臨床研究等提出・公開システム

国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院

National Cancer Center Hospital

東京都

東京都

国家公務員共済組合連合会 虎の門病院

Toranomon Hospital

東京都

東京都

第2相、単群多コホート、多施設共同試験

Phase 2, Single-arm, Multi-cohort, Multi-center Trial

以下の選択基準をすべて満たす患者を本治験の登録適格者とする。
1. 同意説明書（ICF）への署名時点に18 歳以上である被験者。
2. 治験開始前に，同意説明文書の内容を理解し，自由意思で署名できる被験者。
3. 治験実施計画書上の来院及びその他の規定を遵守する意思があり，実行できる被験者。
4. 治験責任医師等により養子T 細胞療法に適格と判断された被験者。
5. 米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）全身状態スコアが0，1 又は2 の被験者。
6. 以下の一つに適合する患者。
• コホート1：WHO分類2016年（Swerdlow, 2016）に基づき，DLBCL NOS（de novo又はtFL），HGBL，又はFL3Bと診断され，アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のCD20標的薬）を含む2レジメン以上の治療を受けた患者。
• コホート2：WHO分類2016年（Swerdlow, 2016）に基づき，DLBCL NOS（de novo又はtFL），HGBL，又はFL3Bと診断され，アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のCD20標的薬）を含む1レジメンの治療を受けたTNE患者。
‒ TNE患者には，CAR T細胞が投与されるのに十分な臓器機能を保持しているが，年齢，全身状態，又は併存疾患によって大量化学療法及びHSCTに不適格とされる患者を含める。少なくとも患者は以下の基準のうち1つに該当しなければならない：70歳以上，ECOG全身状態スコアが2以上，肺機能障害（Dinakara法を用いてヘモグロビン濃度を補正したDLCO ≤ 60%），心機能障害（LVEF < 50%），腎機能障害（CrCl < 60 mL/min），肝機能障害（AST/ALT > ULNの2倍，ビリルビン ≥ 2 mg/dL，又はChild-Pugh B若しくはCの肝硬変）
‒ 患者は他のすべての選択基準及び除外基準を満たさなければならない。
• コホート3（日本のみ）：コホート1又は2の適格性基準を満たす患者。
• コホート4：新たにHGBLと診断された患者。JCAR017による地固め療法の実施前に，導入療法としてアントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のCD20標的薬）を含むレジメンに適格でならなければならない。
• コホート5：PCNSLと診断され，HDCT及びASCTによる一次治療が無効であった患者，あるいはPBSCの動員に失敗したため，又は高用量メトトレキサートベースの多剤化学療法レジメン（例：高用量メトトレキサート，高用量シタラビン，リツキシマブ及びチオテパ［MATRixレジメン］）による導入療法完了時に効果が不十分であったため，HDCT及びASCTを実施できなかった患者。
• コホート6：（削除）
• コホート7：コホート1の適格性基準を満たし，かつ外来投与に適している患者。
7. 直近の再発で組織学的に診断が確認されている患者。中央解析で診断を確認するために十分な腫瘍検体が必要であり，腫瘍検体が不足している場合には腫瘍生検を新たに実施する必要がある。
注意：患者が最後の生検以降CRを達成していない場合，被験者の適格性判断にはその直近の生検で十分である。PCNSL患者では，腫瘍の保存検体が利用できず，再度の生検が不可能である場合，少なくとも対応する病理報告書が必要である。
8. NHL患者の場合（コホート5を除く）：Lugano分類（Cheson, 2014）に従い，陽電子放出断層撮影（PET）陽性病変を有する患者。
9. PCNSL患者の場合：PCNSLの効果判定規準の標準化国際ワークショップレポート（Abrey, 2005）に基づき，客観的に測定可能な病変を有する患者。軟膜病変をモニタリングするために，脳脊髄液（CSF）の細胞診を繰り返し実施する。
10. 臓器機能が保たれている患者。以下のとおり定義する。
• 治験責任医師等の評価により，LD化学療法を受ける十分な骨髄機能が保たれている。
• 血清クレアチニンがULNの1.5倍未満又はクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式による推算糸球体ろ過量［eGFR］）が30 mL/min超。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）がULNの5倍以下かつ総ビリルビンが2.0 mg/dL未満（あるいはジルベール症候群又はリンパ腫肝浸潤のある患者では3.0 mg/dL未満）。
• 肺機能が保たれている。呼吸困難がないか，呼吸困難があっても有害事象共通用語規準（CTCAE）に基づくGrade 1，かつ酸素飽和度（SaO2）が92%以上（室内気）と定義する。
• 心機能が保たれている。白血球アフェレーシスの実施前4週以内に実施した心エコー又はマルチゲート収集法（MUGA）スキャンで評価したLVEFが40%以上と定義する。
11. 白血球アフェレーシスの手技を行うための血管アクセスを確保可能な患者。
、等

Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subject is >= 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements
4. Investigator considers the subject is appropriate for adoptive T cell therapy
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. Subjects not eligible for transplant (TNE) in Cohorts 2 and 3 and subjects in Cohort 5 may be enrolled with ECOG of 2 only if they meet all other inclusion/exclusion criteria.
6. Subjects with one of the following:
- Cohort 1: Subjects with DLBCL NOS (de novo or tFL), HGBL and FL3B per WHO 2016 classification (Swerdlow, 2016), after >= 2 lines of therapy*, including an anthracycline and rituximab (or other CD20-targeted agent)
- Cohort 2: Transplant not eligible subjects with DLBCL NOS (de novo or tFL), HGBL and FL3B per WHO 2016 classification (Swerdlow, 2016), who failed first line therapy, including an anthracycline and rituximab (or other CD20-targeted agent)
- Transplant not eligible subjects will include those who are deemed ineligible for high-dose chemotherapy and HSCT due to age, performance status or comorbidity, while also having adequate organ function for CAR T cell treatment. At the very least, subjects have to meet one of the following criteria: Age >= 70 years, ECOG performance status >= 2, Impaired pulmonary function (DLCO <= 60%, adjusted for hemoglobin concentration using the Dinakara equation), Impaired cardiac function (LVEF < 50%), Impaired renal function (CrCl < 60 mL/min), Impaired hepatic function (AST/ALT > 2 x ULN, or bilirubin >= 2 mg/dL or cirrhosis Child-Pugh B or C).
- Subjects must fulfill all other inclusion and exclusion criteria.
- Cohort 3 (Japan only): Subjects meeting eligibility criteria for either Cohort 1 or 2
- Cohort 4: Subjects with newly diagnosed HGBL. Subjects must be eligible for anthracycline and rituximab (or other CD20-targeted agent) containing regimen as induction prior to consolidation with JCAR017
- Cohort 5: Subjects with PCNSL who failed first line therapy with HDCT and ASCT, or who failed to proceed to HDCT and ASCT due to failure of PBSC mobilization or insufficient response at the completion of induction therapy with high-dose methotrexate-based polychemotherapy regimen (eg, high dose methotrexate, high dose cytarabine, rituximab and thiotepa [MATRix regimen])
- Cohort 6: (REMOVED)
- Cohort 7: Subjects meeting eligibility criteria for Cohort 1 and suitable for outpatient treatment
7. Histological confirmation of diagnosis at last relapse. Enough tumor material must be available for central confirmation of diagnosis, otherwise a new tumor biopsy is mandated. Note: If the subject did not experience CR since last biopsy, the most recent biopsy will be considered adequate to participate in the trial. For subjects with PCNSL, at a minimum, corresponding pathology report is required if archival tumor material is not available and repeated biopsy not feasible.
8. For subjects with NHL (except Cohort 5): Subjects must have positron emission tomography (PET)-positive disease as per Lugano Classification (Cheson, 2014)
9. For subjects with PCNSL: Subjects must have disease that is objectively measurable by International Workshop to Standardize Baseline Evaluation and Response Criteria in Primary Central Nervous System Lymphoma (Abrey, 2005). Cerebrospinal fluid (CSF) cytology will be repeated to monitor leptomeningeal disease.
10. Adequate organ function, defined as:
- Adequate bone marrow function to receive LD chemotherapy as assessed by the Investigator
- Serum creatinine < 1.5 x ULN or creatinine clearance > 30 mL/min (estimated glomerular filtration rate [eGFR] by Cockroft Gault)
- Alanine aminotransferase (ALT) <= 5 x ULN and total bilirubin < 2.0 mg/dL (or < 3.0 mg/dL for subjects with Gilbert's syndrome or lymphomatous infiltration of the liver)
- Adequate pulmonary function, defined as <= Grade 1 dyspnea according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and oxygen saturation (SaO2) >= 92% on room air
- Adequate cardiac function, defined as LVEF >= 40% as assessed by echocardiogram or multigated acquisition (MUGA) scan performed within 4 weeks prior to leukapheresis
11. Adequate vascular access for leukapheresis procedure
, etc.

