臨床研究等提出・公開システム

東海大学医学部付属病院

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Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center Komagome Hospital

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名古屋市立大学病院

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第3 相多施設共同ランダム化オープンラベル試験

Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label Study

以下の選択基準をすべて満たす患者を本治験の登録適格者とする。
1. 同意説明書（ICF）への署名時点に18 歳以上である患者。
2.治験開始前に，同意説明文書の内容を理解し，自由意思で署名できる患者。
3.本治験実施計画書上の来院及びその他の規定を遵守する意思があり，実行できる患者。さらに，投与群Aにランダム化された被験者においては，遺伝子治療の治験に係る規制当局ガイドラインで必要とされる最長15年間の継続的な追跡調査に同意する患者。
4. MM の確定診断が下され，測定可能病変を有する（以下の少なくとも一つに合致する）患者。
− M タンパク（血清タンパク電気泳動［sPEP］又は尿タンパク電気泳動［uPEP］）：sPEP 0.5 g/dL 以上，又はuPEP 200 mg/24 h 以上
− 測定可能病変（血清又は尿中M タンパク）がない場合の遊離軽鎖：血清免疫グロブリン遊離軽鎖が10 mg/dL（100 mg/L）以上で，血清免疫グロブリン遊離軽鎖κ/λ 比が異常
5. MM に対する前治療が2 レジメン以上かつ4 レジメンを超えない患者。
6. DARA，プロテアソーム阻害薬，及び免疫調節薬を含む前治療を，それぞれ連続2 サイクル以上受けている患者。
7. 直近の前治療に対して難治性でなければならない。難治性は，本治験への組入れ前に実施された最後の骨髄腫治療レジメンの実施中又は（治療レジメンに含まれる薬剤の最終投与から）60 日以内にPD が確認された場合と定義する。
8. 少なくとも1 つの前治療に何らかの治療効果（最小奏効［MR］以上）が認められた患者。
9. 米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）全身状態スコアが0 又は1 の患者。
10. 前治療に起因するすべての非血液学的毒性（脱毛症及びGrade 2 の末梢性ニューロパチーを除く）がGrade 1 又はベースラインに回復している患者。
11.白血球アフェレーシスに必要な血管アクセスを確保できる患者。
12.妊娠可能な女性（FCBP） では，以下の要件を満たす患者。
a.妊娠検査の陰性結果が治験責任医師等により確認されていること。これは，異性との性交渉を完全に控えている患者にも適用される。
b.異性との性交渉を完全に控える又は有効な避妊法を継続的に使用することに同意し，遵守できる。
c.治験参加期間中，授乳しないことに同意できる。
d.卵細胞ドナー又は他の組織/血液/臓器ドナーを含む組織ドナーにならない。
13.以下の要件を満たす男性患者。
a.本治験参加中，休薬期間中も含めて，異性との性交渉を完全に控える，あるいは妊婦又は妊娠可能な女性との性交渉の際に男性用コンドームを使用すること（精管切除を受けている場合を含む）に同意できる。
b.精子ドナー又は他の組織/血液/臓器ドナーを含む組織ドナーにならない。
14.治験責任医師の判断で，5つの標準レジメン（DPd，DVd，IRd，Kd又はEPd）のいずれかに考慮されうる被験者のみを本治験に組み入れる。

Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subject is >= 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements within this protocol and for a subject randomized to Treatment Arm A, subject agrees to continued follow-up for up to 15 years as mandated by the regulatory guidelines for gene therapy trials.
4. Subject has documented diagnosis of MM and measurable disease, defined as:
- M-protein (serum protein electrophoresis [sPEP] or urine protein electrophoresis [uPEP]): sPEP >= 0.5 g/dL or uPEP >= 200 mg/24 hours and/or
- Light chain MM without measurable disease in the serum or urine: Serum immunoglobulin free light chain >= 10 mg/dL (100 mg/L) and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio
5. Subject has received at least 2 but no greater than 4 prior MM regimens.
6. Subject has received prior treatment with DARA, a proteasome inhibitor and an immunomodulatory compound-containing regimen for at least 2 consecutive cycles.
7. Subject must be refractory to the last treatment regimen. Refractory is defined as documented progressive disease during or within 60 days (measured from the last dose of any drug within the regimen) of completing treatment with the last anti-myeloma regimen before study entry.
8. Subject achieved a response (minimal response [MR] or better) to at least 1 prior treatment regimen.
9. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
10. Recovery to Grade 1 or baseline of any non-hematologic toxicities due to prior treatments, excluding alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy.
11. Adequate vascular access for leukapheresis
12. Females of childbearing potential (FCBP)1 must:
a. Have negative pregnancy test(s) as verified by the Investigator. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact.
b. Either practice true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use, and be able to comply with, effective measures of contraception without interruption.
c. Agree to abstain from breastfeeding during study participation.
d. Refrain from tissue donation including egg cell donation or any other tissue/blood/organ donations.
13. Male subjects must:
a. Practice true abstinence or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, even if he has undergone a successful vasectomy.
b. Tissue donation including sperm or any other tissue/blood/organ donations.
14. Only subjects that would be considered for any of the 5 proposed standard regimens (DPd, DVd, IRd, Kd or EPd), as judged by the Investigator, should be included in the study.

