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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

保留
平成28年5月17日
令和元年11月15日
平成29年2月8日
除細動を実施する非弁膜症性心房細動患者を対象にアピキサバンの有用性評価を標準的な抗凝固療法を対照に行うことを目的とした国際共同製造販売後臨床試験（第IV 相）（治験実施計画書番号:B0661025）
不整脈とよばれる不規則な心臓のリズムの状態（心房細動）を，正常な状態に戻すための処置（除細動）を必要としている患者を対象とした，血を固まりにくくする作用のある薬（抗凝固薬）のアピキサバンの試験
心房細動（AF）のように不規則な心臓のリズムの状態では，心臓で血のかたまり（血栓）ができる危険性がある。脳に移動した血栓は脳の血管を詰まらせることで脳卒中を引き起こす恐れがある。血栓が作られるのを抑える為に血を固まりにくくする作用のある薬（抗凝固薬）が用いられる。アピキサバンは血液凝固因子の1つ（第X因子）を阻害する抗凝固薬である。非弁膜症性心房細動の患者に血栓が形成されるのを予防する薬として承認され使用されている。他にも血栓の形成を抑制する通常の抗凝固薬としてビタミンK拮抗薬（VKA）がある。このような薬剤の例としてワルファリンがある。すべての抗凝固薬はよい作用として血栓を予防するが，一方でこれらには出血の可能性を高くする悪い作用もある。AFのような不整脈を持つ患者は，除細動と呼ばれる正常な状態に戻すための処置を受ける必要がある場合がある。このような処置を行う際に，現在患者は抗凝固薬としてVKA（例えばワルファリン）の治療を受けることが最も一般的である。本試験の目的は，早期除細動の適応となる心房細動患者を対象に，アピキサバンの良い作用と悪い作用（有効性と安全性）をワルファリンと比較して評価することである。
4
心房細動
参加募集終了
Apixaban、注射用ヘパリンおよび／または経口ワルファリン
-

総括報告書の概要

管理的事項

2019年11月13日

２　臨床研究結果の要約

2017年02月08日
1500
/ アピキサバン群および標準治療群の人口統計学的特性，関連する病歴および抗血栓薬の前治療歴は類似していた。
/ 試験参加者1522 例の適格性を評価し，1500 例をアピキサバン群または標準治療群に無作為に割り付けた。1335 例（89.0%）が試験を完了し，その内訳はアピキサバン群678 例（90.0%），標準治療群657 例（88.0%）であった。
試験を完了しなかった主な理由は同意の撤回であった。
/ 安全性解析対象集団［無作為化され少なくとも1 回試験薬を投与された試験参加者（アピキサバン群735 例，標準治療群721 例）］における有害事象，重篤な有害事象，有害事象による中止および死亡が報告された試験参加者の割合は，アピキサバン群および標準治療群で同程度であった。主な有害事象は，器官別大分類で心臓障害に分類される事象であり，次いで臨床検査，呼吸器，胸郭および縦隔障害であった。最も多く認められた有害事象は心房細動（除細動成功後に再発または悪化した心房細動）であり，発現した試験参加者の割合はアピキサバン群66 例（9.0%），標準治療群80 例（11.1%）であった。

早期除細動（無作為化後7 日間以内の除細動）後に有害事象を発現した試験参加者数（%）はアピキサバン群および標準治療群でそれぞれ155 例（47.3%）および129 例（40.8%）であった。早期ではない除細動後に有害事象が発現した試験参加者数（%）は，アピキサバン群76 例（39.6%），標準治療群100例（48.8%）であった。
65 歳未満の試験参加者の有害事象発現割合は，アピキサバン群121 例（36.3%）および標準治療群124 例（37.8%），65 歳以上の試験参加者ではアピキサバン群181 例（45.0%）および標準治療群193 例（49.1%）であった。
性別では，男性ではアピキサバン群181 例（36.9%）および標準治療群201例（41.6%）で，女性ではアピキサバン群121 例（49.4%）および標準治療群116 例（48.7%）で有害事象が認められた。経食道心エコー（TEE）画像ガイドを使用した試験参加者では，アピキサバン群190 例（47.4%）および標準治療群195 例（46.2%）に有害事象が認められた。