以下のいずれかに該当する患者は本治験から除外する。
1. 本治験に参加できないような重度の疾患，臨床検査値異常，又は精神疾患を有する患者。
2. 本治験に参加した場合，許容できないリスクにさらされると考えられる臨床検査値異常を含む状態にある患者。
3. 治験データの解釈に影響を及ぼす（混乱を与える）可能性のある患者。
4. T細胞／組織球豊富大細胞型B細胞リンパ腫（THRBCL），原発性皮膚大細胞型B細胞リンパ腫，PMBCL，エプスタイン・バーウイルス（EBV）陽性DLBCL（高齢者），バーキットリンパ腫，及び眼内リンパ腫を有する患者。
5. 他の悪性腫瘍の既往歴があり，少なくとも2年間寛解が維持されていない患者。ただし，以下の非浸潤性悪性疾患を除く：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、子宮頚部上皮内癌、乳房上皮内癌、前立腺癌の組織学的偶発病変（TNM［腫瘍，リンバ節転移，遠隔転移］臨床病期分類のT1a又はT1b）又は治癒可能な前立腺癌、その他の完全に切除され，低再発リスクのステージ1の固形癌。
6. 遺伝子治療製品の投与歴のある患者。
7. 過去にCD19標的療法を受けた患者。
8. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染，B型肝炎又はC型肝炎。
9. 白血球アフェレーシスの実施時点又はJCAR017の投与時点に，適切な抗生物質投与又はその他の治療にもかかわらず，真菌，細菌，ウイルス又はその他の病原体（結核を含む）によるコントロールできない全身性感染症のある患者。
10. 急性又は慢性の移植片対宿主病（GVHD）のある患者。
11. 免疫抑制療法を要する活動性自己免疫疾患のある患者。
12. 過去6ヵ月以内に以下の心血管系の既往歴・手術歴のある患者。
• ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III又はIVの心不全
• 心血管形成術又は心臓ステント留置術
• 心筋梗塞
• 不安定狭心症
• その他の臨床的に重大な心疾患
13. てんかん，痙攣発作，失語症，脳卒中，脳浮腫，重度の脳損傷，認知症，パーキンソン病，小脳疾患，器質性脳症候群，精神病等の，治験の対象疾患に関連しない臨床的に重大なCNS病態の既往歴又は現病のある患者。
14. 妊婦又は授乳中の女性患者。
15. 白血球アフェレーシスの実施前6ヵ月以内にアレムツズマブの投与を受けたか，白血球アフェレーシスの実施前3ヵ月以内にフルダラビン又はクラドリビンの投与を受けた患者。
16. 以下を使用している患者。
• 白血球アフェレーシスの実施前7日以内又はJCAR017の投与前72時間以内のコルチコステロイドの治療用量（プレドニゾン又は同換算で20 mg/日超と定義）は禁止される。ただし、ステロイドの生理的補充用量，局所投与及び吸入投与は許容される。
• 白血球アフェレーシスの実施後に病勢コントロールを維持する目的で投与される低用量の化学療法（ビンクリスチン，リツキシマブ，シクロホスファミド［300 mg/m2以下］等）は，LD化学療法の実施7日前までに中止しなければならない。
• 白血球アフェレーシスの実施前1週以内のリンパ球毒性細胞傷害性化学療法薬とみなされていない細胞傷害性化学療法薬。ただし、経口抗癌薬（レナリドミド，イブルチニブ等）は，白血球アフェレーシスの実施時点から消失半減期の3倍以上の期間より前の投与であれば許容される。
• 白血球アフェレーシスの実施前2週以内のリンパ球毒性化学療法薬（シクロホスファミド > 300 mg/m2，イホスファミド，ベンダムスチン等）。
• 白血球アフェレーシスの実施前4週以内の治験薬。ただし、治験薬による奏効又はPDが確認されておらず，かつ白血球アフェレーシスの実施時点から消失半減期の3倍以上の期間より前の投与であれば許容される。
• 白血球アフェレーシス及びJCAR017投与の実施前4週以内の免疫抑制療法（カルシニューリン阻害薬，メトトレキサート又はその他の化学療法薬，ミコフェノール酸，ラパマイシン，サリドマイド，免疫抑制抗体［抗腫瘍壊死因子［TNF］抗体，抗IL-6抗体，抗IL-6R抗体等］等）。
• JCAR017の投与前6週以内のドナーリンパ球輸注（DLI）。
• 白血球アフェレーシスの実施前6週以内の放射線療法。患者は照射病変にPDが認められているか，別の適格な非照射PET陽性病変を有していなければならない。ただし、別の測定可能な非照射PET陽性病変がある場合，白血球アフェレーシスの実施2週前までであれば単一病変への照射が許容される。コホート5の被験者については過去のWBRTは許容されない。
• 白血球アフェレーシスの実施前90日以内の同種HSCT。
• 過去にHSCTを受けた患者（コホート2のみに該当）。

