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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

医師主導治験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
令和3年6月14日
令和4年12月4日
令和4年5月18日
COVID-19重症患者に対するエトポシド及びコルチコステロイドを使用するmodified HLH-94プロトコルの有効性・安全性評価を行う第II相臨床試験（医師主導治験）
COVID-19_HLH94治験
青柳　哲史
東北大学病院
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）肺炎に対するmodified HLH-94プロトコルの有効性及び安全性を探索的に検討すること。
2
人工呼吸器管理を必要とするCOVID-19重症患者
研究終了
エトポシド
ラステット注100 mg/5 mL
東北大学病院治験審査委員会

総括報告書の概要

管理的事項

2022年11月28日

２　結果の要約

2022年05月18日
2
/ 年齢：72.5、性別：男、胸部X線検査の所見：有、肺炎の所見：有、COVID-19陽性：有 Age: 72.5; sex: male; chest X-ray findings: yes; pneumonia findings: yes; COVID-19 positive: yes
/ 2例のみの組み入れであったが、いずれも観察期間途中で臨床的増悪を認め、中止となっている。 Only two patients were enrolled in this study, but they were discontined due to clinical deterioration during observation period.
/ 有害事象の発現率は2/2名（100.0%）で18件発生し、副作用の発現率も2/2名（100.0%）で8件発生が認められた。重篤な有害事象の発現率は1/2名（50.0%）で「肺炎（医師記載名：人工呼吸器関連肺炎）」が1件発生したが、治験薬との因果関係はないと判定された。また、重篤な副作用の発現は確認されなかった。 治験期間中を通して、被験者の死亡は認められなかった。 安全性評価として有害事象の発生の有無を評価することとしていた、エトポシド投与による骨髄抑制、二次性白血病、プレドニゾロン投与による糖尿病、消化管潰瘍・出血、両薬剤による免疫抑制にともなう新規感染症の出現等に関して、該当する有害事象の発生はなかった。 The incidence of adverse events occured 18 events in 2/2 patients (100.0%), and the incidence of adverse drug reactions occured 8 events in 2/2 patients (100.0%). The incidence of serious adverse events was observed in one case of "pneumonia (physician's note: ventilator-associated pneumonia)" in 1/2 patients (50.0%), but it was determined that there was no causal relationship with the study drug. No serious adverse drug reactions were observed. No subject deaths were observed throughout the clinical trial period. There were no adverse events with respect to bone-marrow suppression and secondary leukemia caused by etoposide, diabetes caused by prednisolone, gastrointestinal ulcer/bleeding, or new infections caused by immunosuppression with both drugs, which were to be evaluated as part of the safety assessment of adverse events.
/ 観察期間内において、主要評価項目である呼吸状態の改善を認めることはなかった。また、その他、副次評価項目における本治験薬剤の有効性も見いだせなかった。以上より、SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2）感染による人工呼吸器を必要とする重症例に対して、modified HLH-94プロトコルの有効性は証明されなかった。
 During the observation period, we coudl not find any significantly improvement in respiratory status as the primary endpoint. The investigational drug was not found to be effective in any of the other secondary endpoints. Thus, the efficacy of the modified HLH-94 protocol was not demonstrated in critically ill patients requiring ventilation due to SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) infection.
/ 治験組み入れ症例が少なく、本治験の有効性について結論づけることは困難だが、組み入れ症例において主要評価項目・副次評価項目いずれにおいてもmodified HLH-94プロトコルの有効性を見いだせなかった。安全性に関して、本治験薬投与による重篤な副作用の出現に関して限定的と考えられた。
 Although it is difficult to conclude on the efficacy of the study due to the small number of patients enrolled in the study, no efficacy of the modified HLH-94 protocol was found in the patients for either the primary or secondary endpoints. Safety was considered limited in terms of the occurrence of serious adverse reactions to the study drug.
2022年12月01日

３　IPDシェアリング

無 No

管理的事項

研究の種別 医師主導治験
治験の区分 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 令和4年11月28日
jRCT番号 jRCT2021210012

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

COVID-19重症患者に対するエトポシド及びコルチコステロイドを使用するmodified HLH-94プロトコルの有効性・安全性評価を行う第II相臨床試験（医師主導治験） A phase II clinical trial with HLH-94 protocol, etoposide plus corticosteroid combination therapy, for severe illness patients with COVID-19
COVID-19_HLH94治験 COVID-19_HLH94 clinical trial