アピキサバン群および標準治療群における有害事象の多くは軽度または中等度であった。重度および非常に重度の有害事象を発現した試験参加者数（%）は，標準治療群でそれぞれ40 例（5.5%）および7 例（1.0%），アピキサバン群でそれぞれ23 例（3.1%）および5 例（0.7%）であった。
試験薬と関連のある有害事象を発現した試験参加者数（%）は，アピキサバン群53 例（7.2%），標準治療群102 例（14.1%）であった。両群間の試験薬と関連のある有害事象を発現した試験参加者の割合の差は，主に器官別大分類の臨床検査に分類される事象の例数によるものであり，アピキサバン群では3 例（0.4%），標準治療群では55 例（7.6%）であった。標準治療群で報告された臨床検査の有害事象の多くはプロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）増加またはPT-INR 異常であった（低値または高値）。アピキサバン群ではPT-INR は評価されなかった。

アピキサバン群100 例（13.6%）および標準治療群112 例（15.5%）が試験期間中に重篤な有害事象を発現した。心房細動の重篤な有害事象を発現した試験参加者数（%）は，標準治療群40 例（5.5%），アピキサバン群27 例（3.7%）であった。

アピキサバン群32 例（4.4%）および標準治療群23 例（3.2%）に投与中止に至った有害事象が発現した。投与中止に至った有害事象のうち，いずれかの群で2 例以上に発現した事象（基本語）はなかった。投与中止に至った有害事象の多くは心臓障害の器官別大分類に分類されるものであり，投与中止に至った有害事象を発現した試験参加者数（%）は標準治療群3 例（0.4%），アピキサバン群10 例（1.4%）であった。

出血関連の有害事象（未判定）を発現した試験参加者数（%）は，アピキサバン群29 例（3.9%），標準治療群84 例（11.7%）であった。標準治療群では，PT-INR 値が3 以上であった試験参加者は10 例であった。しかし，出血イベント時にPT-INR 値が常に得られていたわけではなく，出血に関連する有害事象の発現時期とPT-INR 値に明確な相関関係は認められなかった。

13 例（アピキサバン群3 例，標準治療群10 例）が出血イベントのために追加来院した。また，5 例［アピキサバン群1 例（アピキサバン投与前に発現したと判定された），標準治療群4 例］が脳卒中のため入院した。追加来院の理由の多くは「その他」に分類され（全体で276 例，アピキサバン群129例，標準治療群147 例），「その他」には除細動，心房細動，心房粗動が含まれた。これらの理由による追加来院は，アピキサバン群19 例および標準治療群35 例であった。出血イベントにより追加来院した試験参加者数は，標準治療群10 例，アピキサバン群3 例であった。
/ 本試験では，正式な仮説検定は規定しなかった。全体として，臨床評価項目イベントの発現はわずかであった。Full analysis set（FAS）［無作為化されたすべての試験参加者（アピキサバン群753 例，標準治療群747 例）］では，試験中に脳卒中を発現した試験参加者はアピキサバン群では0 例（試験終了または中止まで）であったのに対し，標準治療群では6 例（0.8%）であった（名目上のP 値=0.0151）。これらの試験参加者のうち2 例では，PT-INR 評価のタイミングは脳卒中の発現と一致しており，1 例ではPT-INR が1.2，1.4および2.8，もう1 例ではPT-INR が1.9 であった。残りの4 例では脳卒中発現時にPT-INR が記録されていなかった。FAS において，全死因による死亡はアピキサバン群2 例（0.27%）および標準治療群1 例（0.13%）に認められた。脳卒中および全死因による死亡の相対リスクはそれぞれ0 および1.9841であった。アピキサバン群の2 例中1 例は，試験薬投与前の無作為化した日に急性アルコール性肝炎により死亡した。全身性塞栓症は報告されなかった。

安全性解析対象集団では，大出血イベントを発現した試験参加者数（%）はアピキサバン群3 例（0.41%），標準治療群6 例（0.83%）であった。また，臨床的に重要な非大出血イベントを発現した試験参加者数（%）は，アピキサバン群11 例（1.5%），標準治療群13 例（1.8%）であった。

全体的に，アピキサバン群と標準治療群を比較すると，大出血および臨床的に重要な非大出血の発現割合は，除細動前および除細動後の時点で同程度であった。早期除細動サブグループの大出血におけるアピキサバン群と標準治療群の相対リスクは0.9634 であった。臨床的に重要な非大出血では，アピキサバン群と標準治療群の相対リスクは，早期除細動を受けた試験参加者では0.4817 であったのに対し，除細動を受けなかった試験参加者では1.7795 であった。画像ガイドの使用について評価した場合，TEE を受けた試験参加者において，大出血および臨床的に重要な非大出血の相対リスクはそれぞれ0.5262 および0.9208 であった。試験期間中にイベントとして判定された大出血の発現割合は，アピキサバン10 mg 負荷投与群注）では0.30%，アピキサバン5 mg 初回投与群（負荷投与なし）では0.54%であった。臨床的に重要な非大出血については，試験期間中のイベント発現割合は，アピキサバン10 mg負荷投与群では1.21%，アピキサバン5 mg 初回投与群（負荷投与なし）では1.88%であった。11 例が減量した負荷用量でアピキサバンを投与した（5 mg）。
大出血および臨床的に重要な非大出血を発現した試験参加者のうち，5 mgの負荷投与を受けた試験参加者はなかった。

安全性解析対象集団，および感度分析を目的として設定された他の解析対象集団から得られた臨床評価項目の結果は，FAS から得られた結果と同様であった。

注：本剤の本邦における承認用法・用量は以下のとおりである。
1. 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
通常，成人にはアピキサバンとして1 回5mg を1 日2 回経口投与する。
なお，年齢，体重，腎機能に応じて，アピキサバンとして1 回2.5mg1 日2回投与へ減量する。
2. 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制
通常，成人にはアピキサバンとして1 回10mg を1 日2 回，7 日間経口投与した後，1 回5mg を1 日2 回経口投与する。
（添付文書より抜粋）
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures -
/ FAS において，臨床評価項目である脳卒中は，アピキサバン群では認められず，標準治療群では6 例（0.8%）認められた。
全身性塞栓症は報告されなかった。
安全性解析対象集団では，大出血イベントを発現した試験参加者数（%）はアピキサバン群3 例（0.41%），標準治療群6 例（0.83%）であった。また，臨床的に重要な非大出血イベントを発現した試験参加者数（%）は，アピキサバン群11 例（1.5%），標準治療群13 例（1.8%）であった。
出版物の掲載 / Posting of iournal publication 有 presence
2018年04月06日
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29659797

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ -

管理的事項

研究の種別 保留
登録日 2019年11月13日
jRCT番号 jRCT1080223200

１　臨床研究の実施体制に関する事項及び臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

除細動を実施する非弁膜症性心房細動患者を対象にアピキサバンの有用性評価を標準的な抗凝固療法を対照に行うことを目的とした国際共同製造販売後臨床試験（第IV 相）（治験実施計画書番号:B0661025）
不整脈とよばれる不規則な心臓のリズムの状態（心房細動）を，正常な状態に戻すための処置（除細動）を必要としている患者を対象とした，血を固まりにくくする作用のある薬（抗凝固薬）のアピキサバンの試験

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

ファイザーR&D合同会社
クリニカル・リサーチ統括部
東京都渋谷区代々木3丁目22-7
−
clinical-trials@pfizer.com
ファイザーR&D合同会社
クリニカル・リサーチ統括部
東京都渋谷区代々木3丁目22-7
−
clinical-trials@pfizer.com
2014年09月25日

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

　
　
　
　
　
　
　

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

/

　

/

　

　

２　臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）臨床研究の目的及び内容

心房細動（AF）のように不規則な心臓のリズムの状態では，心臓で血のかたまり（血栓）ができる危険性がある。脳に移動した血栓は脳の血管を詰まらせることで脳卒中を引き起こす恐れがある。血栓が作られるのを抑える為に血を固まりにくくする作用のある薬（抗凝固薬）が用いられる。アピキサバンは血液凝固因子の1つ（第X因子）を阻害する抗凝固薬である。非弁膜症性心房細動の患者に血栓が形成されるのを予防する薬として承認され使用されている。他にも血栓の形成を抑制する通常の抗凝固薬としてビタミンK拮抗薬（VKA）がある。このような薬剤の例としてワルファリンがある。すべての抗凝固薬はよい作用として血栓を予防するが，一方でこれらには出血の可能性を高くする悪い作用もある。AFのような不整脈を持つ患者は，除細動と呼ばれる正常な状態に戻すための処置を受ける必要がある場合がある。このような処置を行う際に，現在患者は抗凝固薬としてVKA（例えばワルファリン）の治療を受けることが最も一般的である。本試験の目的は，早期除細動の適応となる心房細動患者を対象に，アピキサバンの良い作用と悪い作用（有効性と安全性）をワルファリンと比較して評価することである。
4 4
2015年03月24日
2014年07月01日
2017年02月01日
1500
介入研究 Interventional

無作為化非盲検並行群間比較試験

治療

treatment purpose
/ 日本/アジア（日本以外）/北米/欧州 Japan/Asia except Japan/North America/Europe
/

・除細動および添付文書に従った抗凝固療法の適用となる非弁膜症性心房細動患者（Visit 1 の心電図（ECG）記録に基づく）。心房細動の証拠がない心房粗動を伴う患者は組み入れに適格ではない。
・18 歳以上（韓国のみ19 歳以上および日本のみ20 歳以上とする）。
・本試験に関する適切な情報が伝えられたことを示す同意文書に，被験者本人（またはその代諾者）による署名および日付が記入されていること。
・妊娠が可能な女性は，本試験期間中および割付けられた試験薬の最終投与後少なくとも28 日以上の間，効果の高い避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠が可能な女性被験者とは，試験責任医師の判断により，生物学的に子供を作る能力があり，性活動がある女性被験者を指す。

/

・経口あるいは非経口抗凝固療法を無作為割付直前まで48 時間以上受けている患者。
・アピキサバンもしくは通常療法（例，ビタミンK 拮抗薬）の添付文書で禁忌に該当する患者。
・血行動態が不安定で，緊急の除細動を必要とすることが想定される患者。
・血行動態に影響を及ぼすような僧帽弁狭窄症患者，機械弁または生体弁，あるいは弁形成術後の患者。
・人工弁が埋め込まれている等， 心房細動以外の理由で抗凝固薬の長期投与が必要な患者。
・同時にアスピリンおよびチエノピリジン系薬剤（例えばクロピドグレル，チクロピジン，プラスグレル）の両方を併用している患者または同時にアスピリンおよびチカグレロルの両方を併用している患者。
・妊婦。授乳婦。妊娠が可能な女性で，試験期間中および試験薬の最終投与後少なくとも28 日間，本製造販売後臨床試験実施計画書で概略を示した効果の高い避妊法を使用する意思のない者，あるいは使用することができない者。