The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which would place the subject at unacceptable risk if participating in the study
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study
4. Subjects with T cell rich/histiocyte rich large B-cell lymphoma (THRBCL), primary cutaneous large B-cell lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL), Epstein-Barr virus (EBV) positive DLBCL of the elderly, Burkitt lymphoma, and intraocular lymphoma
5. Subjects with prior history of malignancies, other than aggressive r/r NHL, unless the subject has been in remission for >= 2 years with the exception of the following non-invasive malignancies: Basal cell carcinoma of the skin, Squamous cell carcinoma of the skin, Carcinoma in situ of the cervix, Carcinoma in situ of the breast, Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the TNM [tumor, nodes, metastasis] clinical staging system) or prostate cancer that is curative, Other completely resected stage 1 solid tumor with low risk for recurrence.
6. Treatment with any prior gene therapy product
7. Subjects who have received previous CD19-targeted therapy
8. Human immunodeficiency virus (HIV) infection, hepatitis B, or hepatitis C
9. Subjects with uncontrolled systemic fungal, bacterial, viral or other infection (including tuberculosis) despite appropriate antibiotics or other treatment at the time of leukapheresis or JCAR017 infusion
10. Presence of acute or chronic graft-versus-host disease (GVHD)
11. Active autoimmune disease requiring immunosuppressive therapy
12. History of any one of the following cardiovascular conditions within the past 6 months:
- Heart failure class III or IV as defined by the New York Heart Association (NYHA)
- Cardiac angioplasty or stenting
- Myocardial infarction
- Unstable angina
- Other clinically significant cardiac disease
13. History or presence of clinically relevant CNS pathology not related to disease under study such as epilepsy, seizure, aphasia, stroke, cerebral edema, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis
14. Pregnant or nursing women
15. Treatment with alemtuzumab within 6 months of leukapheresis, or treatment with fludarabine or cladribine within 3 months of leukapheresis
16. Use of the following:
- Therapeutic doses of corticosteroids (defined as > 20 mg/day prednisone or equivalent) within 7 days prior to leukapheresis or 72 hours prior to JCAR017 infusion. Physiologic replacement, topical, and inhaled steroids are permitted.
- Low-dose chemotherapy (eg, vincristine, rituximab, cyclophosphamide <= 300 mg/m2) given after leukapheresis to maintain disease control must be stopped >= 7 days prior to LD chemotherapy
- Cytotoxic chemotherapeutic agents that are not considered lymphotoxic within 1 week prior to leukapheresis. Oral anticancer agents, including lenalidomide and ibrutinib, are allowed if at least 3 half-lives have elapsed prior to leukapheresis
- Lymphotoxic chemotherapeutic agents (eg, cyclophosphamide > 300 mg/m2, ifosfamide, bendamustine) within 2 weeks prior to leukapheresis
- Experimental agents within 4 weeks prior to leukapheresis unless no response or progressive disease (PD) is documented on the experimental therapy and at least 3 half-lives have elapsed prior to leukapheresis
- Immunosuppressive therapies within 4 weeks prior to leukapheresis and JCAR017 infusion (eg, calcineurin inhibitors, methotrexate or other chemotherapeutics, mycophenolate, rapamycin, thalidomide, immunosuppressive antibodies such as anti-tumor necrosis factor [TNF], anti-IL-6, or anti-IL-6R)
- Donor lymphocyte infusions (DLI) within 6 weeks prior to JCAR017 infusion
- Radiation within 6 weeks prior to leukapheresis. Subjects must have progressive disease in irradiated lesions or have additional non-irradiated, PET-positive lesions to be eligible. Radiation to a single lesion, if additional non-irradiated, measurable PET-positive lesions are present, is allowed up to 2 weeks prior to leukapheresis. Prior WBRT for subjects enrolled in Cohort 5 is not allowed
- Allogeneic HSCT within 90 days prior to leukapheresis
- Prior hematopoietic stem cell transplant (only applicable to Cohort 2)

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験完了

completed