（２）治験責任医師等に関する事項

青柳　哲史 Tetsuji Aoyagi
50581609
/ 東北大学病院 Tohoku University Hospital
総合感染症科
980-8574
/ 宮城県仙台市青葉区 星陵町１－１ 1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi
022-717-7373
r196kenkyu@crieto.hosp.tohoku.ac.jp
治験調整事務局　　 office Clinical Trial coordinating
東北大学病院臨床研究推進センター Clinical Research, Innovation and Education Center, Tohoku University Hospital
開発推進部門
980-8574
宮城県仙台市青葉区 星陵町１－１ 1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi
022-717-7136
022-274-2522
r196kenkyu@crieto.hosp.tohoku.ac.jp
冨永　悌二
あり
令和3年3月22日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

株式会社マイクロン
加瀬　 正純
臨床開発支援事業部
株式会社マイクロン
川原田　のり子
モニタリング事業部
株式会社マイクロン
渋谷　明子
信頼性保証部
東北大学大学院
山口　 拓洋
医学系研究科医学統計学分野
東北大学病院臨床研究推進センター
池田　浩治
開発推進部門
東北大学病院臨床研究推進センター
R196調整事務局
開発推進部門

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

國島　広之

Hiroyuki Kunishima

60339843
/

聖マリアンナ医科大学病院

St. Marianna University Hospital

感染症センター

216-851

神奈川県 川崎市宮前区菅生2-16-1

044-977-8111

治験事務局　

聖マリアンナ医科大学病院　

治験管理室

216-8511
神奈川県 川崎市宮前区菅生2丁目16番1号

044-977-8111

044-976-9518

大坪　毅人
令和3年5月20日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

高山　陽子

Youko Takayama

80286278
/

北里大学病院

Kitasato University Hosptal

感染管理室

252-0375

神奈川県 相模原市南区北里1-15-1

042-778-8111

　

北里大学病院　

臨床試験センター

252-0375
神奈川県 相模原市南区北里1-15-1

042-778-9965

042-778-9958

chiken@kitasato-u.ac.jp
岩村　正嗣
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

金光　敬二

Keiji Kanemitsu

90277971
/

福島県立医科大学附属病院

Fukushima Medical University Hospital

感染制御部

960-1295

福島県 福島市光が丘1

024-547-1111

　

福島県立医科大学附属病院　

臨床研究センター

960-1295
福島県 福島市光が丘１番地

024-547-1772

鈴木　　弘行
令和3年6月4日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

徳田　浩一

Kouichi Tokuda

/

東北大学病院

Tohoku University Hospital

感染管理室

980-8574

宮城県 仙台市青葉区星陵町1-1

022-717-7373

治験事務局　

東北大学病院臨床研究推進センター

臨床研究実施部門

980-8574
宮城県 仙台市青葉区星陵町1-1

022-717-7056

022-717-7038

冨永　悌二
令和3年3月22日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）肺炎に対するmodified HLH-94プロトコルの有効性及び安全性を探索的に検討すること。
2
実施計画の公表日
2021年06月24日
実施計画の公表日
2022年03月31日
10
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
あり
なし none
(1) 治験参加に関して、本人あるいは代諾者から文書による同意が得られた患者
(2) 同意取得時の年齢が20歳以上の入院患者
(3) PCR法やLAMP法等による遺伝子増幅を原理とする検査あるいは抗原検査でCOVID-19陽性であることが確認できた患者
(4) 呼吸状態について、次のa及びbを満たす患者
a. COVID-19に関連する肺病変を胸部X線検査あるいは胸部CT検査で確認できている
b. 急速（24～72時間）に呼吸不全が進行している
(5) 人工呼吸器管理が必要な患者
(6) サイトカイン放出症候群を示唆する次の検査所見を満たす患者
フェリチン >500 ng/mL かつD-dimer >1 μg/mLかつ以下の1項目以上を満たす ・38ºC以上の発熱（登録前1日以内） ・好中球数／リンパ球数 >10 ・LDH >400 U/L ・CRP >15 mg/dL		 (1) Patients who have given written consent to participate in the clinical trial from themselves or a substitute.
(2) Inpatients aged 20 years or older at the time of obtaining consent
(3) Patients who have been confirmed COVID-19 by a test based on nucleic acid amplification test such as PCR or LAMP method, or by antigen testing.
(4) Patients who meet the following a and b for respiratory status
a=Confirmed COVID-19 related pneumonia by chest radiography or chest CT scan.
b=Rapid progression of respiratory failure (24-72 hours)
(5) Patients who are requiring mechanical ventilator.
(6) Patients with any of the following laboratory data suggesting cytokine release syndrome.
Ferritin >500 ng/mL and D-dimer >1 microg/mL and at least one of the following; Fever >38 deg C (within 1 day before registration), Neutrophil count/lymphocyte count ratio >10, LDH >400 U/L , CRP >15 mg/dL
(1) 妊婦または授乳中である患者
(2) 過去にエトポシド及びプレドニゾロンに対する重篤な過敏症・副作用を認めた患者
(3) 好中球数が1,000/μL未満である患者
(4) ヘモグロビンが8.0 g/dL未満である患者
(5) 血小板数が50,000/μL未満である患者
(6) 総ビリルビン値が3.0 mg/dLを超える患者
(7) ASTあるいはALTが施設基準値上限の5倍以上である患者
(8) クレアチニン・クリアランス（Cockcroft Gault formula）が15 mL/min未満である患者
(9) 持続的腎代替療法（CRRT）を施行している患者
(10) 人工肺（ECMO）を使用している患者
(11) 他の致死的な感染症を合併している患者
(12) 抗サイトカイン療法（IL-6阻害薬、IL-1受容体拮抗薬、JAK阻害薬等の使用）を施行している患者
(13) 悪性腫瘍を合併し、化学療法を施行中である患者
(14) HIVの感染既往がある患者
(15) 自己免疫疾患の合併や移植後等のため免疫抑制剤を使用中の患者
(16) 活動性のB型肝炎を認める患者
(17) 48時間以上生存が見込めないと治験責任医師または治験分担医師が判断した患者
(18) 他の治験または介入のある臨床研究に参加している患者
(19) その他、病状等や安全上の理由により、治験責任医師または治験分担医師が本治験の対象として不適切であると判断した患者		 (1) Pregnancy or breastfeeding
(2) History of severe hypersensitivity or adverse reactions to etoposide or prednisolone
(3) Absolute neutrophil count <1,000/microL
(4) Hemoglobin <8.0 g/dL
(5) Platelet count <50,000/microL
(6) Total bilirubin level >3.0 mg/dL
(7) Aspartate OR alanine aminotransferase > 5.0 x upper limit of normal
(8) Creatinine Clearance < 15 mL/min (calculated by Cockcroft Fault formula)
(9) Requiring continuous renal replacement therapy (CRRT)
(10) Requiring extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)
(11) Other active, fatal infectious diseases
(12) Receiving anti-cytokine therapy (use of IL-6 inhibitors, IL-1 receptor antagonists, JAK inhibitors, etc.)
(13) Malignancy treated with chemotherapy
(14) History of HIV infection
(15) Receiving immunosuppressive drugs for autoimmune diseases or after transplantation
(16) Active hepatitis B
(17) Patients who are judged by the investigator or sub-investigator to be unlikely to survive for more than 48 hours
(18) Participating in other clinical trials or clinical research with intervention
(19) Patients who are judged by the investigator or sub-investigator to be inappropriate for this study due to medical conditions or safety reasons.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
(1) 治験責任医師または治験分担医師が治験継続困難と判断する有害事象の発現や原疾患の増悪がみられた場合。