/

20歳以上

20age old over

/

上限なし

No limit
/

男性・女性

Both
/ 心房細動
/
/ 試験対象薬剤等
一般的名称等：Apixaban
薬剤・試験薬剤：apixaban
薬効分類コード：339 その他の血液・体液用薬
用法・用量、使用方法：Apixaban： 経口投与，1 回2.5mgまたは 5mg ， 1 日 2 回

対象薬剤等
一般的名称等：注射用ヘパリンおよび／または経口ワルファリン
薬剤・試験薬剤：-
薬効分類コード：333 血液凝固阻止剤
用法・用量、使用方法：国内の添付文書／実臨床／ガイドラインに従う		 investigational material(s)
Generic name etc :
INN of investigational material : apixaban
Therapeutic category code : 339 Other agents relating to blood and body fluides
Dosage and Administration for Investigational material :

control material(s)
Generic name etc :
INN of investigational material : -
Therapeutic category code : 333 Anticoagulants
Dosage and Administration for Investigational material :
/
/ 安全性
有効性
・急性期脳卒中
急性期脳卒中は，新規の突然発症した巣症状を呈する神経学的障害のうち少なくとも24 時間持続するもので，直ちに特定可能な非血管性の原因によるもの（脳腫瘍や精神的外傷など）を除くと定義する。
・全身塞栓症
全身塞栓症は急な末梢動脈（または動脈）への血流の途絶と一致する病歴がある場所で起こると判断され，手術検体，剖検，血管造影，もしくは他の客観的な検査による塞栓症のエビデンスによって支持される。
・大出血
新たに発生した，肉眼で認められる出血，または兆候や症状を伴うもので出血の存在を検出しうる画像診断で出血が示唆されるものを臨床的に明らかな出血と定義する。大出血の定義は，国際血栓止血学会（ISTH）の定義を改変したものである。
・臨床的に重要な非大出血
・すべての死亡

 safety
efficacy
/ その他
・除細動の詳細
タイミング，タイプ，施行回数の情報を収集する。
・入院期間
入院期間は，入院から除細動を受けて退院までの時間として定義される。平均値および中央値を用いて要約する
・洞調律化の有無
除細動の前後で洞調律化の有無を心電図によって記録する。

 other

（２）臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品 medicine
Apixaban
apixaban apixaban
339 その他の血液・体液用薬 339 Other agents relating to blood and body fluides
Apixaban： 経口投与，1 回2.5mgまたは 5mg ， 1 日 2 回
注射用ヘパリンおよび／または経口ワルファリン
- -
333 血液凝固阻止剤 333 Anticoagulants
国内の添付文書／実臨床／ガイドラインに従う

３　臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）臨床研究の進捗状況

参加募集終了 completed
/

試験完了

completed

４　臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

ファイザーR&D合同会社
ブリストル・マイヤーズ　スクイブ株式会社

（２）臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

-
-

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

-
-
-
-
承認 approved

７　その他の事項

（１）臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

有 presence
NCT02100228
ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov
JapicCTI-163255

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

試験実施地域 : 日本，アメリカ，韓国など 試験の目的 : 治療 試験の現状 : 試験終了 関連ＩＤ名称 : ClinicalTrials.gov ID 関連ＩＤ番号 : NCT02100228
アピキサバン　添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/670605_3339004F1029_1_12
添付文書
アピキサバン　審査報告書／申請資料概要
http://www.pmda.go.jp/drugs/2012/P201200166/670605000_22400AMX01496_A100_1.pdf
審査報告書
アピキサバン　審査報告書／申請資料概要
http://www.pmda.go.jp/drugs/2012/P201200166/670605000_22400AMX01496_A101_1.pdf
審査報告書　新旧対照表（変更箇所一覧）
アピキサバン　審査報告書／申請資料概
http://www.pmda.go.jp/drugs/2012/P201200166/index.html
申請資料概要

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和元年11月15日 (当画面) 変更内容
終了 令和元年11月7日 詳細 変更内容
終了 平成29年8月29日 詳細 変更内容
新規登録 平成28年5月17日 詳細
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