10 copies/mL，Day 10で-0.231（0.100）log10 copies/mL，Day 14で-0.215（0.077）log10 copies/mLであった。

薬物動態の結果：
ニルマトレルビルのDay 1の最高血漿中濃度（Cmax，投与後30～90分）およびDay 5の血漿中トラフ濃度（Ctrough）（可能な限り投与前2時間以内に採血）の幾何平均値（変動係数%）は，それぞれ1521（74%）ng/mLおよび2566（71%）ng/mLであった。		 Primary Efficacy Endpoint Results:
The primary analysis result the primary objective of the study was not met. Treatment with nirmatrelvir/ritonavir reduced the median time to sustained alleviation of all targeted signs and symptoms through Day 28 by 1 day in the mITT1 analysis set who received treatment within 5 days of symptom onset, but the difference was not statistically significant (12 days vs 13 days; p=0.6027) as assessed by the log rank test (ie, no covariate adjustment).

Secondary Efficacy Endpoint Results:
All the following analyses used nominal p-values for reporting.

The observed event rate of COVID-19-related hospitalization or death from any cause through Day 28 in the mITT1 analysis set was 10 of 634 (1.577%) participants in the placebo group, and 5 of 654 (0.765%) in the nirmatrelvir/ritonavir group. After accounting for premature study discontinuation (ie, to include participants discontinued from the study before Day 28 without having experienced an event) by using the follow-up time in the Kaplan-Meier calculation, treatment with nirmatrelvir/ritonavir showed a -0.813% (95% confidence interval [CI]: -1.999 to 0.374; p=0.1796) absolute reduction (51.215% relative risk reduction), reducing the event rate from 1.587% to 0.774%. Through Day 28, there was 1 death in the placebo group and 0 deaths in the nirmatrelvir/ritonavir group.

* In the post hoc subgroup analysis by risk status at baseline, the risk reduction was more apparent in the subgroup of participants who were considered as high risk (ie, vaccinated with at least 1 risk factor) than in participants who were considered as standard risk (ie, participants who did not have risk factors and were either vaccinated or not vaccinated) (57.571% vs 36.913%).

In the mITT1 analysis set, there was 1 death in the placebo group (Day 6) and none in the nirmatrelvir/ritonavir group through Week 24.

Compared with the nirmatrelvir/ritonavir group (15 participants), more participants in the placebo group (25 participants) had COVID-19-related medical visits and reported more visits (nirmatrelvir/ritonavir: 24 visits; placebo: 36 visits). After adjusting for geographic region, symptom onset duration, baseline severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) serology status, vaccination status, and baseline viral load, the COVID-19-related medical visits occurred less frequently in the nirmatrelvir/ritonavir group at 50.2% of the rate in the placebo group, but the difference was not significant (p=0.0971).

Including participants with and without hospitalizations, the nirmatrelvir/ritonavir group reported fewer days in the hospital than in the placebo group: mean (SD) 0.049 (0.591) days for nirmatrelvir/ritonavir and 0.181 (1.787) days for placebo. Similar results were observed for non-intensive care unit (ICU) visit. No participants in the nirmatrelvir/ritonavir group reported any ICU visits. For the 3 participants in the placebo group with an ICU visit, the duration of hospitalization ranged from 10 days to 21 days.

Over the study period from Day 1 through Day 28, the proportion of participants with severe signs and symptoms was lower in the nirmatrelvir/ritonavir group (19.136%) compared with the placebo group (21.643%) (p=0.1622). Similar findings were observed at baseline (Day 1) and during treatment (Days 2 to 6), but the difference was not significant (p=0.2494 and p=0.0783, respectively). However, after treatment and during the follow-up period (Day 7 to Day 28), the proportion of participants with severe signs and symptoms was lower in the nirmatrelvir/ritonavir group compared with placebo (p=0.0280).

Treatment with nirmatrelvir/ritonavir reduced the median time to sustained resolution of all targeted COVID-19-related signs and symptoms through Day 28 by 1 day compared with placebo (15 days vs 16 days, respectively), but the mean difference was not significant (15.598 days vs 16.285 days, respectively; p=0.4298).

Reductions in the median time to sustained alleviation and sustained resolution of each targeted COVID-19 sign and symptom were observed with nirmatrelvir/ritonavir treatment compared with placebo by 2 days for stuffy or runny nose and 1 day for shortness of breath or difficulty breathing; cough; feeling hot or feverish; and sore throat (sustained alleviation) and by 2 days for headache and sore throat and by 1 day for muscle or body aches; shortness of breath or difficulty breathing; chills or shivering; cough; feeling hot or feverish; and stuffy or runny nose (sustained resolution).

Participants in the nirmatrelvir/ritonavir group were less likely to progress to a worsening status (ie, increased severity for any targeted symptom) through Day 28 compared with the placebo group, but the treatment difference was not significant (odds ratio vs placebo 0.802, p=0.1086).

Among participants with resting peripheral oxygen saturation >=95% at baseline (Day 1), twice as many participants in the placebo group than in the nirmatrelvir group had an oxygen saturation <95% (12 vs 6 participants, respectively). Participants who had a resting peripheral oxygen saturation >=95% at baseline (Day 1) were more likely to maintain those levels at Day 5 than those with a resting peripheral oxygen saturation <95% at baseline, but the treatment difference was not significant (p=0.3262).

On-treatment reduction in viral load (ie, change from baseline in viral load ribonucleic acid [RNA] concentration) was significantly (p<0.0001) larger in the nirmatrelvir/ritonavir treatment group than in the placebo group.

* Mean baseline (Day 1) (SD) log10 viral load was 6.045 (1.862) log10 copies/mL in the placebo group and 6.214 (1.794) log10 copies/mL in the nirmatrelvir/ritonavir group. After accounting for treatment, geographic region, baseline SARS-CoV-2 serology status, symptom onset duration, vaccination status, and baseline viral load, the change from baseline to Day 5 adjusted mean (standard error [SE]) reduction in log10 viral load was -2.551 (0.088) log10 copies/mL in the placebo group and -3.419 (0.084) log10 copies/mL in the nirmatrelvir/ritonavir group, reflecting an additional average reduction (95% CI) of -0.868 (-1.073 to -0.663), p<0.0001) log10 copies/mL.

* Among participants with detectable viral load at baseline (545 for nirmatrelvir/ritonavir; 517 for placebo), overall reductions in viral load over time (ie, change from baseline in viral RNA concentration through Day 14) occurred more rapidly in the nirmatrelvir/ritonavir group than in the placebo group with the difference between both groups most apparent at Day 5: Least squares mean difference (SE) log10 copies/mL: -0.736 (0.120) at Day 3; -0.834 (0.106) at Day 5; -0.231 (0.100) at Day 10; and -0.215 (0.077) at Day 14.

Pharmacokinetic Results:
Geometric mean (coefficient of variation %) nirmatrelvir concentrations, representative of maximum observed concentration (Cmax) on Day 1 (30 to 90 minutes postdose) and predose concentration (Ctrough) on Day 5 (preferably up to 2 hours predose) were 1521 (74%) ng/mL and 2566 (71%) ng/mL, respectively.
/ ニルマトレルビル/リトナビル投与は，評価対象であるDay 28までに生じたすべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間を短縮させたが，その差は統計的に有意ではなく，本治験の主要目的は達成しなかった。
副次解析の結果においても，ニルマトレルビル/リトナビル群で良好な結果が得られたが，統計的に有意ではなかった。プラセボと比べDay 5でSARS-CoV-2ウイルス量を有意に減少させたことにより，ニルマトレルビル/リトナビルの抗ウイルス効果が示された。
ニルマトレルビル/リトナビルの投与は安全であり，忍容性は良好であった。		 Nirmatrelvir/ritonavir reduced the time to sustained alleviation of all targeted signs and symptoms through Day 28, but the difference was not statistically significant and the study primary objective was not met; the secondary analysis results were not statistically significant despite some positive results.
The antiviral effect of nirmatrelvir/ritonavir was demonstrated by a significant reduction of SARS-CoV-2 viral load compared with placebo at Day 5.
Nirmatrelvir/ritonavir was safe and well tolerated.
2024年01月31日
2023年08月14日
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05011513?tab=results

３　IPDシェアリング

有 Yes
ファイザーは，ある基準，条件，特例により適格とされる研究者からの要請に応じて、匿名化された個別治験参加者のデータおよび関連文書（治験実施計画書，統計解析計画書，総括報告書など）に研究者がアクセスできる環境を提供しています。当社の臨床試験データの共有に関する基準およびアクセス申請の詳細は，https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requestsに掲載されています。 Pfizer will provide access to individual de-identified participant data and related study documents (e.g. protocol, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) upon request from qualified researchers, and subject to certain criteria, conditions, and exceptions. Further details on Pfizer's data sharing criteria and process for requesting access can be found at: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

管理的事項

研究の種別 企業治験
治験の区分 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 令和6年1月31日
jRCT番号 jRCT2031210274

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

重症化リスクの低い症候性の成人COVID-19 外来患者を対象にPF-07321332／リトナビル経口投与の有効性および安全性をプラセボと比較検討する第2/3 相，二重盲検，2 群比較，介入試験（治験実施計画書番号：C4671002）
 AN INTERVENTIONAL EFFICACY AND SAFETY, PHASE 2/3, DOUBLE-BLIND, 2 ARM STUDY TO INVESTIGATE ORALLY ADMINISTERED PF-07321332/RITONAVIR COMPARED WITH PLACEBO IN NONHOSPITALIZED SYMPTOMATIC ADULT PARTICIPANTS WITH COVID-19 WHO ARE AT LOW RISK OF PROGRESSING TO SEVERE ILLNESS
重症化リスクの低い成人COVID-19 外来患者を対象にPF-07321332／リトナビルを評価する試験 Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients (EPIC-SR).

（２）治験責任医師等に関する事項

河合　統介 Kawai Norisuke
/ ファイザーR&D合同会社 Pfizer R&D Japan G.K.
クリニカル・リサーチ統括部
151-8589
/ 東京都渋谷区代々木3丁目22-7 新宿文化クイントビル Shinjuku Bunka Quint Bldg., 3-22-7 Yoyogi, Shibuya-ku, Tokyo
03-5309-7000
clinical-trials@pfizer.com
治験情報窓口担当　 Clinical Trials Information Desk
ファイザーR&D合同会社 Pfizer R&D Japan G.K.
クリニカル・リサーチ統括部
151-8589
東京都渋谷区代々木3丁目22-7 新宿文化クイントビル Shinjuku Bunka Quint Bldg., 3-22-7 Yoyogi, Shibuya-ku, Tokyo
03-5309-7000
clinical-trials@pfizer.com
令和3年7月30日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

　

/

地方独立行政法人 りんくう総合医療センター

Rinku General Medical Center

大阪府

　

大阪府

　
/

　

/

独立行政法人国立病院機構 九州医療センター

Kyushu Medical Center

福岡県

　

福岡県

　
/

　

/

独立行政法人国立病院機構 北海道医療センター

National Hokkaido Medical Center

北海道

　

北海道

　
/

　

/

学校法人東京医科大学東京医科大学 八王子医療センター

Tokyo Medical University Hachioji Medical Center

東京都

　

東京都

　
/

　

/

医療法人社団洛和会洛和会 音羽病院

Rakuwakai Otowa Hospital

京都府

　

京都府

　
/

　

/

医療法人社団久福会 関野病院

Sekino Hospital

東京都

　

東京都

　
/

　

/

国立研究開発法人 国立国際医療研究センター病院

National Center for Global Health and Medicine

東京都

　

東京都

　
/

　

/

学校法人藤田学園 藤田医科大学病院

Fujita Health University Hospital

愛知県

　

愛知県

　
/

　

/

学校法人 国際医療福祉大学成田病院

International University of Health and Welfare Narita Hospital

千葉県

　

千葉県

　
/

　

/

千葉市立青葉病院

Chiba Aoba Municipal Hospital

千葉県

　

千葉県

　
/

　

/

医療法人社団東京巨樹の会　東京品川病院

Tokyo Shinagawa Hospital

東京都

　

東京都

　

設定されていません

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

重症化リスクの低い症候性の成人COVID-19外来患者を対象に，COVID-19の治療におけるPF-07321332／リトナビルの有効性および安全性をプラセボと比較する。
2-3
2021年08月31日
2021年08月31日
2021年08月31日
2022年07月25日
1980
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
二重盲検 double blind
プラセボ対照 placebo control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
あり
あり
あり
アルゼンチン/ブラジル/ブルガリア/コロンビア/チェコ共和国/ハンガリー/インド/韓国/マレーシア/メキシコ/ペルー/ポーランド/ロシア/南アフリカ/スペイン/台湾/タイ/トルコ/ウクライナ/米国/プエルトリコ Argentina/Brazil/Bulgaria/Colombia/Czech Republic/Hungary/India/Korea/Malaysia/Mexico/Peru/Poland/ Russian Federation/South Africa/Spain/Taiwan/Thailand/Turkey/Ukraine/United States/Puerto Rico
*治験薬の割り付け前5⽇以内にSARSCoV-2感染が確認された⽅
*治験薬の割り付け前5⽇以内にCOVID-19による徴候または症状が初めて現れた⽅
*生殖可能な場合は、効果の高い避妊法を使用することに同意していただける方		 * Confirmed SARS-CoV-2 infection 5 days prior to randomization
* Initial onset of COVID-19 signs/symptoms within 5 days of randomization
* Fertile participants must agree to use a highly effective method of contraception
*COVID-19の重症化リスクの増加と関連する特性または基礎疾患をひとつでも有する方
*COVID-19の治療のために入院が必要な方または⼊院したことがある⽅
*今回以前にSARS-CoV-2感染が確認されたことのある⽅
*活動性肝疾患の病歴を有する⽅
*透析を受けている、または、腎機能障害のある⽅
*HIV感染患者のうち、ウイルス量が400コピー/mLを超えるまたはHIVの治療のために本治験で併用禁止の薬剤を使用している方
*COVID-19以外の活動性の全⾝性感染症にかかっている可能性のある⽅または確認されている⽅
*体内からの消失の大部分がCYP3A4に依存する、または、強いCYP3A4誘導作用をもつ薬剤もしくは物質を使用しているまたは使用する予定がある方
*モノクローナル抗体治療薬の投与もしくはCOVID-19回復期血漿療法を受けた、または受けることが予想される方
*スクリーニング前12ヵ月以内に新型コロナウイルスのワクチンを接種した方
*治験薬または治験機器（COVID-19に対するものを含む）を用いた他の介入臨床試験への参加している方
*過去に本治験またはPF-07321332に関する他の治験に参加していたことが確認された方
*室内気下の酸素飽和度が92%未満である方
*妊娠中または授乳中の女性		 *Has at least one underlying medical condition associated with an increased risk of developing severe illness from COVID-19.
*History of or need for hospitalization for the medical treatment of COVID-19.
*Prior diagnosis of SARS-CoV-2 infection (reinfection)
*Known medical history of liver disease
*Receiving dialysis or have known renal impairment
*Known Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection with viral load > 400 copies/ml or taking prohibited medications for HIV treatment
*Suspected or confirmed concurrent active systemic infection other than COVID-19
*Current or expected use of any medications or substances that are highly dependent on Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) for clearance or are strong inducers of CYP3A4
*Has received or is expected to receive monoclonal antibody treatment or convalescent COVID-19 plasma
*Has received any SARS-CoV-2 vaccine within 12 months of screening.
*Participating in another interventional clinical study with an investigational compound or device, including those for COVID-19
*Known prior participation in this trial or other trial involving PF-07321332
*Oxygen saturation of < 92% on room air
*Females who are pregnant or breastfeeding
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
COVID-19 COVID-19
あり
PF-07321332（錠剤）／リトナビル（カプセル）またはプラセボ（錠剤およびカプセル）を12時間ごとに5日間服用（合計10回）
 PF-07321332 (tablet)/Ritonavir (capsule) or placebo (tablet or capsule) every 12 hours for 5 days (10 doses total)
評価対象とするすべてのCOVID-19 の徴候または症状の持続的な緩和が得られるまでの期間（日数）（第1日から第28日まで）
COVID-19の症状発現から1-3日の参加者を対象とする。		 Time to Sustained Alleviation of All Targeted COVID-19 Signs/Symptoms [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
Analysis set includes COVID-19 symptom onset 1-3 days before treatment.
・有害事象の発現頻度（第1日から第34日まで）
・重篤な有害事象および投与中止に至った有害事象の発現頻度（第1日から第34日まで）
・COVID-19に起因する重度の徴候または症状が認められた治験参加者の割合（第1日から第28日まで）
・評価対象とするすべてのCOVID-19の徴候または症状の持続的な消失が得られるまでの期間（第1日から第28日まで）
・評価対象とするCOVID-19のそれぞれの徴候または症状の持続期間（第1日から第28日まで）
・自己報告された1つ以上のCOVID-19関連症状の悪化（第1日から第28日まで）
・安静時酸素飽和度が95%以上の治験参加者の割合（第1，5日）
・COVID-19に関連する受診回数（第1日から第28日まで）
・COVID-19と関連して入院した治験参加者の入院日数およびICU滞在日数（第1日から第28日まで）
・COVID-19 に関連した入院または死亡（全死因）が認められた治験参加者の割合（第1日から第28日まで）
・死亡（全死因）に至った治験参加者の割合（第1日から第24週まで）
・PF-07321332の血中濃度（第1日から第5日まで）
・鼻腔ぬぐい液検体中のウイルス力価（RT-PCR）の経時変化（第1日から第14日まで）