(2) 被験者または代諾者が治験参加の同意を撤回した場合。
(3) 登録後に被験者が適格性を満たしていないことが判明した場合。
(4) 被験者の妊娠が判明した場合。
(5) 治験実施計画書からの重大な逸脱が判明した場合。
(6) その他、治験責任医師または治験分担医師が本治験を中止すべきと判断した場合。
人工呼吸器管理を必要とするCOVID-19重症患者 severe illness patients with COVID-19
SARS-CoV-2、集中治療 、マクロファージ 、エトポシド 、コルチコステロイド 、HLH-94プロトコル COVID-19, acute respiratory distress syndrome (ARDS) , critical care, macrophage activation syndrome (MAS) , hemophagocytic lymphohitiocytosis (HLH) , etoposide, corticosteroid, HLH-94 protocol
あり
1日目に、体表面積に応じて点滴投与を行う（ 80 mg/m 2 ）。 8 日 目 に 2
回目の投与が適切と判断される場合は、 2 回目の投与を行う。なお、
プレドニゾロンと併 用 するこ ととし、プレドニゾロンは 1 日目から 7
日目までは 1 日 1 回 20 mg 、 8 日目から 14 日目までは 1 日 1 回 10 mg
を点滴または経口投与する。		 Etoposide 80 mg/m2 administered intravenously once daily on Days 1. If the treating clinicians feel that the patient initially benefited from etoposide but then has evidence of relapse of cytokine storm, the patient may continue on etoposide schedule of day 8. In this protocol, a combination treatment with etoposide and prednisolone is adopted. Prednisolone administrated 20 mg once daily from Day 1 to Day 7, and 10 mg once daily from Day 8 to Day 14, either intravenously or orally.
治験薬投与開始前から治験薬投与開始35日後までの呼吸状態の変化を以下の8段階で評価する。
8. 死亡
7. 人工呼吸器に加えECMO、CRRTあるいは昇圧剤（ドーパミン ≥5 mg/kg/min またはエピネフリン ≥0.1 mg/kg/minまたはノルエピネフリン ≥0.1
mg/kg/min）の使用
6. 挿管管理及び人工呼吸器の装着
5. 非侵襲性人工呼吸（NIPPV）あるいはネーザルハイフロー
4. マスクあるいは経鼻での酸素投与
3. 酸素投与なしで入院中
2. 酸素投与ありで自宅へ退院、あるいは酸素の有無にかかわらず後方施設へリハビリ目的の転院
1. 酸素投与なしで自宅へ退院		 Change in pulmonary status [ Time Frame: baseline, through study completion, an average of 35 days ]
An 8 point ordinal scale will be used to assess pulmonary status consisting of the following values;
8= Death
7= Ventilation in addition to extracorporeal membrane oxygen (ECMO), continuous renal replacement therapy (CRRT), or need for vasopressors (dopamine >=5 microg/kg/min OR epinephrine >=0.1 microg/kg/min OR norepinephrine >=0.1 microg/kg/min)
6= Intubation and mechanical ventilation
5=Non-invasive mechanical ventilation (NIV) or high-flow oxygen
4= Oxygen by mask or nasal prongs
3=Hospitalization without oxygen supplementation
2=Discharged from hospital either to home with supplemental oxygen OR to inpatient rehabilitation/skilled nursing facility (+/- supplemental oxygen)
1= Discharged to home without supplemental oxygen
下記パラメーターで有効性を評価する。
1. 人工呼吸器離脱までの期間
2. 人工呼吸フリー日数
3. P/F比（PaO2 / FiO2）
4. 入院日数
5. 生存率
6. 血液中ウイルス量の変化
7. 臨床検査値の変化		 1. Duration of ventilation [Time Frame: From date of enrollment until the date of extubation, assessed study completion, an average of 35 days ]
2. Ventilator free days [Time Frame: baseline, through study completion, an average of 35 days]
3. Improvement in arterial oxygen partial pressure (PaO2) to fractional inspired oxygen (FiO2)
4. Length of hospitalization
5. Overall survival [ Time Frame: Days 15 and 35 ]
6. Viral load in blood.
7. Changes in laboratory data

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
エトポシド
ラステット注100 mg/5 mL
21800AMX10510
日本化薬 株式会社
東京都 千代田 区 丸の内 2 丁目 1 番 1 号

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）試験等の進捗状況

/

研究終了

Complete
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
医師主導治験保険（賠償責任・補償責任）
なし

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

あり
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)
非該当

６　IRBの名称等

東北大学病院治験審査委員会 Tohoku University Hospital Institutional Review Board
宮城県仙台市青葉区星陵町1番1号 1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi, Miyagi
0227177056
chiken@grp.hosp.tohoku.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

【R-196】治験実施計画書.pdf

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和4年12月4日 (当画面) 変更内容
変更 令和4年11月24日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月9日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月7日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年6月14日 詳細
変更履歴一覧