以下のいずれかに該当する患者は本治験から除外する。
1. 本治験に参加できないような重度の疾患，臨床検査値異常，又は精神疾患を有する患者。
2. 本治験に参加した場合，許容できないリスクにさらされると考えられる臨床検査値異常を含む状態にある患者。
3. 治験データの解釈に影響を及ぼす（混乱を与える）可能性のある状態の患者。
4. 非分泌性MM を有する患者。
5. 以下のいずかの臨床検査値異常を有する患者。
a. 好中球絶対数（ANC）が1,000/μL 未満
b. 骨髄有核細胞の50%未満が形質細胞の患者では血小板数が75,000/μL 未満，骨髄有核細胞の50%以上が形質細胞の患者では血小板数が50,000/μL 未満（この基準を満たすための輸血は許容されない）
c. ヘモグロビンが8 g/dL（4.9 mmol/L）未満（この基準を満たすための輸血は許容されない）
d. 血清クレアチニンクリアランス（CrCl）が45 mL/min 未満
e. 補正血清カルシウムが13.5 mg/dL（3.4 mmol/L）超
f. 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常値上限（ULN）の2.5 倍超
g. 血清総ビリルビンがULN の1.5 倍超（ジルベール症候群の場合は3.0 mg/dL 超）
h. 国際標準比（INR）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）がULN の1.5 倍超，又は30 日以内にGrade 2 以上の出血の既往歴がある，若しくは抗凝固薬（例：ワルファリン，低分子ヘパリン，又はXa 因子阻害薬）の慢性的な投与を継続する必要がある。
6. 十分な肺機能が保たれていない患者。酸素飽和度（SaO2）が92%未満（室内気）と定義する。
7. MM以外の悪性腫瘍歴を有する患者。ただし，5年以上にわたって再発・転移等のない患者や，以下の非侵襲性腫瘍はこの基準から除外される。
・皮膚基底細胞癌
・皮膚扁平上皮癌
・子宮頸部上皮内癌
・乳房上皮内癌
・前立腺癌の偶発的組織学的所見（TNM臨床病期分類でT1a又はT1b），又は根治治療の可能な前立腺癌
8. 形質細胞白血病，ワルデンストレーム・マクログロブリン血症，POEMS 症候群又はアミロイドーシスを有する又は既往歴のある患者。
9. 中枢神経系（CNS）に骨髄腫病変を有することが認められている患者。
10. 肺白血球停滞及び播種性血管内凝固の臨床所見を伴う患者。
11. 慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有し，1 秒間努力呼気肺活量（FEV1）が正常値の50%である患者。
12.てんかん，痙攣発作，不全麻痺，失語症，脳卒中，くも膜下出血又はその他のCNS出血，重度の脳損傷，認知症，パーキンソン病，小脳疾患，器質性脳症候群，精神病等の臨床的に重大なCNS病態の既往歴又は現病のある患者。
13. 骨髄腫に対する直近の治療レジメンの一部でDARA とPOM±dex の併用療法（DP±d）を受けた患者が投与群A にランダム化された場合，DPd 療法をブリッジング療法として実施することはできないが，治験責任医師等の判断でDVd，IRd，Kd又はEPd療法をブリッジング療法として実施することは可能である。
14. 骨髄腫に対する直近の治療レジメンの一部でDP±d 療法を受けた患者が投与群B にランダム化された場合，DPd 療法を実施することはできないが，治験責任医師等の判断でDVd，IRd，Kd又はEPd療法を実施することは可能である。
15. 骨髄腫に対する直近の治療レジメンの一部でDARA とBTZ±dex の併用療法（DV±d）を受けた患者が投与群A にランダム化された場合，DVd 療法をブリッジング療法として実施することはできないが，治験責任医師等の判断でDPd，IRd，Kd及びEPd療法をブリッジング療法として実施することは可能である。