COVID-19の症状発現から1-5日の参加者を対象とする。		 * Percentage of Participants Who Experience Adverse Events (AEs) [ Time Frame: Baseline through Day 34 ]
* Percentage of Participants Who Experience an AE(s) or Serious Adverse Events (SAEs) that Leads to Study Discontinuation [ Time Frame: Baseline through Day 34 ]
* Proportion of Participants With Severe Signs/Symptoms Attributed to COVID-19 [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Time to Sustained Resolution of All Targeted COVID-19 Signs/Symptoms [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Duration of Each Targeted COVID-19 Sign/Symptom [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Proportion of Participants Progressing to a Worsening Status In 1 or More COVID-19 Signs/Symptoms [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Proportion of Participants With a Resting Peripheral Oxygen Saturation >=95% [ Time Frame: Days 1, 5 ]
* Number of COVID-19 Related Medical Visits [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Number of Days in Hospital and Intensive Care Unit (ICU) Stay in Participants With COVID-19 Related Hospitalization [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Proportion of Participants With COVID-19 Related Hospitalization or Death From Any Cause [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
* Proportion of Participants With Death (all cause) [ Time Frame: Baseline through Week 24 ]
* Minimal Concentration (Ctrough) of PF-07321332 [ Time Frame: Baseline through Day 5 ]
* Viral Titers Measured Via Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) in Nasal Swabs [ Time Frame: Baseline through Day 14 ]
* Time to Sustained Alleviation of All Targeted COVID-19 Signs/Symptoms [ Time Frame: Baseline through Day 28 ]
Analysis set includes COVID-19 symptom onset 1-5 days before treatment.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
ニルマトレルビル錠/リトナビル錠
パキロビッドパック
30400AMX00026

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

/

研究終了

Complete
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

ファイザー株式会社
Pfizer Japan Inc.

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

なし

６　IRBの名称等

医療法人社団東京巨樹の会　東京品川病院　治験審査委員会 Tokyo Shinagawa Hospital Institutional Review Board
東京都品川区東大井６－３－２２ 6-3-22 Higashioi, Shinagawa-ku, Tokyo
03-3764-0511
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

NCT05011513
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

（１）試験等の目的及び内容の「実施予定被験者数」は、日本の被験者数ではなく、試験全体の被験者数である。
IRBの連絡先として掲載可能なメールアドレスなし。

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

20230720_C4671002 Protocol Amendment 6_Clean_Redacted.pdf

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年2月1日 (当画面) 変更内容
変更 令和4年12月13日 詳細 変更内容
変更 令和4年8月13日 詳細 変更内容
変更 令和4年6月25日 詳細 変更内容
変更 令和4年6月9日 詳細 変更内容
変更 令和4年4月16日 詳細 変更内容
変更 令和3年12月10日 詳細 変更内容
変更 令和3年9月15日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年8月26日 詳細
変更履歴一覧