16. 骨髄腫に対する直近の治療レジメンの一部でDV±d 療法を受けた患者が投与群B にランダム化された場合，DVd 療法を実施することはできないが，治験責任医師等の判断でDPd，IRd，Kd又はEPd療法を実施することは可能である。
17. 骨髄腫に対する直近の治療レジメンの一部でIXA とLEN±dex の併用療法（IR±d）を受けた患者が投与群A にランダム化された場合，IRd 療法をブリッジング療法として実施することはできないが，治験責任医師等の判断でDPd，IRd，Kd又はEPd療法をブリッジング療法として実施することは可能である。
18. 骨髄腫に対する直近の治療レジメンの一部でIR±d 療法を受けた患者が投与群B にランダム化された場合，IRd 療法を実施することはできないが，治験責任医師等の判断でDPd，IRd，Kd又はEPd療法を実施することは可能である。
19. 同種造血幹細胞移植，がんに対する遺伝子治療に基づく治療，がんに対する研究的細胞療法，又はBCMA 標的療法による治療歴のある患者。
20. ランダム化前12 週以内に自家幹細胞移植（ASCT）を受けた患者。
21. ランダム化前14 日以内に以下のいずれかの治療を受けた患者。
a. 血漿交換療法
b. 大手術（大手術に相当するか否かは治験責任医師等が判断）
c. 放射線療法（ただし，骨髄腫関連骨病変に限局した照射は除く）
d. 治験薬及び，骨髄腫に対する全身性薬物療法
22. 心エコー（ECHO）又はマルチゲート収集法（MUGA）スキャンで評価した左室駆出率（LVEF）が45%未満の患者。
23. 免疫抑制薬（シクロスポリン，全身ステロイド［用量を問わない］等）の長期投与が継続されている患者。コルチコステロイドの間欠的な局所，吸入，鼻腔内投与は許容される。
24. ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）陽性，慢性又は活動性B 型肝炎，活動性A 型肝炎，又は活動性C 型肝炎の患者。
25. 真菌，細菌，ウイルスその他の全身性感染症のうち，コントロール不良（適切な抗菌治療にもかかわらず，感染に伴う徴候／症状が持続し改善がみられない）又は静注抗菌治療による疾病管理を要する状態にある患者。
26. クラスIII 又はIV のうっ血性心不全（CHF）又は重度の非虚血性心筋症の既往歴のある患者，あるいはランダム化前6 ヵ月以内に不安定又はコントロール不良の狭心症，心筋梗塞又は心室性不整脈の既往歴のある患者。
27. DARA，サリドマイド，LEN，POM，BTZ，IXA，CFZ，ELO又はdex に対し過敏症のある患者。これには，過去のサリドマイド，POM 又はLEN 投与中にみられたGrade 3 以上の発疹が含まれる。
28. bb2121 製品の構成成分，シクロホスファミド，フルダラビン，又はトシリズマブに対し過敏症のある患者，あるいはDARA，POM，LEN，IXA，BTZ，CFZ，ELO又はdex 製剤に含まれる賦形剤に対し過敏症のある患者。
29. 現在妊娠，乳児保育，授乳中の女性患者，あるいは本治験参加中に妊娠する意思のある女性患者。
30. 投与群B にランダム化され，POM 又はLEN を含む併用療法を投与される場合，治験実施計画書の規定上必要な血栓塞栓症予防投与を受けることができない又は受ける意思のない患者。
31. ボルテゾミブに対する忍容性のない患者又は急性浸潤性びまん性の肺及び心膜疾患を有する患者は，投与群A にランダム化された場合にブリッジング療法としてDVd 療法を受けたり，投与群B にランダム化された場合にDVd 療法を受けることはできない。
32. 直近の骨髄腫に対する治療レジメンの一環としてK±d療法を受けた患者は，投与群Bにランダム化された場合にKd療法を受けることはできないが，治験責任医師の判断で，DPd，DVd，IRd又はEPd療法を受けることができる。
33. 直近の骨髄腫に対する治療レジメンの一環としてEP±d療法を受けた患者は，投与群Bにランダム化された場合にEPd療法を受けることはできないが，治験責任医師の判断で，DPd，DVd，Kd又はIRd療法を受けることができる。

The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. Subject has nonsecretory MM.
5. Subject has any of the following laboratory abnormalities:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/microL
b. Platelet count: < 75,000/microL in subjects in whom < 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells and platelet count < 50,000/microL in subjects in whom >= 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
c. Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L) (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
d. Serum creatinine clearance (CrCl) < 45 mL/min
e. Corrected serum calcium > 13.5 mg/dL (> 3.4 mmol/L)
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 x upper limit of normal (ULN)
g. Serum total bilirubin > 1.5 x ULN or > 3.0 mg/dL for subjects with documented Gilbert's syndrome
h. International normalized ratio (INR) or activated partial thromboplastin time (aPTT) > 1.5 x ULN, or history of Grade >= 2 hemorrhage within 30 days, or subject requires ongoing treatment with chronic, therapeutic dosing of anticoagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, Factor Xa inhibitors)
6. Subject has inadequate pulmonary function defined as oxygen saturation (SaO2) < 92% on room air.
7. Subject has prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for >= 5 years with the exception of the following non-invasive malignancies:
- Basal cell carcinoma of the skin
- Squamous cell carcinoma of the skin
- Carcinoma in situ of the cervix
- Carcinoma in situ of the breast
- Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system) or prostate cancer that can be treated with curative intent
8. Subject has active or history of plasma cell leukemia, Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) or amyloidosis.
9. Subject with known central nervous system (CNS) involvement with myeloma.
10. Subject has clinical evidence of pulmonary leukostasis and disseminated intravascular coagulation.
11. Subject has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) 50% of predicted normal.
12. Subject has a history or presence of clinically relevant CNS pathology such as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, subarachnoid hemorrhage or other CNS bleed, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis.
13. Subject was treated with DARA in combination with POM with or without dexamethasone as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd as bridging therapy but may receive DVd, IRd, Kd or EPd as bridging as per Investigator's discretion if randomized to Treatment Arm A.
14. Subject was treated with DP +/- d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd if randomized to Treatment Arm B but may receive DVd, IRd, Kd or EPd as per Investigator's discretion.
15. Subject was treated with DARA in combination with BTZ with or without dexamethasone as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd as bridging therapy but may receive DPd, IRd, Kd or EPd as
bridging as per Investigator's discretion if randomized to Treatment Arm A.
16. Subject was treated with DV +/- d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd, IRd, Kd or EPd as per Investigator's discretion.
17. Subject was treated with IXA in combination with LEN with or without dexamethasone as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive IRd as bridging therapy but may receive DPd, DVd, Kd or EPd as bridging as per Investigator's discretion if randomized to Treatment Arm A.
18. Subject was treated with IR +/- d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive IRd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd, DVd, Kd or EPd as per Investigator's discretion.
19. Previous history of an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, treatment with any gene therapy-based therapeutic for cancer, investigational cellular therapy for cancer or BCMA targeted therapy.
20. Subject has received autologous stem cell transplantation (ASCT) within 12 weeks prior to randomization.
21. Subject has received any of the following within the last 14 days prior to randomization:
a. Plasmapheresis
b. Major surgery (as defined by the Investigator)
c. Radiation therapy other than local therapy for myeloma-associated bone lesions
d. Use of any investigational agents and systemic anti-myeloma drug therapy
22. Echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) with left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.
23. Ongoing treatment with chronic immunosuppressants (eg, cyclosporine or systemic steroids at any dose). Intermittent topical, inhaled or intranasal corticosteroids are allowed.
24. Subject is positive for human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2), chronic or active hepatitis B or active hepatitis A or C.
25. Subject has uncontrolled systemic fungal, bacterial, viral or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection and without improvement, despite appropriate antimicrobial treatment) or requiring IV antimicrobials for management.
26. Subject has a history of class III or IV congestive heart failure (CHF) or severe nonischemic cardiomyopathy, unstable or poorly controlled angina, myocardial infarction, or ventricular arrhythmia within the previous 6 months prior to randomization.
27. Hypersensitivity to DARA, thalidomide, lenalidomide, POM, BTZ, IXA, CFZ, ELO or dexamethasone. This includes rash >= Grade 3 during prior thalidomide, POM or lenalidomide therapy.
28. Subject with known hypersensitivity to any component of bb2121 product (including human serum albumin, human AB serum, fetal bovine serum, ingredients of rodent origin and dimethyl sulfoxide (DMSO) that are used in the manufacture of the product), cyclophosphamide, fludarabine, and/or tocilizumab or hypersensitivity to the excipients contained in the formulation of DARA, POM, LEN, IXA, BTZ, CFZ, ELO or dexamethasone.
29. Subject is a female who is pregnant, nursing, or breastfeeding, or who intends to become pregnant during the participation in the study.
30. For a subject randomized to Treatment Arm B and will be on a POM- or LEN-containing regimen; unable or unwilling to undergo protocol required thromboembolism prophylaxis.
31. Subject is intolerant to bortezomib, or has acute diffuse infiltrative pulmonary and pericardial disease, subject cannot receive DVd as bridging therapy if randomized to Treatment Arm A or cannot receive DVd if randomized to Treatment Arm B.
32. Subject was treated with K+/-d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive Kd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd, DVd, IRd or EPd as per Investigator's discretion.
33. Subject was treated with EP+/-d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive EPd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd, DVd, Kd or IRd as per Investigator's discretion.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing